Ozanimod Hydrochloride

来源：BiG生物创新社 自身免疫疾病（AID）是指机体免疫系统对自身组织或细胞的攻击所引发的一类疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病等。 随着科学研究的深入发展和治疗方法的创新，自免并购活动在过去几十年中不断增加，推动了行业的快速发展。本文简要梳理！   01   自免并购的早期阶段: 20世纪末期 20世纪末期，各大生物技术和制药公司开始认识到自身免疫疾病治疗市场的潜力，虽然这一时期行业内相关的并购活动相对较少，但仍为后续蓬勃发展的市场以及并购活动的发展奠定了一定基础。 这一时期重要的并购案包括： 53亿美元：罗氏收购Syntex（1994） 罗氏（Roche）以53亿美元收购美国生物技术公司Syntex，帮助罗氏加强了在风湿性关节炎和其他自免疾病治疗领域的产品组合； 图2：《芝加哥论坛报》报道罗氏收购Syntex的新闻 820亿美元：辉瑞收购Warner-Lambert（1999） 辉瑞（Pfizer）以约820亿美元的价格收购了Warner-Lambert。这次并购虽然主要是为了取得著名的降胆固醇药物立普妥（Lipitor），但也极大增强了辉瑞在自身免疫疾病药物开发方面的实力。 图3：《华盛顿邮报》辉瑞收购Warner-Lambert的新闻 赛诺菲-安万特（Sanofi-Aventis）成立（1999） 1999年，赛诺菲（Sanofi）和霍诺（Hoechst Marion Roussel）合并成立了赛诺菲-安万特（Sanofi-Aventis），这次合并使赛诺菲在自身免疫疾病治疗领域拥有更强的研发能力和市场份额。 图4：赛诺菲（Sanofi）和霍诺（Hoechst Marion Roussel）的相关报道 160亿美元：Amgen收购Immunex（2001） 在这一时期，还有一个典型的收购案例，2001年，Amgen以160亿美元收购Immunex，获取了其重磅药物Enbrel（依那西普）。Enbrel是一种抗肿瘤坏死因子（TNF）药物，主要用于治疗类风湿性关节炎和其他自身免疫疾病。这次收购不仅使得Amgen在免疫疾病治疗领域的地位显著提升，也为其带来了可观的财务回报 。 图5：Nature Technology网站对Amgen收购Immunex的报道 图6：Amgen官网新闻 自身免疫领域（自免领域）的并购案反映了生物技术和制药行业的整合趋势这些并购案不仅加速了自身免疫疾病治疗药物的开发和上市，也推动了生物技术和制药行业的整合和创新。通过并购，这些公司能够获取更多的资源、技术和市场，进而提升其竞争力和市场地位。   02   自免并购的汹涌浪潮：2015~2020 进入21世纪第二个十年，自身免疫疾病治疗市场迅速扩展，生物技术的进步和新疗法的开发推动了大量并购交易。 这十年间，若干生物技术和制药公司纷纷加入并购浪潮，自免领域并购案例如雨后春笋般涌现，时常占据医药行业新闻头条，引起国内外众多关注。 210亿美元：AbbVie收购Pharmacyclics（2015） 2015年AbbVie以210亿美元的价格收购了Pharmacyclics，通过本次收购，Abbvie获得了Pharmacyclics的于治疗多种血液系统疾病的药物Imbruvica（依鲁替尼）。虽然Imbruvica主要用于癌症治疗，但其研究成果为自身免疫疾病治疗提供了新的思路，并增强了AbbVie在免疫学领域的研发能力 。 图7：AbbVie官网并购内容 72亿美元：Celgene收购Receptos（2015） Celgene以72亿美元收购Receptos，主要是为了其在研药物Ozanimod，这是一种用于治疗多发性硬化症和溃疡性结肠炎的S1P受体调节剂。Ozanimod的开发成功使Celgene在自身免疫疾病治疗领域的布局更加完善 。 图8：Market Screen对此次并购的相关报道 25亿美元：Sanofi收购Synthorx（2019） 2019年，Sanofi收购Synthorx。Sanofi以25亿美元收购了Synthorx，获取其以工程化IL-2为基础的免疫治疗技术。Synthorx的技术平台旨在增强免疫系统的选择性，开发新型治疗方法来治疗癌症和自身免疫疾病，进一步拓展了Sanofi在免疫治疗领域的产品线 。 图9：Sanofi官网对此次并购的说明   03   自免并购继续升温：近五年情况 再把视野转向2020年至今，我们可以直观地看到，在过去的几年中，自身免疫领域的并购活动继续升温，主要驱动力包括对创新疗法的需求、企业间的战略整合以及资本市场的支持。 