Ritlecitinib Tosilate

摘要 目的：对2023年美国FDA批准的新药进行分析，并与我国2023年新药审批相关情况进行对比分析，以供业界参考。 方法：通过查阅美国FDA CDER发布的《2023年新药审批总结报告》、我国药品审评中心发布的《2023年度药品审评报告》、Drugs@FDA数据库、国家药品监督管理局发布的药品批件及药品审评中心公开的上市药品信息，结合相关文献，收集并统计分析2023年FDA批准的新药信息，并与我国的相关情况做对比分析。 结果与结论：2023年，FDA批准了55个新药，涵盖肿瘤、遗传/罕见病、神经系统疾病等多个疾病领域。51%的新药获得了孤儿药认定，36%的新药被认定为“first-in-class”，65%的新药审批至少使用了一种加速审评程序。获批新药的企业涵盖广泛，从大型制药巨头到中小型生物技术公司均有不同数量的新药获批。我国批准新药74个，疾病领域广泛性和多样性与FDA不相上下，但新药创新性及罕见病药物的开发有待提升。38%的新药审批至少使用了一种加速上市程序。新药审评用时比2022年减少，但一次性通过率降低，反映了监管的趋严性。药企需提升申报资料质量。监管部门需完善药品监管法规，加强药品监管人员的培训和教育，提升其专业水平和国际视野。 _ 正文 _ 在当今快速发展的医药行业中，新药的批准和上市不仅是科研创新的成果展示，更是对患者健康需求的直接响应。美国作为医药强国，其新药审批对业界有重要借鉴意义。本文基于美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）发布的《2023年新药审批总结报告》、我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）发布的《2023年度药品审评报告》、Drugs@FDA数据库、NMPA发布的药品批件及CDE公开的上市药品信息，结合相关文献对2023年FDA批准的新药进行统计与分析，探讨其治疗领域分布、创新性、加速审批途径的应用以及获批企业的情况，并与我国2023年新药审批相关情况进行对比分析，供行业从业者参考。 1 获批新药的数量与治疗领域 1.1 获批新药的数量 2023年FDA药品评价和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）共批准了55个新药，包括38个（69.1%）根据新药申请（New Drug Application，NDA）的新分子实体（New Molecular Entitys，NMEs）和17个（30.9%）根据生物制品许可申请（Biologic License Application，BLA）的新生物制品，不包括生物制品评估和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）审评的疫苗、过敏性产品、CHINESE PHARMACEUTICAL AFFAIRS血液和血液制品、细胞和基因治疗产品。2023年获批新药数量相较于2022年批准的37个增长了近50%，并高于2014-2023年的平均批准数量46个（图1）。 我国CDE2023年共批准了74个新药，包括新分子实体45个，治疗用生物制品23个和中药6个，不包括疫苗、生物类似物、新适应证和新剂型。我国2023年的新药获批数量约是FDA的1.3倍。 1.2 获批新药的治疗领域 按治疗领域分类，肿瘤依然占据了两国获批新药数量的最大比例。2023年CDER共批准了13个肿瘤新药，占所有获批新药的24%。遗传/罕见病领域仅次于肿瘤领域，获得了12个新药的批准，占比达到22%。排在第三的是神经系统疾病领域，有6个新药获得批准，占所有获批新药的11%。其他治疗领域还包括血液病5个；眼病3个；代谢/内分泌疾病、肾病、传染病、皮肤病、精神疾病和胃肠疾病各2个；生殖系统疾病、肺病、心血管疾病和影像各1个（图2）。我国批准肿瘤新药24个（32%）；其次是皮肤病领域9个（12%）；遗传/罕见病领域7个（9%）；传染病、代谢/内分泌疾病、胃肠疾病、肺病、神经系统疾病、精神疾病、免疫系统疾病、肾病、眼病和血液病等领域均有不同数量的新药获批。