A Phase 2/3, Randomized, Open-label Study to Compare Bempegaldesleukin Combined With Pembrolizumab Versus Pembrolizumab Alone in First-Line Treatment of Patients With Metastatic or Recurrent Head and Neck Squamous-Cell Carcinoma With PD-L1 Expressing Tumors (PROPEL-36)

This is a multicenter, randomized, open-label, Phase 2/3 study that will evaluate the efficacy and safety of bempegaldesleukin (BEMPEG; NKTR-214) combined with pembrolizumab compared with pembrolizumab monotherapy in patients with recurrent or metastatic HNSCC with positive PD-L1 expression (CPS ≥ 1).

开始日期2022-03-09

申办/合作机构

Nektar Therapeutics

[+2]

NCT04936841

/ Terminated临床2期IIT

Phase II Study of Bempegaldesleukin (NKTR-214) Together With Palliative Radiation and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade in Patients With Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC)

This trial will evaluate safety and efficacy of the combination of anti-PD1, NKTR-214, and palliative radiation therapy in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Twenty-four participants will be enrolled to evaluate the efficacy of this combination.

开始日期2021-08-05

申办/合作机构

University of Wisconsin Madison

[+1]

NCT04730349

/ Terminated临床1/2期

Phase 1/2 Study of Bempegaldesleukin in Combination With Nivolumab in Children, Adolescents, and Young Adults With Recurrent or Refractory Malignancies (PIVOT IO 020)

The purpose of this study is to first, in Part A, assess the safety, tolerability and drug levels of Bempegaldesleukin (BEMPEG) in combination with nivolumab and then, in Part B, to estimate the preliminary efficacy in children, adolescents and young adults with recurrent or treatment-resistant cancer.

开始日期2021-06-03

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

[+1]

100 项与贝培阿地白介素相关的临床结果

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100 项与贝培阿地白介素相关的转化医学

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100 项与贝培阿地白介素相关的专利（医药）

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项与贝培阿地白介素相关的文献（医药）

2024-10-01·UROLOGIC ONCOLOGY-SEMINARS AND ORIGINAL INVESTIGATIONS

Bempegaldesleukin plus nivolumab in first-line advanced/metastatic urothelial carcinoma: Results from a phase II single-arm study (PIVOT-10)

Article

作者: De Giorgi, Ugo ; Siefker-Radtke, Arlene O ; Sridhar, Srikala S ; Qureshi, Anila ; Bilen, Mehmet A ; Järvinen, Riikka ; Peer, Avivit ; Balar, Arjun ; Koshkin, Vadim S ; Loriot, Yohann ; Harputluoğlu, Hakan ; Wang, Tianhua ; Poushnejad, Shermeen ; Zalevsky, Jonathan ; Tagliaferri, Mary A. ; Vasiliev, Aleksandr ; Bilen, Mehmet A. ; Penkov, Konstantin ; Huddart, Robert A. ; Castellano, Daniel ; Tagliaferri, Mary A ; Koshkin, Vadim S. ; Huddart, Robert A ; Siefker-Radtke, Arlene O.

BACKGROUND:

In PIVOT-02, bempegaldesleukin (BEMPEG), a pegylated interleukin-2 cytokine prodrug, in combination with nivolumab (NIVO), a Programmed cell death protein 1 inhibitor, demonstrated the potential to provide additional benefits over immune checkpoint inhibitor monotherapy in patients with urothelial carcinoma, warranting further investigation. We evaluated BEMPEG plus NIVO in cisplatin-ineligible patients with previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.

METHODS:

This open-label, multicenter, single-arm, phase II study enrolled patients with locally advanced/surgically unresectable or metastatic urothelial carcinoma and who were ineligible for cisplatin-based treatment. Patients received BEMPEG plus NIVO were administered intravenously every 3 weeks for ≤2 years or until progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint was objective response rate (ORR) by blinded independent central review (BICR) in patients with low programmed death ligand-1 (PD-L1) expression. Secondary endpoints included ORR and duration of response in the overall population. Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were exploratory endpoints.

RESULTS:

One hundred and eighty-eight patients were enrolled; 123 patients were PD-L1 low (combined positive score [CPS] <10; 65.4%), 59 were PD-L1 high (31.4%; CPS ≥10), and 6 had PD-L1 status unknown (3.2%). ORR per blinded independent central review in patients with PD-L1-low tumors was 17.9% (95% confidence interval [CI] 11.6-25.8) while in all treated patients was 19.7% (95% CI 14.3-26.1). Median PFS and OS in the overall population were 3.0 months and 12.6 months, respectively. BEMPEG plus NIVO combination was well tolerated, with a safety profile similar to previously reported trials; no new or unexpected safety signals were reported.

CONCLUSIONS:

BEMPEG plus NIVO did not meet the efficacy threshold for ORR in patients with previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma and low PD-L1 expression.

2024-08-10·JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Bempegaldesleukin Plus Nivolumab Versus Sunitinib or Cabozantinib in Previously Untreated Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma: A Phase III Randomized Study (PIVOT-09)

Article

PURPOSE:

Bempegaldesleukin (BEMPEG) is a pegylated interleukin (IL)-2 cytokine prodrug engineered to provide controlled and sustained activation of the clinically validated IL-2 pathway, with the goal of preferentially activating and expanding effector CD8+ T cells and natural killer cells over immunosuppressive regulator T cells in the tumor microenvironment. The open-label, phase III randomized controlled PIVOT-09 trial investigated the efficacy and safety of BEMPEG plus nivolumab (NIVO) as first-line treatment for advanced/metastatic clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) with intermediate-/poor-risk disease.

METHODS:

Patients with previously untreated advanced/metastatic ccRCC were randomly assigned (1:1) to BEMPEG plus NIVO, or investigator's choice of tyrosine kinase inhibitor (TKI; sunitinib or cabozantinib). Coprimary end points were objective response rate (ORR) by blinded independent central review and overall survival (OS) in patients with International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) intermediate-/poor-risk disease.

