2022年十大临床“先烈”

2023-02-22

临床2期临床3期引进/卖出

开发新药是一场艰难的游戏。尤其对于小型生物医药企业来说，过程中的“陷阱”甚至威胁其生存能力。临床试验失败带来的打击，对于药企来说，可能是毁灭性的。即使不会意味着资产终结，但一旦在研药物有效性等数据受到质疑，可能会结束合作，可能对相关靶点或者作用机制新药研发产生潜在影响，亦可能影响该公司候选药物的商业前景。2022年，从常见疾病到罕见病领域，从初创药企到MNC，临床试验失败的案例不在少数，一些高度活跃和具有挑战性的药物试验（如在癌症和中枢神经系统疾病领域），为新药研发带来了“血”的教训。赛诺菲、罗氏双双触礁，SERD口服药研发蒙上阴霾在攻克乳腺癌治疗难题上，选择性雌激素受体降解剂（SERD）类药物是目前最成熟、最主要的治疗药物之一，药企们扎堆于此。但在2022 年，该类改变雌激素受体（ER）阳性乳腺癌治疗的潜力，受到了强劲打击。赛诺菲、罗氏两大MNC巨头在此方面均折戟。2022年3月，赛诺菲口服SERD药物 amcenestrant在治疗HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌 HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌的II期临床研究中，没能达到无进展生存期的主要终点。5个月后，赛诺菲宣布其被寄予厚望的amcenestrant联合哌柏西利治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌 HER2-晚期乳腺癌患者的III期AMEERA-5研究也未达到主要终点。单药及联合疗法临床双双失利后，赛诺菲最终无奈表示将终止amcenestrant的全球临床开发计划。同年，罗氏SERD口服药Giredestrant在治疗乳腺癌的II期临床试验中没能达到改善无进展生存期的主要终点。不过，不同于赛诺菲，罗氏并没有停掉这一项目，目前还在进行联合疗法及辅助治疗的III期临床试验。两大巨头同年在这一领域的碰壁，为SERD类药物研发敲响警钟。对于药企来说，SERD药物市场极具“诱惑”。弗若斯特沙利文数据显示，SERD药物市场规模逐渐扩大，全球市场预计可在2030年达到66亿美元，其中中国市场达到86亿元。但在这一市场，氟维司群“独霸多年”，巅峰时期年销售额超10亿美元。但随着专利到期，仿制药冲击，2022年，阿斯利康氟维司群销售额为3.34亿美元，2021年销售额为4.31亿美元。是时候有新选手同台竞技，并优化和改进氟维司群只能肌肉注射给药的特点，具备高替代潜力。好在2023开年，Stemline Therapeutics的Elacestrant获FDA加速批准，成为FDA批准的首款口服SERD药，率先突围，同时阿斯利康、礼来，国内如益方生物、恒瑞、先声等同类药物的临床试验也在积极进行。但在两大巨头蒙上阴霾之后，这一研发领域亟需更多的“安慰”。BMS 36亿美元重磅押注，惜别IL2 靶点舞台18.5亿美元预付款+17.8亿美元的里程碑，使得Nktar（授权方）与BMS的重磅BD产品——偏向性IL-2通路激动剂bempegaldesleukin备受关注。不仅如此，该药与Opdivo （纳武利尤单抗）联合疗法曾获得 FDA 授予的突破性疗法资格，彼时也被评为十大最令人期待药物之一。然而在2022年3月，该药物与 BMS 的 Opdivo 联合治疗黑色素瘤的 3 期结果，使得这笔交易走向了破裂。一项代号为PIVOT IO-001的研究将Opdivo联合bempegaldesleukin与单独使用Opdivo作为晚期黑色素瘤的一线治疗进行了比较，结果显示该组合无进展生存期，客观缓解率或总生存期方面并没有改善。早在2014年，凭借出色的数据，Nektar与BMS携手，探索IL-2+PD-1的组合疗法。但此次关于治疗转移性黑色素瘤的研究，错过全部主要终点。“非常令人沮丧”“出乎我们所有人的意料。”Nektar首席执行官霍华德·罗宾对这一结果感到非常惊讶，合作双方都付出了大量的人力和物力。“打击”还未停止。