ECC-5004

12月20日，诺和诺德公布新一代减重药物CagriSema三期临床试验REDEFINE-1研究的主要结果，该研究历经68周、涉及3417名患者、患者基线体重为106.9公斤，每周接受CagriSema皮下注射患者显示体重减轻22.7%（基于试验产品估算）或20.4%（基于治疗政策估算）。 CagriSema是司美格鲁肽与长效Amylin（胰淀素）类似物Cagrilintide组成的一款复方药物，基于诺和诺德司美格鲁肽在糖尿病和减重领域的成功，被公司和市场投资者视为司美格鲁肽高一个代际的产品。 REDEFINE-1研究结果一经公布，诺和诺德当日盘前最高跌幅一度达到28%，最终收报85美元美股，收跌17.83%，单日市值蒸发超过821亿美元。 从数据本身来看，CagriSema的68周减重减轻效果是不错的，与已上市的替尔泊肽相当（72周治疗方案估算为22.5%或20.9%），但架不住市场预期太高。对于CagriSema的减重疗效，公司原本期望幅度大约25%，这样可以在绝对值上一举胜过替尔泊肽。 如今CagriSema在减重效果上与替尔泊肽相当，并且该药物在整体临床和商业化进度上慢了半拍（市场预测CagriSema在2025年上市，而替尔泊肽已经商业化），那么其价值或许大打折扣。 诺和诺德历经这一波折，或将使得全球减重药物市场竞争天平倾斜。 01 诺和诺德摔的这一跤，很危险 在卷减重幅度这一块，诺和诺德似乎已经没有退路了。 一方面，双靶点的替尔泊肽并不是礼来卷减重幅度的“最强武器”，三靶点GLP-1药物Retatrutide在二期临床研究中，只用了48周就使受试者体重平均降低24.2%。 另一方面，诺和诺德是MNC中最大的重仓Amylin（胰淀素）靶点的选手，不仅布局了CagriSema这样的皮下复方制剂，而且还布局了口服GLP-1和Amylin的双靶点药物Amycretin（临床一期）；除了重仓Amylin靶点之外，另一个重仓的就是CB1激动剂，可惜管线进度较为早期。 CagriSema机制的吸引力在于，众所周知司美格鲁肽可以增加胰岛素分泌，而Amylin和胰岛素一样被胰岛β细胞分泌，两者组合可以协同作用，通过控制餐后血糖水平、增加饱腹感等机制增强减肥的幅度和持续时间，以及Amylin拥有更好的透过血脑屏障特性以及对肌肉更小的负面影响。 当然，在二期临床研究中CagriSema也表现出了很惊艳的疗效，第32周接受CagriSema治疗的患者体重减轻了15.6%，而司美格鲁肽组患者只减轻了5.1%；并且在不良反应发生率上，低于卡格列肽或司美格鲁肽单药治疗，这项数据十分惊艳。 令人疑惑的是，在一片形势大好的背景下，导致CagriSema疗效不及预期的原因到底是什么？答案可能是安全性问题。 在CagriSema的REDEFINE-1研究中，有投资者观察到接受CagriSema最高剂量治疗的患者比例只有57.3%，而替尔泊肽的SURMOUNT-1研究和司美格鲁肽的STEP-1研究这一项数据分别为84.9%、89.6%。 REDEFINE-1研究中较低的最高剂量接受患者比例可能影响了整体疗效，这也与该研究设计允许灵活的剂量有关（可能有助于更好的绝对胃肠道不良事件百分比，患者可以选择低剂量降低副作用，而不是选择高剂量获得更佳的疗效）。 尽管在二期临床研究中CagriSema总体不良反应发生率低于卡格列肽或司美格鲁肽单药，但CagriSema的胃肠道不良事件发生率几乎是单独用药的2倍，CagriSema组为58%，而司美格鲁肽和卡格列肽单药分别为32%、33%。 诺和诺德计划在明年进行CagriSema的一项剂量灵活性较低的临床，不过患者对于CagriSema所展现的耐受性不佳也让投资者不太看好这一计划临床的疗效。 除了最新公布的这项研究结果，诺和诺德的CagriSema还有多项对比礼来替尔泊肽的临床研究（肥胖症、糖尿病两项适应症）。 （图源：药事纵横） 当然，CagriSema要和替尔泊肽比拼的也不仅仅是减重幅度，明年REDEFINE-1研究还有“瘦肌肉质量的保存”等数据披露，以验证CagriSema能否实现让患者更健康的减重。 02 口服药物的竞争白热化 如果说CagriSema作为诺和诺德继司美格鲁肽后下一个迭代武器，其还可以忍受在和礼来竞争中稍落下风的话，那么在减重口服药物的竞争中，诺和诺德基本上是“退无可退”。 诺和诺德的后手，真正降维打击的药物是Amycretin。Amycretin是一款兼具GLP-1受体与Amylin受体双重作用的长效联合激动剂，其有望成为BIC的减重口服药物。 在《最强GLP-1狠踩油门》中我们介绍了口服版本Amycretin的一期临床数据，在平均基线89kg的16名患者中，该药实现了12周13.1%的减重。但由于时间较短，在与礼来三靶点的比较中还处于难分胜负的状态，根据礼来三靶点二期临床的曲线来看，在12周的时间段，12mg组的减重百分比也在12-13%左右。 （图片来源：诺和诺德官网PPT） 不难看出，Amycretin无论实在减重速度和短期减重幅度上都表现出了“Best in class”的潜力，后续更大样本量数据令人期待。 从口服减重药物的维度审视，竞争格局非常拥挤，尽管辉瑞、礼来当初走在了最前面，可惜辉瑞的分子因安全性问题屡屡遭遇挫折，而礼来进入三期临床的Orforglipron在2023 ADA大会最新二期数据显示：治疗组在36周时体重较基线降低比例为7.1%~12.4%（经安慰剂调整），虽然疗效不错，但减重幅度显然无法媲美注射剂型药物。 目前已经大量MNC入局口服减重药物赛道，除了上述提到的诺和诺德、礼来和辉瑞，还有罗氏、阿斯利康、默沙东等，同时国内Biotech也因此受益囊获了大额BD，包括诚益生物、翰森制药等。 纵览众多MNC已经展现早期临床数据的小分子GLP-1管线，非头对头比较中可能只有罗氏的口服药物CT-996有潜力等效或更好疗效于Amycretin，CT-996的一期临床显示：4周内使得肥胖患者平均减重6.1%（经安慰剂调整）。 小分子口服药物的依从性优势和生产层面的便利，是目前多肽药物又或者是口服肽药物无法比拟的，若能够扫清CagriSema存在的安全性问题，并且在后续临床上保持高治疗、快速的减重，那么有望成为现有GLP-1注射药物的“终局挑战者”。 03 国产小分子GLP-1的机会？ 国内做小分子GLP-1药物管线研发的Biotech，其实仍有不小的机会。 目前全球尚未有小分子口服GLP-1药物上市，而最临近商业化的礼来Orforglipron减重效果不够强劲，而诺和诺德Amycretin、罗氏CT-996处于临床早期，疗效数据惊艳但大样本安全性数据缺乏，后来者有很大的布局空间，从默沙东以“1.12亿美元+19亿美元里程碑付款+分成”引进翰森制药的一款临床前小分子GLP-1药物的交易就可见一斑。 另外从更早的交易看，阿斯利康引进诚益生物小分子GLP-1药物ECC5004以“1.85亿美元首付款+18.25亿美元里程碑+分成”的对价，彼时该药物处于临床一期；横向对比默沙东与翰森的交易，可以发现小分子GLP-1的整体交易溢价是在往上走的。 国内小分子GLP-1竞争同样拥挤，不过大部分是围绕辉瑞 Danuglipron和礼来Orforglipron进行Fast follow，执行这类策略的分子比较难获得MNC或大药企的青睐。 预测一下，国内有望突围的小分子GLP-1大致有两类：1）一是类似诚益生物ECC5004这样剂量窗口宽、疗效潜力足的单靶激动剂（一期临床显示：4周患者体重与基线相比降低5.8%，非头对头接近罗氏的CT-996）；2）二是处于临床前或后面进入临床设计新颖/解决前者问题的单/双靶激动剂，翰森制药的HS-10535可能属于这一类路线，同时可以参照诺和诺德Amycretin的双靶向可能也是该药疗效惊艳的因素之一。 