今日之PD-1单抗，明日之HER2 ADC？

2023-05-10

抗体药物偶联物上市批准引进/卖出临床结果

2023年，第一三共/阿斯利康的德曲妥珠单抗在国内获批，引爆了整个医药行业的讨论热情。如果说默沙东的K药（帕博丽珠单抗）是2023年最有希望超越艾伯维的修美乐（阿达木单抗）成为新一代药王的药物，证明了单抗药物容易成为爆款药物。那么继单抗之后，能成为新一代“重磅炸弹”的药物，必定是ADC。目前全球共获批上市15款ADC药物，国内获批上市6款——恩美曲妥珠单抗、维布妥昔单抗、奥加伊妥珠单抗、维迪西妥单抗、戈沙妥珠单抗、德曲妥珠单抗。FDA获批上市的ADC药物全球已上市的ADC药物中，有3款药物靶点都是HER-2，罗氏的恩美曲妥珠单抗和阿斯利康/第一三共的德曲妥珠单抗正在争夺ADC药物销售额第一的宝座，荣昌生物的维迪西妥单抗稳扎稳打，探索差异化道路的竞争之道。资料来源：医药笔记回顾单抗药物的发展史，我们可以发现从最初的鼠源单抗，发展到现在的全人源单抗，制备技术迭代了十几年，也造就了无数重磅产品。从罗氏的三驾马车——安维汀（VEGF）VEGF）、赫赛汀（HER-2）、美罗华（CD20）CD20），再到艾伯维的修美乐（TNF-α）TNF-α），直至今日的K药（PD-1），重磅药品的变迁，也反映出众多制药企业在靶点的选择和适应症的考量上不断做出调整。经过数十年的发展，现阶段单抗药物中最为热门的靶点便是PD-1，易成药、研发成功率高、适应症广、治疗机制明确……多种因素促使制药企业纷纷涌入这个黄金赛道，最后导致的结果便是me too类药物泛滥，谁都想成为第二个默沙东，谁都无法成为第二个默沙东。在创新药研发中，容易做的靶点注定同质化竞争严重，前期研发风险低，就要面临后期商业化竞争激烈的风险；不容易做的靶点注定挑战成功的勇者可以傲视群雄，却要研发九死一生的风险，一旦成药便可名震天下。从化学药的EGFR、VEGF、BTK，再到单抗药物的PD-1、TNF-α、IL-23……热门靶点总是会令制药企业趋之若鹜，谁都想在庞大的用药市场中分得一杯羹，最后却陷入了创新药竞争中的“囚徒困境”——先不考虑自身技术平台适配性和公司现金流，别的制药企业既然都做了这个靶点，靠这款药物打开了市场空间和营业收入，那我也要跟着做，到后面便是高度内卷的竞争局面。罗氏的恩美曲妥珠单抗和阿斯利康/第一三共的德曲妥珠单抗已经验证了HER-2 ADC的成功性，国内制药企业纷纷摩拳擦掌涌入HER-2 ADC HER-2 ADC赛道。国内HER-2 ADC HER-2 ADC竞争格局（资料来源：浦银国际）长期以来，国内很多创新药企业都采取“follow”策略，谁做得好，我就跟谁。Follow策略本身不应该被批评，毕竟FIC需要从头做起，研发风险高，研发周期长，很多中小型Biotech根本无法承担一次新药研发失败带来的损失。真正令人尴尬的是众多创新药企业都采取了follow策略导致的“羊群效应”，致使HER-2 ADC HER-2 ADC市场竞争格局已经逐步在向PD-1单抗靠拢。早期的HER-2 ADC“弄潮儿”志在成为恩美曲妥珠单抗的优惠替代产品。然而，随着德曲妥珠单抗的横空出世，面对着临床价值的拷问，对标着恩美曲妥珠单抗设计的HER2 ADC们出海早已成为奢望，大概率在国内也不会有未来，不同的只是早与晚的时间问题。资料来源：医药魔方、科伦博泰，申万宏源研究反观国内的PD-1市场，早已陷入一片红海，在国内上市的PD-1药物数量甚至超过了美国。目前国内已上市共10款PD-1单抗，两款国外（K药和O药），八款国内。数据来源：年报，insight（标红数额仅供参考）PD-1目前的竞争格局很激烈，曾经被誉为PD-1四小龙的君实生物在医保谈判之后不幸掉队，出现“增量不增利”的尴尬局面，药品销售数量增加，无法覆盖降价带来的利润损失，导致王牌产品特瑞普利单抗销售收入不及预期。百济神州的替雷丽珠单抗、恒瑞医药的卡瑞丽珠单抗、信达生物的信迪利单抗已经牢牢占据PD-1单抗第一梯队，在国内实属一流，但在全球市场上依然无法和默沙东的K药相提并论。