在黑色素瘤结果出现几周后，bempegaldesleukin在肾癌（PIVOT-09）和膀胱癌（PIVOT-10）的另外两项关键试验也失败。故在此基础上，该药的临床试验计划最终停止。对于Nektar这家Biotech来说，这款药走到尽头，带给公司的是一大堆麻烦。消息公布当日，Nektar股价跌去六成，后续被迫进行了大规模裁员和重组其最高管理层。值得注意的是，2020年1月，FDA专家组以罕见的27:0全票反对了Nektar的另一款产品——阿片受体激动剂NKTR-181的上市申请。结合此次败别，这算是Biotech新药研发带来“致命一击”的典例。而对于许多希望改进原始的重组IL-2产品的企业来说，此次失败也是一大提醒。阿尔茨海默领域“天堂”与“地狱”：罗氏两款药物的至暗时刻不论成败，2022年，是数十年来开发淀粉样蛋白β靶向药物治疗阿尔茨海默病的关键一年。一直以来，对阿尔茨海默病领域的攻克，都是新药研发的“黑洞”，渤健和卫材联合开发的Aduhelm，但因其临床数据备受质疑，并且定价高昂，且医保并未覆盖，其在美国的商业化之路走的并不顺利。当然，2022年，某种程度上扭转了阿尔茨海默病的“颓势”，渤健和卫材联合开发的lecanemab取得3期临床试验胜利与获FDA批准上市，终为这一领域带来新一波高潮。但在另一面，罗氏和AC Immune联合开发的crenezumab却宣告失败。这原本是一项雄心勃勃的试验。其2期API-ADAD试验构思于十多年前，然而，该药物却未能改善认知未受损个体的预后，具有发生阿尔茨海默氏症症状的高风险。罗氏和AC Immune曾在阿尔茨海默氏症协会国际会议上表示，该实验中研究人群平均年轻，疾病进展比预期更早，只有一半有可检测到的淀粉样蛋白沉积物，这可能意味着该研究的把握度不足。对于gantenerumab的失败，罗氏表示，虽然该药尚未对早期阿尔茨海默病患者显示出足够的临床益处，但仍将致力于攻克阿尔茨海默病难题，另一面将企业重点转向管线中新的和可能改进的新疗法，这可能会通过外部合作伙伴关系来进行。除了Aβ 抗体药crenezumab，其在研管线中还有gantenerumab，但这两款药物都曾遭遇过不止一次临床失败，且两个项目的临床开发历时均已超过十年。罗氏投掷的另一大“赌注”，抗β淀粉样蛋白（Aβ）抗体gantenerumab，却没有为其带来逆转。此前在两项3期临床试验中，gantenerumab未能改善认知和功能下降速度的临床衰退主要终点。事实上，gantenerumab在2014年的阿尔茨海默病3期临床试验中便曾遭遇失败，但三年之后又将其转入了两项新的晚期研究，然而结果却不尽人意。接下来，谁还会为这一领域带来新的“高潮”？ALS领域，被“冰冻”的BIIB0782022年3月，渤健和Ionis 宣布其BIIB078 的1期研究没有显示出临床获益，决定终止该药的临床开发。BIIB078是一款研究性反义寡核苷酸（ASO）候选新药，被开发用于 C9orf72 相关肌萎缩侧索硬化症(ALS)。1期结果显示，与接受安慰剂的患者相比，BIIB078组的运动功能丧失的幅度更大。这不是渤健和Ionis第一次在ALS领域失利。此前，其针对SOD1靶点的ASO药物Tofersen3期试验宣布未达到主要终点。FDA批准用于治疗ALS疾病的药物仅有两款，分别为90年代获批的赛诺菲利鲁唑和2017年获批的日本三菱田边公司产品依达拉奉（Radicava），两款药物能够干预疾病进程，但仅为缓解治疗。2022年9月，由Amylyx制药公司开发的药物Relyvrio从6:4反对到7:2投票赞成，终于成功闯关FDA。NGM621失败，默沙东对合作伙伴的信任恐再消失地理萎缩（GA）是一种年龄相关性黄斑变性，其特征是进行性视网膜细胞丢失，导致不可逆转的视力丧失，目前尚无 FDA 或欧洲药品管理局批准的 GA 治疗方法，但有多款在研潜力药物，来自NGM Biopharmaceuticals的抗补体C3抗体NGM621便是其中之一。但时间退回至去年10月，NGM Bio宣布公司旗下的NGM621的临床II期试验未能达到统计学上显著变化率的主要终点，消息一出，公司股价大跌70%。NGM621是NGM Bio与默沙东战略合作中发现的药物，该协议最早于2015年2月签署。