RESULTS:

Overall, 623 patients were randomly assigned to BEMPEG plus NIVO (n = 311) or TKI (n = 312; sunitinib n = 225, cabozantinib n = 87), of whom 514 (82.5%) had IMDC intermediate-/poor-risk disease. In patients with IMDC intermediate-/poor-risk disease, ORR with BEMPEG plus NIVO versus TKI was 23.0% (95% CI, 18.0 to 28.7) versus 30.6% (95% CI, 25.1 to 36.6; difference, –7.7 [95% CI, –15.2 to –0.2]; P = .0489), and median OS was 29.0 months versus not estimable (hazard ratio, 0.82 [95% CI, 0.61 to 1.10]; P = .192), respectively. More frequent all-grade treatment-related adverse events (TRAEs) with BEMPEG plus NIVO versus TKI included pyrexia (32.6% v 2.0%) and pruritus (31.3% v 8.8%). Grade 3/4 TRAEs were less frequent with BEMPEG plus NIVO (25.8%) versus TKI (56.5%).

CONCLUSION:

First-line BEMPEG plus NIVO for advanced/metastatic ccRCC did not improve efficacy in patients with intermediate-/poor-risk disease but led to fewer grade 3/4 TRAEs versus TKI.

2023-10-20·Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology

Bempegaldesleukin Plus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma: The Open-Label, Phase III PIVOT IO 001 Trial Results.

Article

作者: Muñoz Couselo, Eva ; Franke, Fabio ; Yang, Haisu ; Zhou, Ming ; Lebbe, Celeste ; Schenker, Michael ; Statkevich, Paul ; Khushalani, Nikhil I ; Pereira, Caio ; Rojas, Carlos ; Meier, Friedegund ; Gogas, Helen ; Quéreux, Gaëlle ; Bronzon Damian, Fernanda ; Diab, Adi ; Curti, Brendan D ; Sznol, Mario ; Arriaga, Yull ; Perfetti, Aldo ; Ravimohan, Shruthi ; Tagliaferri, Mary A ; Sandhu, Shahneen ; Long, Georgina V ; Ciuleanu, Tudor E ; Larkin, James ; Ascierto, Paolo A

PURPOSE:

Despite marked advances in the treatment of unresectable or metastatic melanoma, the need for novel therapies remains. Bempegaldesleukin (BEMPEG), a pegylated interleukin-2 (IL-2) cytokine prodrug, demonstrated efficacy in the phase II PIVOT-02 trial. PIVOT IO 001 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03635983) is a phase III, randomized, open-label study that builds on the PIVOT-02 results in first-line melanoma.

METHODS:

Patients with previously untreated, unresectable, or metastatic melanoma were randomly assigned 1:1 to receive BEMPEG plus nivolumab (NIVO) or NIVO monotherapy. Primary end points were objective response rate (ORR) and progression-free survival (PFS) by blinded independent central review and overall survival (OS). Secondary and exploratory end points included additional efficacy measures, safety, and pharmacokinetics (PKs) and pharmacodynamics analyses.

RESULTS:

In 783 patients (n = 391, BEMPEG plus NIVO; n = 392, NIVO monotherapy), the median follow-up was 11.6 months in the intent-to-treat population. The ORR with BEMPEG plus NIVO was 27.7% versus 36.0% with NIVO (two-sided P = .0311). The median PFS with BEMPEG plus NIVO was 4.17 months (95% CI, 3.52 to 5.55) versus 4.99 months (95% CI, 4.14 to 7.82) with NIVO (hazard ratio [HR], 1.09; 97% CI, 0.88 to 1.35; P = .3988). The median OS was 29.67 months (95% CI, 22.14 to not reached [NR]) with BEMPEG plus NIVO versus 28.88 months (95% CI, 21.32 to NR) with NIVO (HR, 0.94; 99.929% CI, 0.59 to 1.48; P = .6361). Grade 3-4 treatment-related adverse events (AEs) and serious AE rates were higher with the combination (21.7% and 10.1%, respectively) versus NIVO (11.5% and 5.5%, respectively). BEMPEG PK exposure and absolute lymphocyte count changes after BEMPEG plus NIVO were comparable between PIVOT IO 001 and PIVOT-02.

CONCLUSION:

The PIVOT IO 001 study did not meet its primary end points of ORR, PFS, and OS. Increased toxicity was observed with BEMPEG plus NIVO versus NIVO.

