ECC-5004

李昀 | 撰文王晨 | 编辑今年的第一季度已经落幕。从创新药出海的数据上来看，资本的冬天确确实实激发出了出海的春天。据药时代不完全统计，2025年第一季度中国医药出海共计33笔，已披露金额超362亿美元。要知道，去年同期的这个数字是150亿美元，相当于一年时间里涨了1.4倍。然而，热闹的景象也把人们的忧虑带到了下一个level：出海BD确实解决了当下的燃眉之急，但会不会成为一次性的买卖？在拿到首付款之后，能够决定企业长期走向的里程碑付款到底有几分把握？从国际普遍情形来看，能拿到里程碑付款并不是一件容易的事情。根据美国市场调研公司SRS ACQUIOM2023年9月发布的报告，过去9年生物制药领域的BD交易中，有60%以上的里程碑无法达成。就2023年当年而言，里程碑达成率仅为22%。在BD交易中，药企实际上通过里程碑能拿到的钱更少，仅为总金额的3%左右。 对于目前的中国生物医药产业而言，被退货的伤痛还历历在目。药企在国际合作中可能面临诸多挑战，如研发进度未达预期、产品疗效不显著、市场推广不力、被许可方的战略发生调整等，这些因素都可能导致无法达到里程碑付款条件，更甚者触发退货。“对整个行业来说，只指望着首付款来带动繁荣，肯定是不够的。”一名投资人说到，“首付款一般只占总款比例的7%-8%。对于企业来说，这些钱也只够用来开发授权管线，照顾不到其它管线。所以要想企业整体收益，必须拿到里程碑。”首付款在总付款中的比例，也受到了行业趋势的影响。2019年，这个比例还能达到13%左右。而随着新药研发难度上升及成本变高，叠加去年两年的经济下行，如今首付款比例也越来越缩水了——这也意味着，药企的BD成功只是一个开始，对企业的有利程度比不上从前了。既然如此，该如何提升拿到里程碑的成功率呢？“从技术的角度来说，如何对里程碑进行定义当然是重要的。特别是对临床数据达到预期的描述，以及在监管审批过程中的节点把握上，一定要谨慎。”上述投资人说到。这也是他对如今诸多BD交易后续履约最担心的地方：国内与国外在上述事项上的标准存在差异，如何有效沟通达成共识，需要时间和磨合。当然，更关键的是，企业要善于利用宝贵的首付款或前期里程碑付款，把钱花在刀刃上。诚如上文提到，尽管如今首付款缩水，到账现金只撑得起授权管线开发，但企业也可以利用资金杠杆去优化公司的运营结构，从而达到“钱生钱”的效果；但另一方面，授权管线的表现也需要达到MNC预期。这其中的度如何把握，很考验公司管理团队的决策水平。-01-当里程碑开始兑现去年，里程碑付款兑现的案例开始多了起来。有因为开发进展顺利的： 2 月，因正式启动 Trop2 ADC 新药 SKB264三项全球关键三期临床，科伦药业收到默沙东支付的7500 万美元里程碑付款；10月，诚益生物宣布收到阿斯利康6000 万美元里程碑付款，由小分子 GLP - 1 受体激动剂ECC5004/AZD5004 完成 2b 期临床首例患者给药触发。有因为商业成绩良好的：10月31日，和黄医药发布公告，因呋喹替尼用于治疗转移性结直肠癌的销售额超过2亿美元，按照协议，和黄医药将收到武田2000万美元里程碑付款。有因为过了监管审批的：4月，由于 FDA 批准西达基奥仑赛适应症扩大至多发性骨髓瘤的二线治疗，传奇生物获得 4500 万美元的里程碑付款；两个月后，公司又因产品的商业化成功获得总计4.1亿美元里程碑付款。当然，与去年150亿美元的BD资金池相比，这也都是少数。这些公司的经验值得学习。“如果说首付款主要看的是研发能力，那里程碑主要看的就是项目管理能力。”上述投资人总结到。在这方面，除了一些业内龙头靠着多线管理锻炼出来以外，公认比较强的还有传奇这种管线集中的biotech。公司和强生的BD发生在2017年，从2020年开始向FDA 提交生物制品许可申请（BLA）起，到2024年在海外市场斩获佳绩为止，期间一直以平均一年一次的节奏拿到大额里程碑付款。里程碑付款对上市企业的另一层作用在于：拉动股价，提升投资者信心。“背后的逻辑在于，每一次里程碑付款，都相当于把之前的一项潜在风险划掉了。里程碑款越来越多，代表管线估值越来越高。”这一点在如今结冰的二级市场环境里尤其重要。就在上个月，不少企业的2024年报公布，一些里程碑付款到账的企业股价受利好信息拉升明显。比如乐普生物，去年从阿斯利康收到了来自于CMG901 的里程碑付款约 2200 万元。消息后的第一个交易日，公司股价收涨16.87%，之后的交易日又上涨 14.44%。在这个意义上来说，里程碑付款是连接起公司管理前台后台的导线。从项目交付，到投资者沟通，都需要里程碑来做标记。而想要达成里程碑，协调企业的内与外又不可或缺。比如要适应市场变化能力： 当竞争对手推出类似产品、医保政策调整，就必须及时调整战略，通过做好差异化、优化产品定价、拉宽销售渠道等方式，来保持产品的竞争力。总的来说，虽然里程碑付款只是biotech营收方式的一种，但它对于企业发展的意义又不止在营收上。