3.1亿美元：Novartis收购IFM Therapeutics的自身免疫部门（2020） 2020年，Novartis收购IFM Therapeutics的自身免疫部门。Novartis以3.1亿美元的价格收购了IFM Therapeutics的自身免疫资产。这些资产包括多个用于治疗自身免疫疾病的小分子药物，旨在通过靶向炎症信号通路来调节免疫反应，极大地增强了Novartis在自身免疫治疗领域的研发能力。 图10：Fierce Biotech网站对此次收购的报道 390亿美元：AstraZeneca收购Alexion Pharmaceuticals（2021） 2021年，AstraZeneca收购Alexion Pharmaceuticals。 AstraZeneca以390亿美元的价格收购了Alexion Pharmaceuticals，这是近年来规模最大的并购案之一。Alexion是开发罕见病和自身免疫疾病治疗药物的领导者，其主要产品Soliris和Ultomiris用于治疗一系列罕见的自身免疫疾病。这次收购使AstraZeneca在免疫学和罕见病领域的地位显著提升。 图11：Pharmaceutical Technology网站对此次并购的报道 自2019年受到COVID-19新冠疫情的影响，资金短缺与市场不确定性、监管审批延误、临床试验停滞、供应链中断、战略优先级变化等多方面的影响和挑战，制药和生物技术行业相关自身免疫疾病领域的并购活动相对减少，但是趋势仍不容忽略。   04   自免并购案屡见不鲜的2024年 让我们目光再转回到2024年，截至五月底，自免相关的并购、收购案例屡见不鲜，并购活动呈现活跃态势。这里聚焦几个比较典型的案例： 2.5亿美元：Novartis收购Calypso Biotech（2024.01） 1月，Novartis以2.5亿美元的价格收购了Calypso Biotech，这家公司开发的CALY-002针对IL-15，用于治疗乳糜泻和嗜酸性食管炎。Novartis计划利用该产品针对多种高未满足需求的自身免疫病适应症进行开发。 图12：European Biotechnology网站关于此次并购的报道 Regeneron收购2seventy Bio的肿瘤和自身免疫资产（2024.04） 4月，Regeneron收购了2seventy Bio的肿瘤和自身免疫资产，并成立了新的研发部门Regeneron Cell Medicine。此次收购包括雇佣了2seventy Bio的160名员工，初步将重点放在CAR-T和CAR-NK疗法的开发上。 图13：Regeneron官网对此次收购的相关内容 Eliem Therapeutics收购Tenet Medicines（2024.04） 同月，Eliem Therapeutics收购了Tenet Medicines，其主要资产是抗CD19抗体TNT119，潜在适应症包括系统性红斑狼疮（SLE）和免疫性血小板减少症等。此次收购使Eliem能够扩展其在自身免疫疾病治疗领域的产品线。 图14：Eliem官网对此次收购的相关内容 强生收购Numab、Ashahi Kasei Corporation收购Calliditas（2024.05） 本文开篇就已经提到，今年5月强生并购Numab，同时五月还有几起自免领域相关的并购案，就在强生并购案的当天，日本化工企业旭化成（Ashahi Kasei Corporation）也宣布准备以10.6亿美元收购瑞典生物技术公司Calliditas Therapeutics，本次收购后，旭化成将获得Calliditas的Nefecon（用以治疗IgA肾病）等。 图15：Ashahi Kasei Corporation公司对本次收购的相关内容   写在最后   随着2024年下半年的到来，预计自身免疫领域的并购活动将继续活跃。 各大生物科技和医药公司将继续通过战略性收购和合作，寻求在自身免疫疾病治疗领域的突破和创新。这些并购活动不仅有助于提升公司在市场上的竞争力，还将加速新疗法的开发和商业化进程，为患者带来更多的治疗选择和希望。 参考资料： [1]强生官网；Numab官网；Amgen官网；AbbVie官网；Sanofi官网；Novartis年报；Regeneron官网；Eliem官网 [2] Switzerland’s Roche Holding Ltd. agreed to buy Syntex Corp. for $5.3 billion [3] Pfizer Bids $82 Billion for Warner-Lambert [4] Amgen's big-ticket play for Immunex [5] Novartis ponies up $310M for IFM Therapeutics’ inflammation-focused unit [6] Novartis AG to buy immunology specialist Calypso Biotech BV [7] J&J to Acquire Rights to Investigational Bispecific Antibody