中美两国获批新药的疾病覆盖领域均很丰富。 1.3 中美获批新药的共同品种 值得一提的是，2023年中美获批新药中有3个共同品种，即格菲妥单抗（Columvi）、利特昔替尼（Litfulo）和艾贝格司亭α（Ryzneuta）。罗氏的格菲妥单抗与辉瑞的利特昔替尼分别在美国获批145天、118天后在中国获批上市。格菲妥单抗在中美均获得了加速审评，其在美国获得了快速通道、优先审批、加速批准资格，审批时长为227天；在我国获得突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批资格，审批时长为270天，略长于FDA的审批时限。利特昔替尼在FDA的审批无加速途径，审批时长为364天；其在我国获得了突破性治疗药物、优先审评审批资格，审批时长270天，相较于FDA缩短了四分之一。艾贝格司亭α在中美的审批均无加速途径，其于2021年3月30日在美国提交了生物制品许可申请，但直至2023年11月16日才获批，历时918天；其在我国的上市申请承办于2022年2月25日，于2023年5月9日早于美国获批上市，历时374天，远远低于FDA的审批时长。由此可见，我国的新药审评审批已与国际接轨，甚至部分品种审批速度快于美国，极大地提升了创新药的可及性。 2 罕见疾病治疗药物的审批 罕见疾病，又称为孤儿病，通常影响着相对较少的人群，但由于疾病种类繁多，全球患者总数依然庞大，这些疾病往往缺乏有效的治疗手段。因此，罕见疾病药物的审批对于满足患者迫切的治疗需求具有重大意义。美国FDA通过孤儿药认定等方式为罕见疾病药物的研发提供激励，包括市场独占权、税收优惠、研发资助等，以促进罕见疾病药物的研发和上市。这不仅提高了患者获得治疗的可能性，也推动了医学研究的深入和医药科技的进步。 2023年，FDA对罕见疾病治疗药物的审批表现活跃。2023年批准的新药中有28个（51%）获得了孤儿药认定（表1），表明FDA对罕见疾病治疗药物的重视。这些新药针对的罕见疾病包括但不限于Friedreich共济失调症、念珠菌病和侵袭性念珠菌病、Rett综合征、CD55缺陷型蛋白丢失性肠病（CHAPLE病）、阵发性夜间血红蛋白尿症以及活化磷脂酰肌醇3-激酶δ综合征等。2023年，CDER还批准了许多治疗罕见癌症或肿瘤的疗法，包括套细胞淋巴瘤、鼻咽癌、大B细胞淋巴瘤和筛状肿瘤。这些新药的批准，为罕见疾病患者提供了更多的治疗选择。 我国2023年批准罕见病新药8个（11%）（表2），包括阿那白滞素（家族性地中海热）、艾夫糖苷酶α（庞贝病）、纳鲁索拜单抗（骨巨细胞瘤）、卡谷氨酸（高氨血症）、苯丁酸甘油酯（尿素循环障碍）、氯马昔巴特（Alagille综合征）、硫酸氢司美替尼（丛状神经纤维瘤）和尼替西农（酪氨酸血症I型）。 虽然2023年度我国罕见病用药批准数量大幅提升，但是我国罕见病药物占批准新药的比例远低于美国。再者，我国获批的罕见病用药中仅纳鲁索拜单抗为国产新药，其余均为进口新药，我国罕见病新药的开发还有待提升。 3 获批新药的创新性 从创新角度看，CDER在2023年批准的55个新药中，有20个（占36%）被认定为首创新药（“first-in-class”新药），这些药物采用了与现有疗法不同的作用机制。它们涵盖了癌症、神经系统疾病、传染病、肾病、眼病以及罕见病等多个领域。值得关注的“first-in-class”新药包括： （1）Acadia制药公司开发了用于治疗2岁及以上儿童和成人Rett综合征的Daybue（Trofinetide），其是目前第一种也是唯一一种被批准用于治疗Rett综合征的药物。Rett综合征是一种罕见的影响大脑发育的遗传性神经系统疾病。 （2）葛兰素史克公司开发了用于治疗至少接受4个月透析治疗的慢性肾病贫血成人患者的Jesduvroq（Daprodustat），该药物是一款缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，其是FDA批准的治疗慢性肾病贫血患者群体的首款口服疗法的药物。 （3）博士伦公司开发了用于治疗干眼症的体征和症状的Miebo（Perfluorohexyloctane），其是首款直接针对泪液蒸发的处方滴眼液。 （4）辉瑞公司开发了用于治疗轻度至中度COVID-19（Corona Virus Disease2019）的Paxlovid（Nirmatrelvir Tablets；Ritonavir Tablets），是奈玛特韦（150mg）和利托那韦（100mg）的组合包装，适用于有发展为重度COVID-19（包括住院或死亡）高风险的成人患者。该药物是首个获准用于治疗成人COVID-19的口服抗病毒药。 （5）Reata制药公司开发了用于治疗成人和16岁及以上青少年Friedreich共济失调症的Skyclarys（Omaveloxolone）。这是FDA批准的首款针对Friedreich共济失调症的药物。Friedreich共济失调是一种罕见的遗传性退行性疾病，会损害神经系统，表现为协调能力受损和行走困难。 （6）杨森生物技术公司开发了用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者的Talvey（Talquetamab-tgvs），该药物是一款GPRC5D/CD3双特异性T细胞结合抗体，可结合T细胞表面表达的CD3受体和GPRC5D。 （7）安斯泰来公司开发了用于治疗因更年期引起的中度至重度血管舒缩症或潮热（Vasomotor Symptoms，VMS）的Veozah（Fezolinetant），该药物选择性靶向神经激肽3（Neurokinin3，NK3）受体，从而阻断NK3与基斯细胞素/神经激肽/强啡肽（Kisspeptin/Neurokinin/Dynorphin，KNDy）神经元的结合，来调节大脑体温调节中枢（下丘脑）的神经元活动，降低更年期相关的中重度VMS的发生频率和严重程度。Veozah既是FDA批准的首个用于更年期VMS的NK3受体拮抗剂，也是全球首款VMS非激素治疗药物。 （8）Tarsus公司开发了用于治疗蠕形螨睑缘炎的Xdemvy（Lotilaner），该药物是美国FDA批准的首个且唯一一个直接靶向蠕形螨睑缘炎疾病根源——蠕形螨的治疗药物。 我国2023年获批的74个新药中仅有1个“first in-class”药物——埃普奈明，作为全球首个批准上市的DR4/DR5激动剂，由武汉海特生物制药自主研发，用于治疗多发性骨髓瘤。我国药企源头创新有所突破，但是和美国相比仍存在显著差距。 4 加速审批途径的应用 CDER通过一系列快速开发和审查途径，显著提升了新药审评的效率，加速了新药的上市进程。这些加速审评途径包括快速通道（Fast Track）、突破性疗法（Breakthrough Therapy）、优先审评（Priority Review）和加速批准（Accelerated Approval），旨在为严重疾病患者提供更快的治疗选择。2023年CDER授予了25种新药快速通道资格，占当年55个新药的45%，这一途径通过增加FDA与药物开发者之间的沟通，使CDER能够滚动审查药物申请的部分内容，从而加快了药物的开发和审查过程。同时，CDER还指定了9个（16%）新药为突破性疗法，这些药物在开发过程中获得了FDA的密集指导和支持。此外，31个（56%）新药获得了优先审评资格，这意味着CDER在6个月内对这些药物的申请采取行动，相比标准审查的10个月目标日期大大缩短。此外，9个（16%）新药通过加速批准途径获批，这一途径允许基于替代终点或中间临床终点的安全性和有效性决定，为治疗严重疾病且提供显著优势的新药开放了快速上市的通道。整体来看，2023年65%的新药审批至少使用了一种加速审评程序，详见表3。 为了尽快满足临床需求，加速新药惠及患者，我国亦采取了多种加速新药审评的措施，包括纳入突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序。