102

项与贝培阿地白介素相关的新闻（医药）

2025-02-15

·药渡Daily

IBI363，而你又是哪里的火种？

关键提要：信达2024年收入超82亿元，同比增长>40%；在其2027年的200亿元目标中，GLP-1和PD-1将会占据半壁江山，作为信迪利单抗的接力者，PD-1/IL-2α-bias双抗IBI363现已在多种冷肿瘤，免疫不佳人群中获得积极进展 IBI363目前重点布局适应症包括：NSCLC，黑色素瘤，结直肠癌 2025年，是PD-1信迪利单抗获批上市的第7个年头。在这期间，有过开始的狂热追捧，也有后期的分道扬镳，而至今日，国内已有逾20款PD-(L)1产品，亦可见到齐鲁、百奥泰等的帕博利珠单抗类似药进入III期阶段。在滚烫的红海中求变的策略有很多。以扩增信迪利单抗适应症为基础，衍生出两个交叉分支： 1）IO+ADC。过去5年，信达大笔投资ADC，包括自研平台、多荷载ADC开发。今年1月，尚处于临床早期的DLL3 ADC IBI3009与罗氏达成首付款8千万美元的交易，即是ADC管线潜力的印证之一； 2）PD-(L)1的迭代。在横向探索其他免疫抑制剂企图复制前者辉煌的年间，以康方与普米斯为代表的PD-(L)1xVEGF bsAb无疑带来了新的思路启示，对于信达，这颗火种来自IBI363。 IBI363是信达开发的独创性的α偏向及减弱β、γ的结合的PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白。在多种场合中，信达都有表示：这款药物可能会颠覆肿瘤免疫治疗领域。 IL-2是一个调控免疫细胞杀伤作用的重要细胞因子，主要由T细胞产生。它既可以通过高亲和受体αβγ三聚体诱导激活CD4+ Treg细胞，维持机体免疫抑制，又可以通过中亲和受体βγ二聚体刺激CD8+T和NK细胞，维持机体抗肿瘤作用。传统的IL-2作为药物分子时，有明显的缺点：1）半衰期短，很难达到持续的治疗水平，需要频繁静脉给药；2）信号通路复杂，免疫抑制会削弱药效；3）高剂量IL-2有效，但毒性作用显著，限制其广泛应用。海外曾重点开发非α偏向型IL-2，以提高对杀伤性T细胞的激活，不幸的是，Nektar和赛诺菲先后都折戟与于此。 Nektar的NKTR214是最早的一款非α偏向型IL-2。此前在2018年，Nektar曾与BMS达成一笔合作交易，首付高达18.5亿美元。但在2022年3月，公司宣告这款药物联合纳武利尤单抗1L治疗黑色素瘤在初步分析中并未达到主要终点；随后4月，这对联用组合在肾细胞癌和膀胱癌中也没有达到很好的疗效水平，由此两方终止合作，NKTR214正式退幕。赛诺菲也有类似的遭遇。2019年，其以25亿美元收购Synthorx，获得THOR-707，然而这款非α偏向型IL-2药物在临床试验中也未获得积极的疗效。在2022年10月份，赛诺菲正式宣布放弃这款药物的开发。这几乎明示一个事实，既往对于IL-2工程化改造的思路是有问题的，比如是否过度强调了α链对抗肿瘤的负面影响，而低估了其在肿瘤特异性T细胞上的短暂上调对抗肿瘤作用的影响。从这个角度来说，信达的α偏向改造，是冒险但又在情理之中。除了对IL-2的工程化改造以外，融合蛋白的形式也有助于提升IL-2的半衰期，从而拓展该类药物的治疗窗口；通过PD-1的特异性牵引，可以选择性刺激和扩增肿瘤内同时表达PD-1和CD25的T细胞，从而发挥抗肿瘤作用。尽管如此，IBI363所面临的市场竞争环境仍然非常激烈，无论是间接的来自其他类似功能bsAb，联合疗法等，还是来自已获批的大批PD-(L)1产品的直接竞争，它都需要找到自己的切入点——比如弥补治疗线中的空缺，或具有更好的安全性，疗效，依从性或价格优势？在2024年ESMO大会上，信达展示了更多关于IBI363的多瘤种数据。在这项Ia/Ib期研究中，共纳入了347例晚期实体瘤患者，包括100例NSCLC，89例黑色素瘤，102例CRC及56例其他肿瘤患者。在他们中，绝大多数都是既往接受过≥2L系统治疗，且在除了CRC以外的245例受试者中，有84.1%患者入组前接受过IO治疗。整体来说，在≥0.1mg/kg剂量范围内，先前免疫疗效不佳的200例患者中，ORR达到了17.6%；而在3mg/kg剂量组中，接受评估的15例患者的响应率达到了46.7%，DCR达到17.6%。有两个亮点值得关注，一是在剂量探索阶段，整体取得近18%的ORR，与传统的PD-1药物开发时获得的缓解率类似，且IBI363还是在IO经治的患者中；二是IBI363的剂量爬坡能到3mg/kg Q3W，与当下PD-1的用药一致，且安全性可控。不同瘤种中的积极数据，再次交叉验证了IBI363的安全性和有效性。先来说黑色素瘤。在上述研究中，既往接受过免疫治疗的37例患者经过1mg/kg IBI363治疗后，ORR为29.7%，DCR为73.0%；8例未经过免疫治疗的黏膜型黑色素瘤患者，总体ORR达到75%，DCR为100%。此外，信达也开展了一项评估IBI363对2L+晚期黑色素瘤患者的安全性和有效性的II期研究，其中一个队列包括了IO初治患者。