目前还有多款在研的PD-1未上市，后续这个赛道只会更加拥挤，对于支付端（医保）和需求端（患者）而言，这是一件好事，可以用优惠的价格用上高质量药品治疗疾病，对于供给端（制药企业）而言，多年付出最终只能收回微利，着实令人无奈。当然就适应症来看，ADC产品也和单抗药物一样，可以选择的适应症很广，不至于像CAR-T一样在有限的适应症里又因为高昂的治疗价格导致商业化空间迟迟未打开。ADC分实体瘤和血液肿瘤两大类。血液肿瘤中的适应症集中分布在淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。实体瘤方面分部更为广泛，其中乳腺癌、肺癌和胃癌的开发产品最多，主要原因是HER2靶点的主要适应症集中在乳腺癌和胃癌，Claudin 18.2在胃癌中高表达，而很多靶点在肺癌肿瘤中广泛表达，例如HER3、CEACAM5、c-MET、CD56等。而国外由于靶点选择性更多，相应的适应症开发也更为广泛，在黑色素瘤、肾细胞癌、肝癌、前列腺癌等都有涉足。中国处于临床阶段的ADC产品，可以发现靶点和适应症分部较为分散，实体瘤和血液肿瘤均有涉猎，有9款药物针对实体瘤（乳腺癌、胃癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等），4款药物针对血液肿瘤（淋巴瘤、多发性骨髓瘤等）。除了HER2多在乳腺癌和胃癌布局，其他的产品多选择靶点蛋白高表达的肿瘤适应症开发，因此同类化竞争较少。经过三代ADCs的发展，通过选择更好的细胞毒性药物、生物偶联方法、靶向抗原和优化的抗体工程得到了改进。然而，它仍存在一些局限性（如有限的实体瘤渗透性和毒性）以及耐药机制的出现。为了克服这些局限性，新的抗体形式、传递系统、非内化抗原靶点、新的细胞毒性药物和位点特异性生物偶联方法或定点偶联模式来促进ADC的发展。当然，在未来最有可能避免HER-2 ADC落入PD-1单抗内卷陷阱的方法除了上述的创新技术提升外，药物联用或是一个不错的策略。有不少研究者已经开展HER-2 ADC联用PD-1的治疗方案研究，破处内卷的方法竟然是把两个内卷的药做“1+1组合”，颇有“魔法打败魔法”的味道。以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂可以阻断PD-1和PD-L1的结合，解除肿瘤细胞对T细胞的抑制，重新激活免疫机制识别并杀死肿瘤细胞。尽管这一疗法的前景广阔，然而，由于冷肿瘤附近免疫细胞较少，因此，免疫检查点抑制剂对这类肿瘤效果较差，最终导致缓解率不足。因此，将冷肿瘤变为热肿瘤就成为了突破此类难治性肿瘤的关键。在先前的研究中，研究人员已发现由抗体+连接子+激动剂三部分组成免疫刺激抗体偶联物（ISAC）具有将冷肿瘤变为热肿瘤的潜力，尽管ISAC先前的疗效数据有限，但不失为一种潜力疗法。除了ISAC外，一批企业纷纷布局PD-1抑制剂联合ADC药物，以期提升免疫治疗效果。从机制的角度，PD-1抑制剂联合ADC一方面可通过免疫检查点抑制剂解除T细胞的抑制状态，另一方面通过携带细胞毒性载荷的ADC药物实现肿瘤细胞的杀伤。而此次K药联合Padcev一线尿路上皮癌的成功，无疑是对这一组合疗法的肯定，从研发的趋势看，PD-1联合ADC有望逐步取代现有标准疗法，放眼全球，默沙东、BMS等MNC已率先入局，聚焦国内，荣昌生物、科伦药业、恒瑞医药等亦在快速追赶。2018年，百时美施贵宝的O药（纳武利尤单抗）敲开了中国市场的大门，属于PD-1 单抗的传奇故事在中国正式拉开序幕；2023年，阿斯利康/第一三共的德曲妥珠单抗经NMPA批准在国内上市，也是一个重要的标志性历史事件，或许，在未来多年后的一个时间点来回顾2023年，会发现，2023年是HER-2 ADC爆发式涌入市场的起始之年。细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群“醉清风”专栏‍‍‍‍困局在左，突围在右」CAR-T赛道走在十字路口后疫情时代，中国疫苗产业发展探讨2023，Biotech的下半场——现金为王，产品为金点击下方“药研网”，关注更多精彩内容