2023年获批新药中纳入优先审评审批程序20个（27%）、附条件批准程序17个（23%）、突破性治疗药物程序10个（14%）和特别审批程序5个（7%）。总体而言，38%的新药审批至少纳入了一种加速上市程序，详见表4。 5 审批效率 2023年，CDER批准新药的89%在《处方药用户费用法案》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA）设定的目标日期内或之前完成审批。尽管COVID-19疫情导致的国际旅行限制阻碍了用户费用审查时限内的现场检查，进而推迟了部分新药的审批进程，但CDER依然保持了较高的审批效率。 在首次审批周期内，CDER批准了84%的新药申请，这反映了FDA在新药审评过程中指导的清晰性和协调的高效性。此外，65%的新药审批使用了快速通道认定、突破性疗法认定、优先审查认定和加速批准4个加速程序中的一个或多个，有效地缩短了新疗法上市的时间，为患者提供了更快速的治疗选择。 值得注意的是，2023年64%的新药首次在美国获得批准，凸显了FDA在新药审批方面的领先地位。与2022年相比，2023年我国新药审评用时中位数减少了20天。然而，一次性通过率比2022年减少了50%，这可能是由于随着我国药品监管与国际接轨，对药品申报资料的要求更为严格和细致。为了适应这一趋势，药企必须提升其申报资料的研究质量和细节处理能力，以提高一次性通过新药审评的概率，从而加速新药的上市进程。此外，47%的新药首次在我国获得批准，该比例虽然低于2023年FDA获批新药中首次在美国获批的新药的比例，但它仍然显示了我国药品监管体系对新药的开放性和包容性。 6 获批新药的企业情况 2023年，辉瑞共有6个新药获批，其获批新药数量是位于其后的凯西制药和优时比的两倍。辉瑞作为全球领先的制药公司，其新产品涵盖了多个治疗领域，包括成人偏头痛急性治疗药物Zavzpret、COVID-19抗病毒药物Paxlovid、严重斑秃治疗药物Litfulo、生长迟缓治疗药物Ngenla、多发性骨髓瘤药物Elrexfio和活动性溃疡性结肠炎治疗药物Velsipity。专注于呼吸系统疾病和罕见病治疗的凯西制药和专注于免疫学和神经学领域的生物制药公司优时比并列第二，各有3个新药获得批准。全球制药行业的巨头礼来、葛兰素史克、诺华、阿斯利康和日本的跨国制药公司安斯泰来各有2个新药获批。其他企业包括罗氏、赛诺菲、强生、卫材、第一三共、Acadia Pharmaceuticals、Incyte、Cidara、Pharming Group、Biogen、博士伦、Genmab、Entasis Therapeutics、Blue Earth Diagnostics、Lexicon Pharmaceuticals、BioLineRx、Fabre-Kral、Amicus Therapeutics、Catalyst Pharmaceuticals、Coherus BioSciences等，各有1种新药获得批准。总体来看，FDA在2023年批准的新药涵盖了从大型制药巨头到中小型生物技术公司的广泛企业，这反映了整个制药行业的创新活力和多样性。 罗氏、诺华和我武生物2023年在我国均获批了3个新药，百时美施贵宝、阿斯利康、贝达药业、恒瑞医药和武田各获批了2个新药，葛兰素史克、拜耳、Argenx BV、Bioprojet Pharma、豪森药业、合源生物、正大天晴、京新药业、齐鲁制药、思济药业、先声药业等企业也分别有1个药物获批。总而言之，不仅有国际知名的大型制药企业例如罗氏、诺华、BMS、阿斯利康等在我国获批新药，还有众多本土企业例如恒瑞医药、我武生物、正大天晴等也取得了显著成绩。这表明我国药品市场正在吸引越来越多的国际和本土企业参与竞争。 7 讨论 2023年，FDA批准新药55个，我国批准新药74个，约是美国FDA批准新药的1.3倍。我国新药审批数量超FDA，中美两国获批新药的疾病覆盖领域均多样化。从治疗领域来看，肿瘤占据中美获批新药数量首位，在遗传/罕见病领域、神经系统疾病、皮肤病领域、传染病、代谢/内分泌疾病、胃肠疾病、肺病、精神疾病、免疫系统疾病、肾病、眼病和血液病等领域，两国分别有不同数量的新药获批。 