根据合作条款，默沙东向NGM Bio支付9400万美元的预付款，并将以1.06亿美元的价格购买NGM公司15%的股权，并承诺将提供高达2.5亿美元的资金以支持在初始5年合作期内的所有开发工作。在II期CATALINA概念验证试验之后，默沙东可以一次性选择获得NGM621及其相关化合物的全球独家许可，如果不行使NGM621的一次性选择权，那么NGM Bio将保留 NGM621的全球权利。而NGM621在研发过程当中的失败，更使得NGM Bio与默沙东的合作恐陷入困境。2022年12月，根据NGM向美国证券交易委员会提交的文件，默沙东已经放弃了NGM621。也是在2022年10月，NGM的股价出现断崖式下跌，10月之前股价平均在12美元/股，目前NGM的股价仅为4.45美元/股。PF-07304814：被遗弃的新冠药辉煌之下，有舍有得。虽然辉瑞在抗新冠蛋白酶抑制剂Paxlovid的销售上取得了近200亿美元的巨大成功，但是辉瑞的另一款新冠药PF-07304814针对住院患者的临床开发因为并未表现出更好的疗效而停止。辉瑞在其2022年财报中解释，2022年2月，辉瑞终止了PF—07304814的全球临床开发计划，这一决定是基于对早期数据的仔细审查和对临床成功满足患者需求的潜力全面评估而成的。在美国国立卫生研究院（NIH）正在进行的ACTIV-3研究中，PF-07304814的开发已经被放弃了。Tigit抑制剂 Tiragolumab：叠加失败Tiragolumab是一款Tigit抑制剂，该药物在2022年接连经历两次III期临床开发失败。在2022年3月，当时Tiragolumab针对广泛期小细胞肺癌(SCLC)的3期 SKYSCRAPER-02研究未能达到主要生存终点；在5月，罗氏再次宣布，Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq PD-L1单抗Tecentriq的III期临床试验SKYSCRAPER-01与Tecentriq单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者未达到无进展生存期的主要终点。这两次临床失败的叠加效应直接导致了罗氏股价下跌超7%。但罗氏并未因此放弃对Tiragolumab的进一步开发，还在广泛的癌症中进行测试，预计2023 年将有更多的III期结果出炉，包括SKY SCRAPER-01的总生存期结果和SKYSCRAPER-8关于Tiragolumab在食管癌领域的研究。辉瑞百亿美元交易项目“吃瘪”2022年5月，辉瑞以116亿美元的价格收购了Biohaven公司，成为2022年并购金额TOP10的交易。但好景不长，辉瑞的交易官宣两周后，Biohaven公司就宣布其主要管线之一的troriluzole治疗脊髓小脑性共济失调的III期试验失败，该双盲、随机III临床试验招募了213名脊髓小脑性共济失调患者，并进行了48周的疾病进展情况评估。主要目标是在第48周时改变共济失调评估和评级16分制或SARA的基线，该量表用于衡量疾病患者的协调能力丧失和损伤程度。脊髓小脑性共济失调是一种遗传性神经系统疾病，会逐渐恶化运动。参与者在试验开始时的平均 SARA 评分为 4.9，治疗后，治疗组和安慰剂组的患者分别达到 5.1 和 5.2。因此，该研究未能达到统计学意义。但这次临床失败并未影响到Biohaven与辉瑞的交易，该公司还表示将继续开发troriluzole，希望在一些特定基因型患者中发挥疗效。参考资料：Fierce Biotech《2022's 10 top clinical trial flops》https://www.fiercebiotech.com/special-reports/2022s-top-10-clinical-trial-flops登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化｜猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 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