一项分析综合了上述共计40例未经IO治疗的黑色素瘤患者，在可评估疗效的31例患者中，总体ORR达到了67.7%，DCR为87.1%。目前已有多款免疫抑制剂获批黑色素瘤适应症。以帕博利珠单抗为例，其在2018年7月在国内获批上市，用于2L治疗。在注册性研究中，帕博利珠单的ORR为16.7%，肢端和黏膜亚型则分别为15.8%和13.3%。而后上市的特瑞普利单抗，普特利单抗在2L的表现也相差无几，ORR为17.3%和20%。令人鼓舞的数据。很快，今年1月下旬，信达在CDE药物临床试验登记与信息公示平台上，登记了一项在未经治的晚期或转移性黏膜型及肢端型黑色素瘤患者中IBI363头对头对比帕博利珠单抗的II期研究，目标入组180人，IBI363的给药剂量为1mg/kg。如果该项试验结果积极，那么它将会成为关键性注册研究，支持IBI363在该适应症的国内上市。同时也为后续交易埋下伏笔，因为西方的黑色素瘤发病率更高。在今年的ASCO大会上，也能看到IBI363在NSCLC和结直肠癌的II期数据读出。这是IBI363押注的另外两大适应症，也是当下信达的股价所未反映出的潜力增幅。关于NSCLC，在去年WCLC大会上，信达公布了Ia/Ib期研究中的亚组更新数据，截至去年8月2日，共有134例患者接受了IBI363不同剂量治疗，其中95.5%比例的患者既往IO治疗后进展。在125例可评估患者中，总体ORR达到20.8%，DCR为74.4%。值得一提的是在肺鳞癌患者中的表现，在3mg/kg组中，经过短暂的12月随访，ORR能达到50%。另外在PD-L1低表达人群中，IBI363也达到了>30%的ORR。先前，康方的AK112在初治NSCLC患者中头对头对比帕博利珠单抗的III期研究中，表现出优越的PFS优势，在sq亚组中，PFS HR甚至达到了0.48，且安全性并无显著性差距。这使得人们将AK112视为当下肺鳞癌的初治标准疗法的有力冲击者之一。 IBI363寻找到的位置是IO失败的sqNSCLC。根据PoC及监管机构的讨论结果，可能会开展相关的III期研究。此外，关于1L NSCLC的 1b/2期试验也正在计划中。而从上我们也可以看到，对于无驱动基因改变的NSCLC, 双抗取代单抗，似乎成为不可避免的趋势。在一波波的冲击之下，只待谁会先撕开防线的裂口。在结直肠癌，IBI363也取得了进展。免疫疗法在晚期结直肠癌的的版图拓展有限，仅推荐在MSI-H/dMMR患者中可使用，具有特殊性。去年ESMO大会上，信达公布了IBI363+Beva在经治的非MSI-H/dMMR结直肠癌中患者的数据，在这35位患者中，54.3%存在肝转移，62.9%既往接受了≥3种系统治疗，可见整体的患者基线情况较差。在这种情况下，在32例可评估患者中ORR为18.8%，DCR为65.6%；17.1%患者发生≥3级TRAE。信达正在计划IBI363在3L的II期研究和1L的Ph1b研究。而在该领域，去年也有其他的IO利好消息。三药方案西达本胺+信迪利单抗+Beva在3L+治疗时，ORR达44.0%，mPFS达7.3个月，被视为MSS/pMMR晚期结直肠癌的极具前景的治疗选择。在IO经治，冷肿瘤中获得的疗效，也极大的膨胀了信达对于IBI363的未来预期。所以接下来的问题是：IBI363能否再现诸如PD-(L)1xVEGF的巨额交易？从信达方，对此表示一直持开放态度寻求潜在的BD机会。“在合作模式上，公司也非常灵活，包括授权、共同开发等多种方式，并会根据内部优先级列表和合作伙伴的具体需求来确定最终的合作模式。”其中管线，自然也包括IBI363。 IBI363潜在的合作方会来自哪里？很有可能将会从已有IO管线的海外Pharma中出现。以罗氏来说，其核心PD-L1阿替利珠单抗的US专利期为2028年；BMS的PD-1纳武利尤单抗的US专利期也为2028，CTLA-4伊匹木单抗则为2025年……寻找接力棒迫在眉睫。 2月6日，信达公布业绩，2024 年全年产品收入超82亿元人民币，同比增长超过 40%。在今年结束，其商业化产品矩阵数将会由现有的14增加≥18款产品，由此稳步迈向2027年国内市场收入达到200亿元的目标。在交流会答问时，信达曾表示，在这200亿元目标中，PD-1和GLP-1将会占比一半。玛仕度肽剑指司美格鲁肽，抢占减肥药的百亿市场；信迪利单抗2024年年销售38亿元，在增长减缓后，IBI363若要接力，还需走得更远一些。 1.Innovent Oncology Clinical Data Update in 2024 ASCO and ESMO Plenaryhttps://investor.innoventbio.com/media/1227/innovent_oncology_clinical_data_update_call_20240617.pdf 2.CDE药物临床试验登记与信息公示平台：CTR20250280 3.2024WCLC口头报告|全球首创PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白IBI363治疗非小细胞肺癌临床I期数据发布