与美国相比，我国在新药创新性和罕见病药物开发上存在显著差距。2023年FDA批准新药中的36%被认定为具有突破性创新的“first-in-class”药物，51%的新药获得了孤儿药认定。我国批准新药中仅有1个（1.4%）“first-in-class”药物，8个（11%）罕见病新药。我国新药的创新性及罕见病药物的开发与美国相比仍有较大差距。相信随着我国鼓励创新药与罕见病药物研发政策的不断出台、药品审评审批制度的不断完善以及药企研发能力的持续提升，该差距将会逐步缩小。 中美两国均广泛应用加速审批途径，提升新药审评效率。2023年FDA65%的新药审批至少使用了一种加速审评程序，例如快速通道、突破性疗法、优先审评和加速批准等，有效缩短了新疗法上市的时间，也为严重疾病患者提供了更快的治疗选择。为了尽快满足临床需求，加速药物可及性，我国亦采取突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序等多种加速上市程序，38%的新药审批至少纳入了一种加速上市程序。2023年我国新药审评用时中位数比2022年减少了20天，但一次性通过率比2022年减少了50%，反映出随着我国药品监管与国际接轨，对药品申报资料的要求更为严格和细致。为了适应这一趋势，药企必须提升其申报资料的研究质量和细节处理能力。监管部门需进一步完善药品监管法规，确保与国际标准接轨，同时要加强药品监管人员的培训和教育，提升其专业水平和国际视野。 从企业情况来看，2023年辉瑞以6款新药成功获批，彰显了大型制药公司的创新力和竞争力。相较于美国市场以辉瑞为代表的制药巨头的强劲研发实力，我国药品市场则展现了本土企业与国际企业的竞争活力，不仅有国际巨头例如罗氏、诺华等获批新药，本土企业恒瑞医药、我武生物、正大天晴等也取得了显著成就。 随着我国药品监管体系的不断完善和药企研发能力的持续提升，期待未来能有更多高质量的新药通过审评，为患者带来更多的治疗选择。同时，整个行业需密切关注国际药品监管的动态，不断学习和借鉴先进的监管经验和技术，推动我国药品监管事业的持续发展。 参考文献 详见《中国药事 》2024年11月 第38卷第11期 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

聚焦共价 早研早聊 学以致用  侃侃而言 DOI: 10.1016/j.rechem.2024.101615 共价药物具有丰富的历史，一度因为安全性的担忧而被边缘化，而靶向共价抑制剂（TCI）概念的出现又赋予了共价药物新生。 近期，Results in Chemistry刊载了一篇文章，从靶蛋白的角度对当前共价抑制剂研究进行分类分析，包括EGFR、BTK、SARS-CoV-2、KRAS、AChE、CatK等。并讨论了共价药物的优势和存在的局限性 01 靶向共价抑制剂（TCI） 小分子抑制剂通过可逆、或不可逆的方式，在特定情况下抑制功能失调的靶标。其中非共价相互作用主要包括盐桥、疏水相互作用、范德华力、静电相互作、氢键等。而这些非共价键只能在原子靠近时形成，并随着距离的增加相互作用强度降低。可逆性非共价药物依靠着与靶标不断地结合，再结合等发生相互作用；而不可逆共价药物特异性地精准靶向靶标，并永久性地结合发挥调控作用。 不可逆共价抑制剂的概念尽管很理想，但现实中设计共价抑制剂却非常具有挑战性。需要发现可逆性抑制剂作为亲电元件，需要优化亲电弹头，需要鉴定靶标特异性地邻近配体功能性亲核性残基，等，都是在开发共价药物中必需地步骤。    1.1、靶向共价抑制剂（TCI）的概念 靶向共价抑制是一种独特的治疗策略，靶向共价抑制剂（TCIs）被定义为具有可与靶标蛋白质残基非催化性成键的低反应性功能基团的配体（或抑制剂）。 TCIs通过两步机制，实现蛋白质靶标“沉默”，如下图。 第一步：抑制剂（I）与靶标受体或酶（E）非共价结合，产生热力学平衡的非共价抑制复合物，使抑制剂亲电部分靠近靶标蛋白质上亲核性残基的位置。 第二步：当共价分子接近并与特定残基精准对齐时，形成不可逆共价键，发生不可逆抑制。 