【行研】盘点2023年值得关注的创新小分子药

2024-02-18

细胞疗法免疫疗法上市批准疫苗抗体药物偶联物

IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛议程发布（点击图片查看）：合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389（报名即将截止，扫码报名）文章来源：凯莱英Asymchem近年来，小分子药物凭借诸多天然优势——分子量小、可以穿透细胞膜、更易口服等特点，深受全球医药研发企业追捧，重磅创新药不断问世，成绩斐然、有目共睹。从2023年FDA及NMPA获批的小分子新药数量来看，分别占比55%与73%，足以表明小分子药物占据重要的研发地位。小分子化药与大分子药物特点对比如下：表1.小分子化药与大分子生物药对比来源：奇点网从全球-创新药领域投融资细分赛道上看，前五大热门赛道为小分子药物、大分子药物、药物递送、细胞疗法和人工智能。从占比上明显看出，小分子药物在全球创新药研发中依然占据重要地位。图1.海内外创新药投资细分赛道来源：医药魔方近5年来，FDA获批的小分子新药数量占比上可窥见一斑。2023年FDA旗下的CDER共批准55款新药，其中小分子药物达到55%，占据半壁江山，该数据在2019年、2020年、2021年、2022年分别为65%、62%、56%、46%，整体趋势呈现V字形，侧面反映了小分子药历经低谷、逆境重生的发展历程。图2.2019-2023年FDA获批的各类新药数量占比来源：公开资料整理复盘国内2023年新药审批上市情况，2023年共有超过80款新药在中国首次获批，其中1类新药有32款（不含诊断类药物和疫苗），创下近年来新高，生物制品3.1类新药约10款，化药5.1类新药约40款。从获批药物的分子类型来看，小分子药物仍然是“主力军”，占比高达73%，它们的靶点涵盖了CDK4/6、S1P、MET、BTK、DPP-4、ALK、ROCK2、JAK3/TEC、c-MET等。其中，有多款药物为相应患者带来了全新的治疗选择，例如：武田（Takeda）酪氨酸激酶抑制剂莫博赛替尼胶囊，为一款专门为携带EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者设计的口服疗法；阿斯利康和默沙东合作开发的MET抑制剂司美替尼胶囊，为中国首个获批的I型神经纤维瘤病（NF1）治疗药物；辉瑞的JAK3/TEC抑制剂利特昔替尼胶囊 TEC抑制剂利特昔替尼胶囊，是一款用于12岁+重度斑秃青少年的口服药物。除小分子药物之外，在中国首次获批的新药还包括其它的分子类型，其中不乏CAR-T细胞产品、小干扰RNA（siRNA）、单抗、双抗、ADC等，上市药品覆盖了PD-L1、CD19、CD20、IL-23、PCSK9、HER2、RANKL、IL-1、FcRn、Ang-2/VEGF-A等诸多靶点。图3.2023年首次在中国获批的新药分子类型分布来源：医药观澜整理2023年中国获批的小分子新药，其中不乏值得重点关注的几款，被认定为首创性疗法或突破性疗法：琥珀酸莫博赛替尼——适用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。该药是全球首款也是目前唯一获批的治疗EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌 EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌的口服靶向药物，其获批标志着小细胞肺癌治疗史上迎来二十年来的重大突破，也表明该病在中国正式进入靶向治疗新时代。莫博赛替尼的成功是结构的创新，传统药物与EGFR 20号外显子插入突变体结合存在空间位阻，而莫博赛替尼创新设计成具有异丙酯结构的柔性单环核心，能更有效地与EGFR 20号外显子插入突变有效结合，具有精准选择和亲和力更高的优势，从而攻克临床难题。盐酸奥扎莫德胶囊——用于治疗成人复发型多发性硬化，该病于2018年被纳入我国《第一批罕见病目录》。多发性硬化是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，临床表现为运动障碍、认知功能障碍等。该药作为一种全新分子结构的高选择性S1P1和S1P5受体调节剂，可适度抑制淋巴细胞迁出，并直接作用于中枢进行抗炎和神经保护。两项大型阳性药物对照III期研究证实，与干扰素β-1a相比，其在显著降低疾病复发和MRI病灶数的同时，还能有效减少患者脑容量丢失，改善患者认知功能，实现“躯体+认知”双重保护。其也成为全球首个在大型III期临床研究中“全面评估脑容量丢失”的多发性硬化疾病修正治疗（DMT）药物。目前，盐酸奥扎莫德胶囊已纳入新版医保目录，新版目录于2024年1月1日起实行。硫酸氢司美替尼胶囊——该药作为神经纤维瘤病领域首个创新药物，主要治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的I型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者。神经纤维瘤病（NF）是一种罕见的、进行性的遗传性疾病，在其三种主要分型中NF1约占98%。司美替尼可阻断参与促进细胞生长的特定酶（MEK1和MEK2），在NF1中，这些酶过度活跃，导致丛状神经纤维瘤以不受控制的方式生长。司美替尼通过阻断特定酶可减缓病情。司美替尼也是中国首个获批的NF1领域治疗药物。甲磺酸贝舒地尔片——赛诺菲研发的甲磺酸贝舒地尔片是首个且唯一中国获批治疗cGVHD的靶向药物，用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者。30%~70%的患者经造血干细胞移植后会出现cGVHD。临床数据显示，甲磺酸贝舒地尔片治疗整体缓解率（ORR）可达75%，6个月无失败生存率（FFS）可达75%，2年总体生存率可达89%，能够显著降低激素用量，甚至停用激素，并能明显改善肺部cGVHD症状，作为二线治疗cGVHD的适应症获批，该药填补了此治疗领域的空白。甲苯磺酸利特昔替尼胶囊——辉瑞的甲苯磺酸利特昔替尼为重度斑秃患者提供了全新的治疗选择，同时，这也是全球首款针对患有严重斑秃的青少年的治疗方法。药融云数据显示，截至目前，全球只有两种JAK抑制剂获批用于治疗斑秃，即巴瑞替尼和利特昔替尼。利特昔替尼是JAK3/TEC激酶家族双通道抑制剂，每日仅需口服一次，通过阻断ATP结合位点，不可逆地抑制JAK3和TEC激酶家族。从作用机制来看，利特昔替尼可阻断信号分子和免疫细胞活性，与第一代泛JAK抑制剂相比，在降低毒性方面更有优势，曾被国药监局认定为突破性疗法。表2.2023年中国获批的小分子新药来源：国盛证券除了已获批上市的小分子新药， 2023年license out的国产小分子药都值得关注，比如和黄医药的呋喹替尼,以首付款4亿美元出让给武田制药；诚益生物的ECC5004，以首付款1.85 亿美元售让给阿斯利康；英矽智能的ism3091，以0.8亿美元首付款出售给Exelixis；赞荣医药的ZN-A-1041，以0.7亿美元首付款出售给罗氏，以及和誉医药将Pimicotinib以0.7亿美元授权给Merck KGaA等。显而易见，全球小分子创新药近两年有升温回暖趋势，而我国药监局对创新品种的开放并包、积极鼓励发展的态度始终未变，相信在全球药企的共同努力下，小分子创新药将继续蓬勃发展，迎来更广阔的明天。References参考文献1、20231224-国盛证券-医药生物行业周报：国内&海外创新药2023年发生了什么？2024年有哪些亮点？2、20231203-国联证券-医药生物行业周专题：为何出海成为近期焦点？3、20231215-东海证券-2024年度投资策略报告会_医药生物行业年度策略：多重筑底，向阳而生ENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛议程发布（点击图片查看）：合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389