引进/卖出临床3期并购免疫疗法抗体药物偶联物

2025-02-10

·生物制品圈

尿路上皮癌辅助免疫治疗新进展

摘要：尿路上皮癌（Urothelial Carcinoma, UC）是全球第十大常见恶性肿瘤，2022年膀胱癌新发病例超过60万例，死亡病例达20万例。尽管近年来免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）和抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）的应用显著改善了晚期患者的生存，但早期患者的治疗仍面临巨大挑战。本文聚焦辅助免疫治疗的最新进展，解析关键临床试验数据，探讨生物标志物的临床价值，并展望未来发展方向。尿路上皮癌的疾病分型与治疗现状非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）特点：占膀胱癌的75%，局限于膀胱黏膜层，可通过经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）联合膀胱内灌注治疗（如卡介苗BCG）控制。困境：约40%-60%患者会在2年内复发，BCG无效的高危患者需接受根治性膀胱切除术（RC）。肌层浸润性膀胱癌（MIBC）特点：占膀胱癌的25%，侵袭性强，易转移，5年生存率不足50%。标准治疗：顺铂为基础的新辅助化疗（NAC）联合根治性膀胱切除术（RC）是主要策略，但仅35%-40%患者达到病理完全缓解（pCR）。图1：MIBC与NMIBC中新型免疫药物作用机制免疫治疗在膀胱癌中的崛起BCG：最早的膀胱癌免疫疗法 1976年，卡介苗（BCG）被首次用于膀胱癌治疗。其机制包括激活先天性和适应性免疫应答，诱导针对肿瘤抗原的T细胞反应。BCG目前仍是中高危NMIBC的一线选择，但存在毒性（如膀胱刺激症状）和耐药问题。免疫检查点抑制剂：改写治疗格局近年来，PD-1/PD-L1抑制剂（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）在晚期尿路上皮癌中取得突破，并逐步向早期治疗推进。MIBC辅助免疫治疗：关键临床试验解析IMvigor010试验（Atezolizumab）设计：809例高危MIBC患者术后随机接受Atezolizumab（抗PD-L1）或观察。结果：中位随访21.9个月，两组无病生存期（DFS）无显著差异（19.4 vs 16.6个月，HR=0.89），试验未达主要终点。启示：ctDNA阳性患者从Atezolizumab中获益显著，提示动态监测ctDNA的重要性。CheckMate 274试验（Nivolumab）设计：709例患者术后接受纳武利尤单抗（抗PD-1）或安慰剂。结果：纳武利尤单抗显著延长DFS（22.0 vs 10.9个月，HR=0.71），PD-L1阳性患者获益更明显（HR=0.52）。地位：首个获FDA批准的MIBC辅助免疫疗法，EMA限用于PD-L1≥1%且不适合顺铂的患者。AMBASSADOR试验（Pembrolizumab）设计：702例患者术后接受帕博利珠单抗或观察。结果：DFS显著改善（29.0 vs 14.0个月，HR=0.69），但总生存（OS）未达统计学差异。争议：上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者未显示获益（HR=1.05），提示需进一步分层治疗。表1：MIBC辅助免疫治疗关键试验对比未来方向：联合治疗与新型免疫药物围手术期免疫联合策略 NIAGARA试验：Durvalumab（抗PD-L1）联合化疗在新辅助阶段显著改善EFS和OS，有望成为新标准。 VOLGA试验：探索Durvalumab+Tremelimumab（抗CTLA-4）+Enfortumab Vedotin（ADC）的三联方案，针对顺铂不耐受患者（NCT04960709）。新型免疫激动剂 Bempegaldesleukin（NKTR-214）：PEG化IL-2前药，选择性激活CD8+T细胞和NK细胞，避免Treg扩增。CA045-009试验显示其与纳武利尤单抗联用可提高pCR率（10.8% vs 2.5%）。表2：MIBC辅助免疫治疗III期临床试验汇总表3：NMIBC免疫治疗III期临床试验进展 NMIBC免疫治疗突破：从BCG耐药到膀胱保留FDA获批新药 Nadofaragene Firadenovec：腺病毒载体携带干扰素α-2b基因，膀胱内灌注治疗BCG无效的CIS患者，完全缓解率53.4%，5年膀胱保留率49%。帕博利珠单抗：KEYNOTE-057试验中，BCG无效CIS患者的3个月临床完全缓解率41%，12个月持续缓解率46%。前沿研究 CORE-001试验：溶瘤病毒Cretostimogene联合帕博利珠单抗，12个月完全缓解率57.1%，获FDA突破性疗法认定。 QUILT-3.032试验：IL-15超激动剂N-803联合BCG，CIS患者完全缓解率62%，开创免疫联合新范式。生物标志物：精准治疗的核心PD-L1表达的争议 CheckMate 274显示PD-L1阳性患者DFS获益显著（HR=0.52），但亚组分析提示PD-L1阴性患者也可能受益。 IMvigor010中PD-L1未能预测Atezolizumab疗效，提示需结合其他标志物。ctDNA：动态监测的利器 IMvigor010事后分析表明，ctDNA阳性患者接受Atezolizumab后DFS和OS显著改善，且ctDNA清除与预后正相关。正在进行的IMvigor011（NCT04660344）和MODERN（NCT05987241）试验探索ctDNA指导的个体化辅助治疗。肿瘤微环境（TME）与分子分型干扰素信号通路激活、TGF-β信号抑制与免疫治疗响应相关。基于转录组的分子分型（如基底型、管腔型）可能指导治疗选择，但尚未进入临床实践。挑战与展望治疗时机与顺序：随着EV-302和CheckMate 901试验改写晚期一线治疗格局，如何优化围手术期免疫治疗时机成为关键。生物标志物验证：ctDNA、TMB和分子分型需在前瞻性试验中进一步验证，以实现真正精准医疗。毒性管理：免疫相关不良反应（如肺炎、结肠穿孔）虽罕见但致命，需建立标准化管理流程。结语从BCG到PD-1抑制剂，免疫治疗在尿路上皮癌中完成了从“辅助”到“核心”的跨越。未来，联合治疗、新型免疫激动剂和生物标志物驱动的个体化策略将重塑临床实践。我们正站在变革的前夜，每一次科学突破都在为患者点亮希望之光。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。