第二步是共价抑制剂区别于可逆抑制剂的关键。这种药物发现依赖于基于结构的药物设计原则。 共价弹头的插入可显著提高药物分子的亲和力和特异性，但选择和设置共价弹头具有一定挑战性。    1.2、TCIs的共价弹头 可共价靶向的靶标首选在合适的位置需要具有功能性亲核侧链，如半胱氨酸（Cys）、赖氨酸（Lys）、丝氨酸（Ser)、苏氨酸（Thr）、酪氨酸（Tyr)、组氨酸（His）、或天门冬氨酸（Asp）、精氨酸（Arg）等。其中被开发最多的则是半胱氨酸和丝氨酸。而为了完成蛋白质靶标的共价修饰，必须在抑制剂中加入与靶标活性位点氨基酸残基具有反应性的亲电弹头。而一般这种亲电弹头是弱亲电性官能团。 共价弹头的反应性取决于几个关键因素：如，靶标氨基酸残基；启动初始非共价结合相互作用和靶标选择性的识别基序，即亲和性元件等；共价弹头的方向，影响与蛋白质残基的反应速度。共价弹头的选择、亲电基团的功能、大小、反应性对共价药物的设计都很重要，它们会影响残基的环境及其靶向特定氨基酸的能力。 以下是一些已经用于获批共价药物中的比较流行的几类共价弹头。 1.2.1、α,β-不饱和酰胺 α,β-不饱和酰胺型Micheal受体是TCIs中应用最多的共价弹头，尤其是在癌症治疗中的激酶抑制剂。这是一种软亲电试剂，主要与Cys残基相互作用。而当烯烃上取代基不同时，丙烯酰胺表现出高度可调的硫醇反应性。 一般在α位置引入氟原子，丙烯酰胺的反应性降低；而比较典型的是在β位氨基亚甲基取代，质子化的氨基亚甲基取代基能够增加不包含双键的亲电反应性；而通过α,β-不饱和醛或酯提高反应速率，也可能导致致突变性、皮肤致敏或肝中毒等风险增加。 1.2.2、酰胺、酯、脲、氨基甲酸酯类 如传统共价药物阿司匹林、β-内酰胺抗生素等，通过将蛋白质靶标的氨基酸残基酰化阻断酶活性。其中使用多种具有酰化潜力的共价弹头，包括脲、氨基甲酸酯、酰胺和酯，靶向蛋白质Lys残基、Ser残基等。。 1.2.3、酮、醛、腈类 醛、酮主要作用于丝氨酸、半胱氨酸残基，形成（羟基/硫硫醇）半缩醛或半缩酮的络合物，作为丝氨酸/半胱氨酸蛋白酶的可逆性共价抑制剂弹头。 1.2.4、硫化合物 硫（VI）氟交换（SuFEx）是一组新型“点击化学”反应，氟硫酸芳基酯可以靶向蛋白质表面，与Ser、Thr、Tyr发生反应，（而Lys相对的亲核性较差）进而可能阻碍蛋白质蛋白质相互作用。氟硫酸芳基酯比芳基磺酰氟反应性更弱，只在蛋白质靶标的结合口袋中表现出反应活性。 1.2.5、硼酸类 另一类可逆共价弹头则是硼酸和硼酸酯，它们主要与丝氨酸、苏氨酸的羟基残基可逆性形成一种四面体中间体。    1.3、共价药物的发展历史 阿司匹林是第一款进入药物市场的共价药物，是20世纪初针对其作用机制研究偶然发现的。 阿司匹林是一种非甾体抗炎药，通过使活性位点附近的丝氨酸529残基乙酰化而共价改变环加氧酶1，从而干扰其底物花生四烯酸产生前列腺素。 青霉素是一类β-内酰胺类抗生素，它与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白相互作用，是活性部位Ser残基酰化，进而使细胞膜破裂。 随后更多的共价药物被批准上市，它们绝大多数的共同特定是，通过机制研究发现其共价作用的模式，而非从头设计而来。 其中，部分药物对靶标的共价修饰需要代谢后激活而表现出来，如阿司匹林、青霉素、奥美拉唑、氯吡格雷，如下图。 据2022年的数据显示，FDA已批准55款共价药物。TCI治疗策略已被广泛用于治疗肥胖症、丙型肝炎、和癌症等适应症。市场上约28%的共价抑制剂用于癌症相关靶点、23%用于中枢神经系统、21%用于抗感染（主要来自β-内酰胺类抗生素）、约11%用于胃肠道疾病。 02 靶向共价药物的复兴 据2022年的数据显示，FDA已批准55款共价药物。TCI治疗策略已被广泛用于治疗肥胖症、丙型肝炎、和癌症等适应症。    2.1、EGFR受体共价抑制剂 对于靶向抑制，当前大多数可用的TCIs均是靶向酶活性位点或变构口袋内的残基。