近日，Padlock Therapeutics的前股东起诉了百时美施贵宝（BMS），指控其使用欺诈手段，以逃避支付2016年收购协议中的3.75亿美元里程碑付款。 Padlock成立于2014年，是一家致力于开发自身免疫病药物开发的公司，由风险投资公司Atlas Venture成立并孵化。 在2016年，Padlock与BMS达成了收购协议，其中首付款是2.25亿美元，如果达到某些开发和监管里程碑，BMS将向Padlock的股东额外支付3.75亿美元付款。 Padlocks的前股东包括了Atlas Venture以及Padlock的首席执行官Michael Gilman。 针对Padlock的诉讼，BMS打算在法庭上进行回应。 与Celgene的纠纷 与BMS扯上里程碑纠纷的不止Padlock。 至今，BMS与Celgene前股东之间持续三年多的CVR（或有价值权）纠纷仍未了结。 CVR通常是一种用于解决买卖双方就目标公司价格条款难以达成一致的价格缓冲工具。买方通过承诺在满足特定条件时，支付额外对价，来换取卖方同意交易的价格和条款。 就付款模式而言，CVR与许可引进（license-in）一样，其兑付也与特定的milestone挂钩。买方承诺在满足特定条件时，向卖方支付额外的收购价款。 在BMS与Celgene当初达成的收购协议中，也包含一项CVR，据双方协议约定，在完成交割后，如果BMS能在规定时间内完成三款药物—Zeposia、Zeposia和Abecma在美国的上市批准，则将向Celgene前股东额外支付64亿美元（共计7.15亿股，每股约9美元）。反之CVR协议将作废，持有人将不会获得任何付款。 其中Zeposia和Abecma两款药物均在规定的截止日期前获得了FDA的批准，偏偏Breyanzi批准延期了，获批日期比截至日期晚了36天（2021年2月5日获批），导致Celgene最终与64亿美元失之交臂。 2021年6月，Celgene前股东委托UMB Bank NA向法院提起诉讼，指控BMS未能做到尽职努力”（Diligent ），导致Breyanzi未能在截至日期前获得批准，违反了CVR条款。 在之前几起CVR诉讼中，Celgene的诉讼请求都遭到了法院驳回。上个月，Celgene前股东再次对百时美施贵宝（BMS）提起了新一轮诉讼。 拿不到的里程碑 在一场BD交易中，相比实实在在能拿到的首付款，里程碑付款存在着相当大的变数，在医药领域，里程碑付款通常将取决于被许可方是否完成相应里程碑事件，如取得临床批件、关键临床受试者给药、取得上市批准等等。 随着交易/项目的推进，涉及到的争议或潜在争议也逐渐凸显，里程碑成为极易产生履约纠纷的部分。 今年7月，诺华被其收购的Calypso Biotech公司指控故意拖延IL-15项目（CALY-002）的研发，使其无法收到里程碑付款。按照当时的并购协议，如果所有开发里程碑都达到了，Calypso的股东将再可获得诺华支付的1.75亿美元。不过Calypso的股东们认为，依据诺华对其收购所获得管线的推进情况来看，短期内看不到里程碑款项的希望。 因对于触发里程碑事件的界定分歧，Esperion与第一三共也产生了纠纷。 2019年1月，第一三共以1.5亿美元和最高9亿美元里程碑的代价，获得Esperion的Nexletol和Nexletol复方制剂在欧洲等地区的独家商业化权益。协议规定，在某些情况下（label expansion），第一三共将向Esperion支付里程碑款项。 2022年12月，Nexletol的一项III期临床CLEAR Outcomes达到主要终点MACE-4目标，基于此临床结果，Esperion认为按照合作协议，其将收到第一三共的3亿美元里程碑付款。但是第一三共认为CLEAR试验数据不足以触发里程碑事件，拒绝付款。最终Esperion起诉了第一三共。 参考出处 https://www.statnews.com/2024/12/12/padlock-therapeutics-bristol-myers-lawsuit/ https://news.bloomberglaw.com/esg/bristol-myers-squibb-sued-for-450-million-over-drug-acquisition