免疫疗法抗体药物偶联物临床结果

2025-01-23

·药事纵横

头对头K药，信达生物剑指药王

1月22日，信达生物在CDE药物临床试验登记与信息公示平台网站上，登记了一项与K药头对头比较的II期临床试验CTR20250280。该项临床旨在评估IBI363单药对比帕博利珠单抗在晚期黑色素瘤患者中的有效性和安全性，预计入组人数180例。 IBI363为信达开发的全球首创PD-1/IL-2α双特异性抗体融合蛋白，目前在非小细胞肺癌和黑色素瘤治疗上均显示了不俗的治疗结果。IL-2作为免疫刺激和免疫抑制双重机制靶点，在肿瘤的治疗中潜力巨大。（一）IL-2靶点简介 IL-2是免疫系统的关键调控因子，其在免疫刺激和免疫抑制过程中均发挥重要作用。IL-2主要由抗原活化的CD4+ T细胞分泌，其他免疫细胞，如CD8+ T细胞、自然杀伤（natural killer, NK）细胞以及活化的树突状细胞也可分泌IL-2分子。IL-2与IL-2Rβγc或IL-2Rαβγc结合后，启动信号转导。其信号转导过程主要通过3条通路完成：(1) Janus kinase (JAK)/STAT；(2) phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT；(3) MAPK信号通路。图：IL-2信号转导通路数据来源：生物工程学报 IL-2分子对免疫系统刺激具有两面性，一方面它能促进效应T细胞的增殖，驱动增强T细胞的抗癌活性；但另一方面，IL-2也同时促进调节性T细胞（Tregs）的生长，该T细胞可在一定程度上协助肿瘤细胞逃避效应性T细胞的攻击，且在大剂量使用IL-2时，会引发致命的⾎管渗漏综合征和其它副作用。实际上，早在上世纪，Chiron Corporation公司的阿地白介素（aldesleukin）已被FDA批准上市，用于转移性肾癌及黑色素瘤的治疗，但其剂量限制性毒性(包括⾎管渗漏综合征)限制了其广泛应用。近年来，随着一批IL-2药物陆续被收购，IL-2的关注度空前提高。（二）IL-2领域的重磅收购近年来，IL-2领域屡现重磅收购。早在2017年，礼来便与Nektar Therapeutics就NKTR-358达成4亿美元的交易，获得NKTR-358的全球权益。此外，礼来愿意分摊75%该产品II期SLE适应症开发的费用并承诺承担其商业化的全部成本。 2018年，百时美施贵宝（BMS）与Nektar Therapeutics宣布为Nektar领先的免疫肿瘤学项目NKTR-214进行全球战略开发和商业化合作。在这次合作下，两家公司将共同开发和推广NKTR-214与百时美施贵宝的Opdivo（nivolumab）和Opdivo＋Yervoy（ipilimumab）在9种肿瘤类型20多种适应症中的联合应用，以及与来自这两家公司或第三方的其它抗癌药物的组合。根据协议条款，百时美施贵宝将支付18.5亿美元的预付款，Nektar将有资格额外获得17.8亿美元的里程碑付款。 2019年，赛诺菲宣布以25亿美元现金收购Synthorx，以加强其免疫肿瘤产品组合。Synthorx的主要免疫肿瘤学产品THOR-707是白介素2（IL-2）的改良版，作为单物或与免疫检查点抑制剂联用，用于治疗多种实体瘤。 2022年9月，Good Therapeutics宣布，已经与罗氏（Roche）达成交易协议。根据双方的协议约定，罗氏将获得Good Therapeutics公司的创新、条件性活化、由PD-1调节的IL-2项目，以及通过公司平台技术开发PD-1调节的IL-2受体激动剂疗法的专属权利。根据协议条款，罗氏将支付2.5亿美元的预付款，并将根据预定的开发、监管和商业里程碑的实现情况进行额外支付。表：IL-2领域的重磅收购数据来源：药智网（三）IL-2领域药物研发受阻但IL-2的研发进展并不顺利，礼来已退回NKTR-358的全部开发权益。2023年2月23日，Nektar宣布NKTR-358治疗系统性红斑狼疮（SLE）患者的II期ISLAND研究未达到主要终点。对于该研究失败的结果，礼来表示将放弃推进NKTR-358治疗SLE的III期临床开发计划并寄希望于即将推进至IIb期的特应性皮炎适应症。同年4月，Nektar Therapeutics在SEC文件中披露礼来已决定退回IL-2疗法Rezpegaldesleukin（NKTR-358）的全部开发权益。 BMS和Nektar已终止推进IL-2的研发。经过四年研发后，在2022ESMO上，Opdivo联合NKTR-214折戟于多项适应症，包括肾癌、黑色素瘤、膀胱癌等。针对783名先前未接受过治疗的黑色素瘤患者，按 1:1 随机分配接受NKTR-214 0.006 mg/kg IV + NIVO 360 mg IV Q3W 或 NIVO 360 mg IV Q3W，试验组和对照组的ORR分别为27.7%和36%，mPFS分别为4.17m和4.99m（HR=1.09），mOS分别为29.67m和28.88m（HR=0.94），总的来看，NKTR-214 + NIVO 与 NIVO 相比没有表现出额外的临床疗效。赛诺菲的THOR-707早期数据“低于预期”。