而表皮生长因子受体（EGFR）是共价抑制剂研究最多的靶点之一，一种膜上酪氨酸激酶受体，通过与表皮生长因子结合导致细胞分裂和酪氨酸自磷酸化。EGFR是癌症，如非小细胞肺癌治疗的关键靶点。 图. 各种EGFR抑制剂的化学结构，其中蓝色突出部分为弹头 Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）是一代可逆EGFR抑制剂。然而，一种称之为“看门人突变”的T790M，导致EGFR对ATP结合力增加，而许多可逆的EGFR抑制剂的结合力降低，导致了60%的患者有了新的病情。 为了解决这种突变型耐药性问题，研究人员将丙烯酰胺Michael受体片段安装在可逆配体上，开发了二代抑制剂。这类抑制剂与EGFR半胱氨酸残基反应，使部分恢复了对T790M突变体的活性，表现出延长EGFR抑制的信号，表明他们可能比一代可逆抑制剂更有效。 2013年，FDA批准了新一代EGFR突变转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物Afatinib（上图c，阿法替尼），其与突变EGFR结合的分子晶体结构如下图a。 除此之外，还有二代共价抑制剂Netatinib、Dacomitinib分别于2017、2018年获批。用于治疗非小细胞肺癌和HER2+乳腺癌。 三代EGFR共价抑制剂，如WZ4002、Osimertinib、Rociletinib，用嘧啶取代了原来的喹唑啉部分，以增加选择性，同时仍然保留了共价结合所需要的丙烯酰胺弹头。 2018年Osimertinib获得了FDA加速批准，作为转移性非细胞肺癌的一线治疗药物。 目前仍有一些三代 EGFR抑制剂在开发中，如PF-06459988、Avitinib。 EGFR三代共价抑制剂的成功，证明了共价药物开发中，通过优化改善最初的可逆配体的效力，进而改变药效学的策略的可行性；二代药物的成功，也证明了通过针对可逆性配体的共价改造，可以提高药效，延长抑制时间。    2.2、BTK受体共价抑制剂 Bruton's酪氨酸激酶（BTK）是非受体蛋白酪氨酸激酶家族的一员，是B细胞系肿瘤的相关靶点；BTK突变会引起遗传性免疫缺陷疾病，如X-连锁无球蛋白血症（XLA)。 2013年，FDA批准Ibrutinib用于治疗巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、和套细胞淋巴瘤，是一种BTK共价抑制剂。然而，该抑制剂与EGFR和其它Tec家族蛋白可以脱靶结合，因此，可能产生出血、腹泻、皮疹、和心房颤动等不良反应。 因此，也开发出了二代BTK抑制剂，如Acalabrutinib、Zanubrutinib，用于解决副作用问题，并分别于2017、2019年获FDA批准上市。 两个二代BTK共价抑制剂相比于一代，均具有更好的效力、口服吸收快、半衰期短、并减少于EGFR获其它Tec家族蛋白大的脱靶结合。 尽管早期人们很担心共价药物可能具有脱靶毒性，事实上也的确如此，但BTK二代成功改善了共价药物的脱靶效应，这表明合理设计共价药物，通过提高亲电配体的亲和力，改造亲电弹头的反应性，可以获得可接受的安全性。    2.3、KRAS共价抑制剂 RAS癌基因属于小GTPases家族，是癌症研究领域中研究最多的基因。过度活跃的RAS信号会导致细胞分裂和生长，从而增加患癌症的风险。人类最常见的致癌基因是三种RAS基因：HRAS、KRAS、NRAS。据统计，约60%的肺癌、34%的直肠癌、60%的胰腺癌都有两种KRAS亚型突变。而KRAS12、13、61的三个残基是经常发生突变的位点。 ARS-853是最早报道的KRASG12C共价抑制剂，具有较强的细胞活性。2021年，FDA加速批准了首个靶向KRASG12C的共价药物Sotorasib，用于成人非小细胞肺癌患者。 随后Adagrasib获得FDA批准，被指定为具有突破性疗法，是KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者的潜在治疗选择。 自此，KRAS“不可成药”被打破！