另外，进度快且已经公布二期临床的小分子GLP-1药物中，硕迪生物GSBR-1290公布了2a期顶线数据，患者在第12周平均减重超过6.2%，数据公布后公司当日大涨54.21%，市场反馈正面。 随着更多MNC的入局和更多GLP-1迭代管线数据的读出，市场对于后来的GLP-1管线数据标准将快速提升，这是必然的趋势，而后面能够获得大额BD的管线，必然是“人中龙凤”且价格惊人。 结语：诺和诺德CagriSema在三期研究上的不及预期，或许将导致未来GLP-1注射剂药物的竞争天平倒向对手礼来。但最残酷而激烈的小分子口服GLP-1药物的竞争，或许才刚刚开始。 关乎GLP-1迭代管线迭代投资布局，越来越难了。 本文转载自瞪羚社 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。

▎药明康德内容团队报道 12月19日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）1类新药AZD6234注射液获批临床，拟开发用于在至少有一种肥胖相关合并症的超重或者肥胖成年人中长期体重管理。公开资料显示，AZD6234是一款多肽类药物，为每周一次皮下注射的长效胰淀素受体激动剂。该产品正在国际范围内进行2b期临床研究，阿斯利康拟开发该产品作为肠促胰岛素不耐受肥胖患者的替代治疗方案。 截图来源：CDE官网 胰淀素（amylin）是GLP-1信号通路以外，另一种与饥饿和饱腹感相关的激素。胰淀素能够减少能量摄入，调节食物选择和偏好，其与胰岛素共同分泌而发挥葡萄糖调节作用，抑制餐后胰高血糖素释放，并延迟胃排空。研究表明，胰淀素受体激动剂可以通过减少脂肪量同时保持瘦体重（lean mass）来促进体重减轻，其还有望与GLP-1受体激动剂产生协同作用。 根据阿斯利康公开资料介绍，AZD6234是一种有效的胰淀素受体激动剂，对降钙素受体活性具有选择性。在1期剂量递增研究中，AZD6234显示出疗效和良好的耐受性。单次2.7mg剂量后，全球队列和日本人群队列的平均体重分别下降1.7%和3.8%。该产品耐受性良好，且支持每周一次给药。该1期数据支持研究人员启动2b期APRICUS肥胖/超重临床试验。 截图来源：阿斯利康官网（参考资料[2]） 阿斯利康还拟将AZD6234与每周一次的GLP-1/胰高血糖素双激动剂AZD9550联合进行临床研究。阿斯利康表示，这种每周一次皮下注射的联合治疗方案有望发挥三重作用机制，可以极大地减轻体重并减轻副作用。 截图来源：阿斯利康官网（参考资料[2]） 在今年11月的公开资料中，阿斯利康将AZD5004、AZD6234、AZD9550+AZD6234列为三大“高潜力”产品。其中，AZD5004是一款每日一次、低剂量的小分子GLP-1受体激动剂。2023年11月，阿斯利康与诚益生物达成独家协议，以潜在超20亿美元的总额获得ECC5004（即AZD5004），用于治疗包括肥胖症、2型糖尿病和其他合并症在内的适应症。今年11月，AZD5004已经在中国获批临床。 本次AZD6234在中国获批临床，也意味着阿斯利康的肥胖减重产品管线在中国迎来新的进展。 参考资料： [1] 中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站.Retrieved Dec 19，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2] 阿斯利康官网. From https://www.astrazeneca.com/investor-relations/meet-the-management-weight-management-virtual-event.html 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。