2022年10月，赛诺菲在第三季度财报中宣布其25亿美元收购获得的IL-2类似物SAR444245（THOR-707）由于早期数据“低于预期”，II期临床试验的3周剂量计划停止。116例先前接受过3L治疗的患者，随机分配接受THOR-707单药（Q2W、Q3W）或联合帕博利珠单抗或西妥昔单抗，ORR仅5.1%（6/116），其中，联合西妥昔单抗组观察到3例患者响应，包括两例基底细胞瘤和一例头颈鳞癌患者。究其原因，在于IL-2靶点的特殊性，即激活效应T细胞的同时激活Tregs细胞，因此，当IL-2与Tregs细胞结合时，便会对正常细胞产生毒性或者产生免疫抑制作用，反而限制了IL-2的疗效。针对这一问题，Nature Reviews Immunology于2022年发文，提出改造IL-2的四大策略，包括引入基因突变，改变IL-2蛋白表面的特定氨基酸、聚乙二醇修饰、IL-2免疫复合体、IL-2-CD25融合蛋白等。但部分方法仍有不足，如PEG修饰的位点如果不确定，可能导致产物的异质性，影响整体疗效。而NKTR-214便是因为疗效的不足中止了临床研发。（四）柳暗花明又一村，IL-2国内研发现状尽管IL-2靶点尚未成药，但鉴于MNC对这一靶点的高度关注，国内也兴起了IL-2的研发浪潮。布局IL-2的国内企业包括信达生物、恒瑞医药、先声药业、君实生物、迈威生物等。（1）信达生物：IBI363是信达生物自主研发的全球首创PD-1/IL-2双特异性融合蛋白，同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能。在2024ESMO六月全体大会上，共347例晚期实体瘤受试者接受了不同剂量（0.2 μg/kg QW~3mg/kg Q3W）的IBI363单药治疗。70例NSCLC受试者接受了≥0.3mg/kg IBI363治疗并至少接受了一次基线后肿瘤评估，其中77%既往接受过2线或以上系统性治疗，总体ORR为27.1%，DCR为72.9%。在37例肺鳞癌受试者中，ORR达到35.1%，DCR为75.7%，中位PFS为5.5个月。共9例肺鳞癌患者接受了3mg/kg IBI363给药且至少有一次基线后肿瘤评估，ORR达100%，DCR为100%。在2024 WCLC上，信达生物披露了IBI363单药用于晚期非小细胞肺癌受试者的更新数据。截止2024年8月2号，共134例接受IBI363单药治疗（不同剂量，最高至3mg/kg Q3W），95.5%受试者既往接受过至少一线含PD-(L)1治疗后疾病进展，中位治疗时间为10周，其中125例至少接受了一次肿评的晚期非小细胞肺癌患者中，总体ORR为20.8%，DCR为74.4%。。总的来看，IBI363在末线非小细胞肺癌患者中展现出极佳的治疗潜力，可谓为IL-2赛道点燃了新的希望。（2）恒瑞医药：RS2102是瑞石生物旗下PEG修饰的、N88R突变的IL-2。N88R突变降低了RS2102对白细胞介素2受体β和γ链的亲和力，并进一步提高了RS2102与白细胞介素2受体α、β和γ链结合的选择性，使其能够特异性激活Treg细胞。同时，PEG修饰可以延长RS2102在体内的半衰期，维持药效持续时间。目前，RS2102用于系统性红斑狼疮、特应性皮炎的Ⅰ期临床正在进行中。（3）先声药业：SIM0278是基于先声药业自有蛋白质工程技术平台开发的一种Treg偏好型IL-2突变的Fc融合蛋白，通过引入相关突变，降低了SIM0278与效应T细胞的亲和力，且同时保留与Treg细胞的高亲和力。2022年9月28日，先声药业与Almirall, S.A.订立授权协议，授予Almirall在大中华以外地区开发和商业化SIM0278的独家权益，同时集团保留该产品在大中华地区的所有权益。先声药业将收取Almirall公司1500万美元首付款，并基于多个适应症的可能成果收取至多4.92亿美元开发和商业里程碑付款；另有基于该产品未来在协议地区销售情况的低双位数百分比分级提成。（4）迈威生物：注射用8MW2311是一种聚乙二醇偶联人白介素-2免疫激动剂，用于治疗晚期恶性肿瘤。8MW2311注射入体内后，可刺激下游转录因子STAT5磷酸化，有效激发杀伤性T淋巴细胞CD8+T细胞的增殖，从而发挥药效。目前8MW2311处于临床Ⅰ期。（5）君实生物：君实生物高度看好IL-2这一赛道，于2020年两度出手引进IL-2产品。2020年8月，君实生物宣布与志道生物达成合作协议，君实生物将获得IL-2药物LTC002在全球范围内的独家授权许可。君实生物将向志道生物支付2100万人民币首付款，同时支付累计不超过9.38亿人民币的里程碑款及技术服务费。同年9月，君实生物与Anwita签署许可协议，在中国大陆、中国香港特别行政区、中国澳门特别行政区和中国台湾地区单独使用Anti-HSA-IL-2Nα系列产品及相关的ANWITA技术和知识产权与独占许可。（五）小结近年来，IL-2的交易如火如荼，且大有向国内蔓延的趋势。鉴于其免疫刺激和免疫抑制的双重机制，礼来、默克、赛诺菲、罗氏等MNC企业相继下场，展开布局。但部分因疗效或安全性的原因已终止研发。国内信达生物、先声药业、恒瑞医药、君实生物等企业深耕这一靶点，其中先声药业的SIM0278已成功授权，信达生物的IBI363在小细胞肺癌及黑色素瘤上展现出不俗的疗效，期待未来的海外进展。药事纵横征稿启事