然而，最典型的KRAS G12D（尤其是在胰腺癌中最常见）仍未得到解决，目前有几款共价药物处于临床研究阶段，最主要的原因是共价靶向天冬氨酸非常具有挑战性。    2.4、SARS-CoV-2 Mpro共价抑制剂 对比COVID-19的全球快速传播主要是由SARS-CoV-2病毒引起的，开发疫苗和社会控制措施是科学界建议的控制感染的方法。然而，病毒家族突变的速度之快，迫切需要考虑疫苗的长期安全性和有效性。 开发有效的抗SARS-CoV-2治疗方法，其中一种策略则是共价药物分子。SARS-CoV-2是一种单链RNA病毒，具有两种多蛋白（pp1a、pp1ab）多蛋白，以及结构蛋白和辅助蛋白。病毒复制依赖于Mpro（也称3CLpro），一种半胱氨酸蛋白酶，能够将pp1a切割成功能性病毒蛋白。 Nirmatrelvir是一种开发的高强度SARS-CoV-2可逆共价抑制剂，对所有人类冠状病毒都有很强的抑制作用。2021年，FDA紧急批准Paxlovid（利托那韦）上市，是由Nirmatrelvir和Ritonavir的组合，用于治疗成人和某些儿童患者的轻度中度SARS-CoV-2引起的COVID-19。    2.5、AChE共价抑制剂 在大脑中的化学突触中，乙酰胆碱，一种神经递质，激活胆碱能受体，而阿尔兹海默症患者的体内，这些受体较少。对抗这种情况的一种方法是通过阻断控制内源性乙酰胆碱水平的乙酰胆碱酯酶（AChE），来提高乙酰胆碱水平。 最近，Rivastigmine获得批准，这是一种新型乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过氨基甲酸酯部分将抑制剂嵌入酶的活性位点，抑制AChE约10小时。另一种共价抑制剂三氟磷酸盐对乙酰胆碱的抑制作用更强，2,2-二氯乙烯基二甲基膦酸（DDVP）与乙酰胆碱酯酶的位点结合，使活性位点的丝氨酸磷酸化。    2.6、CatK共价抑制剂 一类被称为组织蛋白酶的半胱氨酸蛋白酶负责调节不同的细胞信号通路和溶酶体蛋白水解。人类有11种组织蛋白酶；其中，CatK因其参与骨重塑和骨吸收而引起特别关注。 Balicatib是一种对CatK表现出良好选择性的药物，然而，其在二期临床阶段被停止了，这是因为另一种非溶酶体性共价抑制剂，Odonacatib进入了三期临床。Odonacatib已经显示出减少髋部或锥体骨析和增加骨密度的功效，然而，受试者中心血管事件（包括中风）的增加，三期临床也突然终止。    2.7、其它激酶共价抑制剂 除了EGFR和BTK，共价抑制剂也可以用于特异性靶向在ATP结合位点附近具有非保守Cys残基的激酶。非受体酪氨酸激酶Janus激酶3（JAK3）就是其一，主要出现在白细胞，参与细胞因子信号传导。 Ritlecitinib是一款JAK3共价抑制剂，在二期临床，对类风湿性关节炎具有积极的效果。 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）激酶对于细胞分裂和增殖至关重要，被认为与肝细胞癌、肺癌、结肠癌和肾癌有关。Fisogatinib是一种FGFR4选择性共价抑制剂，正在二期临床试验。 03 共价药物的优势和缺陷    3.1、共价药物的优势 共价抑制剂与目标蛋白的化学结合能力在很多方面都是有利的。与可逆性药物相比，共价药物在药理学上有许多积极的方面，如增强的效力、选择性和延长的作用时间等。    3.2、共价药物的缺陷 早些年，蛋白质共价结合一直被认为是药物毒性的一种机制。尽管当前共价药物的进展，在安全性和有效性方面做了不少的改善，但在共价药物开发过程中，这仍是一个不可忽视的缺陷。 共价药物脱靶会产生一系列潜在的不良反应，对此，一般选用低反应活性的共价弹头，提高非共价核心的亲和力和选择性（保持低剂量），减少获杜绝反应性代谢物生成，等，来降低共价药物的毒性风险。 往期相关精彩回顾 JMC：西安交通大学发表一种靶向赖氨酸残基的共价抑制剂发现策略，原位氢键作用升级为共价键 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