-02-早期资产的生态环境自从MNC开启中国扫货模式，人们发现一个显著的趋势在于：早期资产越来越受偏爱。今年这种趋势愈演愈烈。根据上述药时代的统计数据，今年8笔ADC交易，其他6笔交易均为临床早期阶段（信达生物的IBI3009为临床一期，其余均为临床前），且都不是HER2、Trop2这样的热门靶点。Newco模式也延续了去年的偏好，首先考虑纳入早期资产。1月，去年一口气宣布了三笔TCE交易的公司Candid和药明生物达成合作，以总计最高达9.25亿美元的价格获得了一款三特异性抗体的全球权益，该药目前也还处于临床前开发阶段。尽管BD市场的天平表现出向早期资产倾斜，但这并不意味着后者是唯一选择。根据投资机构Stifel 数据，2024 年只有 20% 的收购涉及 III 期或已获批准的资产，远远低于2023 年的 40% 。但报告同样指出：BD受让方在 III 期和 II 期资产上的支出分别为 490 亿美元和 430 亿美元，而 I 期和临床前资产上的支出分别为280 亿美元和 210 亿美元，这意味着：从交易资金池来看，中后期资产依然占了大头。事实上，虽然中国在开发新靶点的早期资产上有天然优势，但市场对相关类型BD的热情也是环境所造就的。上述投资人回忆：“过去，IPO通道通畅时，绝大多数biotech都渴望成为biopharma，这也意味着：核心管线对企业非常重要，不大可能在早期阶段就拿出去卖，而更可能保留到后期乃至商业化阶段。”而如今，管线的“用处”发生了变化，重点关注的阶段也发生了变化，企业的运营策略也随之而变。“我知道的一些小型biotech，已经在往技术平台型biotech的方向转型了。”这种企业大多会选择精简研发外部门，甚至将市场相关职能进行外包。从经验上来看，早期资产BD面临的不确定性更高。随着管线推进，药品会经历贬值风险尤其是如果没有达成里程碑交付条件，它的可调整空间比起自研路线更低。况且一般而言能靠这种方式出海的，都是新靶点或是被认为具有FIC、BIC潜质的药物，从失败概率上而言比普通创新药更高。总体来说，从去年开始的BD繁荣虽然是一种好现象，但也要警惕“一窝蜂”的开发模式。尤其考虑到如今对早期管线的追捧有其特殊环境成因，那么当未来资本市场复苏之际，如今被认为主流的BD方式势必还要经历一波洗牌和断舍。-03-如何挽回虽然从首付款向里程碑进发道路并不平坦，但在彻底失败之前，依然存在很多挽救的机会。就在上个月， 石药的海外合作伙伴美国Elevation Oncology宣布，终止从石药引进的Claudin18.2 ADC项目EO-3021/SYSA1801。其实，在彻底分手之前，公司并不是没有做出过努力。2022年，以石药集团与Elevation Oncology 关于 EO-3021达成BD合作。首付款 2700 万美元，潜在开发及监管里程碑付款达1.48 亿美元，还有最多 10.2 亿美元的销售里程碑付款及最高10% 以上的销售百分比提成。现在看来，这项BD的首付款比例过低，可能会导致早期临床的资源短缺，为后期合作过程的坎坷率先埋下伏笔。在后续的临床阶段，管线前期数据亮眼，一度使Elevation股价飙升；但在后续更新的数据中，药物在不同Claudin 18.2 表达水平的患者中疗效差异过大。这种情况导致双方重新评估项目，Elevation也在探索 EO - 3021 的联用策略，在 2024 年四季度开展临床 I 期药物联用试验，试图通过联合用药来提高疗效，以达到后续的里程碑交付条件。 2024年底，在ESMO大会上，公司还展示了EO-3021联用PD-1或者VEGFR2单抗的临床前数据，比起单药而言成药潜力提升了不少。可惜的是，后续Elevation依然选择退货。因为即使搞定了临床数据，这几年市场竞争事态的加剧也让产品的商业成功希望渺茫。对于现金流脆弱的biotech而言，营收黑洞也会为里程碑的实现带来阻碍。在这种情况下，一些企业也会选择断臂，为BD开发让出通道。比如一家知名biotech2023年和国外一家公司签订授权及合作协议，前者预计获得2500 万美元预付款和最高达约 6 亿美元里程碑付款。但近年来中国资本寒冬，公司研发费用被不断压缩。为实现里程碑交付，转让或关停了一些III期管线，并将自己的全资公司售卖。从回报风险来看，III 期管线完成商业兑现的速度比较慢，市场风险比较大，不如通过完成临床目标的方式优先保证里程碑付款来得稳当。当然，企业要如何具体选择还要看协议合同。在没有明确约定的情况下，“退货”也不会产生高额赔款。因此，即使合作管线还处在临床阶段，BD转让方所面临的市场竞争压力一点也不比独自开发更少：一旦市场格局发生巨大变化，就像Elevation对Claudin 18.2的判断一样，相关BD产品将会首先成为牺牲品。在这种情况下，企业很可能会陷入两头皆输的困境。......欢迎添加作者交流：李昀：liyun940820内容合作：17610790527