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
头颈癌转移	临床3期	美国	Nektar Therapeutics	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	美国	SFJ Pharmaceuticals, Inc.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	奥地利	Merck Sharp & Dohme Corp.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	奥地利	Nektar Therapeutics	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	奥地利	SFJ Pharmaceuticals, Inc.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	希腊	SFJ Pharmaceuticals, Inc.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	希腊	Nektar Therapeutics	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	希腊	Merck Sharp & Dohme Corp.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	意大利	Merck Sharp & Dohme Corp.	2022-03-09

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03729245 (PIVOT-09, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床3期	局部晚期透明细胞肾细胞癌一线	623	Bempegaldesleukin plus Nivolumab	鏇築淵鑰壓壓鏇壓窪願(積繭襯衊繭齋獵獵觸鬱) = 製壓願餘廠齋鬱夢壓膚壓壓醖憲醖鑰夢淵範觸 (觸遞遞糧網夢壓選鏇願, 18.0 ~ 28.7) 更多	不佳	2024-08-10
				Sunitinib or Cabozantinib	鏇築淵鑰壓壓鏇壓窪願(積繭襯衊繭齋獵獵觸鬱) = 網膚築糧膚鑰膚築廠窪壓壓醖憲醖鑰夢淵範觸 (觸遞遞糧網夢壓選鏇願, 25.1 ~ 36.6) 更多
NCT03835533 (PORTER, CTgov)	临床1期	转移性去势抵抗性前列腺癌	43	Nivolumab+NKTR-214 (Cohort A) (Cohort A: NKTR-214 + Nivolumab)	憲鏇範鑰鏇蓋積夢鏇鏇 = 壓壓簾齋獵鑰積淵選鬱艱網範製製觸願簾壓遞 (衊願鹽淵簾廠獵艱觸廠, 網願遞鬱構網憲壓鑰鑰 ~ 憲繭廠糧夢鑰餘範網願) 更多	-	2024-04-12
				Stereotactic body radiation therapy (SBRT) (Cohort B)+Poly-ICLC (Cohort B)+Nivolumab+CDX-301 (Cohort B: SBRT + CDX-301 + Poly-ICLC + Nivolumab)	憲鏇範鑰鏇蓋積夢鏇鏇 = 遞觸簾鹽繭壓鏇遞鑰鹽艱網範製製觸願簾壓遞 (衊願鹽淵簾廠獵艱觸廠, 鹽膚繭糧繭簾製艱築簾 ~ 願醖鏇艱壓廠鑰築夢構) 更多
NCT04410445 (PIVOT-12, CTgov)	临床3期	皮肤黑色素瘤	765	Nivolumab (Nivolumab)	蓋衊窪鬱網淵選鹽夢衊(憲網鏇糧襯糧繭鑰淵窪) = 鏇鬱製憲衊鹹繭窪鬱鹹製膚壓夢鹹襯網鏇膚壓 (鹹齋選憲構築窪鬱簾窪, 範遞繭網鑰範觸醖顧遞 ~ 餘鹹蓋蓋壓壓餘簾膚選) 更多	-	2023-04-21
				Nivolumab+Bempegaldesleukin (Combination of Bempegaldesleukin (NKTR-214) + Nivolumab)	夢獵衊網衊醖廠壓艱簾(繭餘齋鏇積衊襯齋衊顧) = 鏇襯範鹽齋簾鹽觸廠鹽鬱獵憲淵鑰襯鬱醖觸襯 (艱膚齋鹽鹽鑰鹽醖憲顧, 製鏇艱遞淵憲糧憲膚糧 ~ 衊糧鏇顧鏇壓餘鹽繭鏇) 更多
NCT03729245 (PIVOT-09, CTgov)	临床3期	转移性肾细胞癌 \| 晚期肾细胞癌	623	nivolumab+bempegaldesleukin (Combination of Bempegaldesleukin + Nivolumab)	製窪夢遞願夢網壓窪獵 = 壓衊壓衊艱淵夢製鏇觸網夢觸繭襯鬱衊廠蓋窪 (醖構齋選簾糧繭繭鑰簾, 選觸廠壓構淵獵鏇齋簾 ~ 壓顧鹹衊窪鹽窪壓鏇壓) 更多	-	2023-04-11
				cabozantinib+Sunitinib (Sunitinib or Cabozantinib)	製窪夢遞願夢網壓窪獵 = 淵積憲艱壓糧鬱壓遞廠網夢觸繭襯鬱衊廠蓋窪 (醖構齋選簾糧繭繭鑰簾, 壓築積襯鑰範選繭繭窪 ~ 製簾顧觸醖簾積廠齋齋) 更多
NCT04730349 (PIVOT IO 020, CTgov)	临床1/2期	室管膜瘤 \| 横纹肌肉瘤 \| 高级别胶质瘤 ... 更多	15	Nivolumab+Bempegaldesleukin (Part A: Bempegaldesleukin (0.006 mg/kg)+ Nivolumab (4.5 mg/kg))	繭遞糧醖襯簾齋顧獵鏇 = 範衊襯糧構齋壓顧齋構廠鏇襯願獵窪觸構鹹顧 (衊網壓範襯餘鏇鬱網範, 顧餘夢淵觸構餘範淵鹹 ~ 選鑰壓觸繭網鑰壓鹹膚) 更多	-	2023-03-24
				Nivolumab+Bempegaldesleukin (Part A: Bempegaldesleukin (0.006 mg/kg)+ Nivolumab (360 mg))	繭遞糧醖襯簾齋顧獵鏇 = 餘壓餘製窪壓簾鹽壓衊廠鏇襯願獵窪觸構鹹顧 (衊網壓範襯餘鏇鬱網範, 廠範鹽憲憲鹽蓋觸構鑰 ~ 艱鏇網構遞窪網蓋顧膚) 更多
NCT04969861 (CTgov)	临床2/3期	转移性头颈部鳞状细胞癌 \| 复发性头颈癌 \| 头颈癌转移	1	Bempegaldesleukin+pembrolizumab (BEMPEG + Pembrolizumab)	夢鬱醖鹽鬱夢淵膚構衊(觸簾鹽蓋餘淵網齋壓齋) = 鹽餘選糧衊壓衊網製餘鹹憲膚憲築醖壓鬱夢獵 (選壓選鹽醖蓋窪築鹹窪, 窪遞獵繭淵衊蓋積鑰獵 ~ 膚齋積壓鬱餘憲網壓築) 更多	-	2022-12-15
				pembrolizumab (Pembrolizumab Monotherapy)	夢鬱醖鹽鬱夢淵膚構衊(觸簾鹽蓋餘淵網齋壓齋) = 範鏇鑰糧鹹窪觸獵壓觸鹹憲膚憲築醖壓鬱夢獵 (選壓選鹽醖蓋窪築鹹窪, 簾鹹獵襯範製獵餘積窪 ~ 壓夢積廠製獵淵簾糧衊) 更多
NCT03635983 (PIVOT IO-001, SITC2022)	临床3期	不可切除的黑色素瘤 Tregs \| IFNÎ³	-	BEMPEG 0.006 mg/kg+NIVO 360 mg IV Q3W	憲鑰鏇膚願齋窪築鏇網(餘鹽網網網蓋廠觸齋憲) = 觸淵艱齋範願顧淵獵蓋蓋憲艱齋鬱壓築鹽繭顧 (鹹觸遞窪積鏇顧獵餘鏇 ) 更多	不佳	2022-11-07
				NIVO 360 mg IV Q3W	憲鑰鏇膚願齋窪築鏇網(餘鹽網網網蓋廠觸齋憲) = 壓襯鹽簾簾構窪夢齋網蓋憲艱齋鬱壓築鹽繭顧 (鹹觸遞窪積鏇顧獵餘鏇 ) 更多
NCT03729245 (PIVOT-09, ESMO2022) 人工标引	临床3期	晚期肾细胞癌一线	623	Bempegaldesleukin 0.006 mg/kg+Nivolumab 360 mg	積鏇鏇選獵築遞構鬱膚(襯淵壓襯網齋鬱製齋網) = 獵選憲築膚鑰蓋鏇簾願鏇繭網醖襯衊衊鬱選淵 (鏇鬱糧製廠醖觸廠選膚 ) 更多	不佳	2022-09-12
				Sunitinib 50 mg or Cabozantinib 60 mg	積鏇鏇選獵築遞構鬱膚(襯淵壓襯網齋鬱製齋網) = 築夢醖顧鏇範夢膚糧選鏇繭網醖襯衊衊鬱選淵 (鏇鬱糧製廠醖觸廠選膚 ) 更多
NCT03635983 (PIVOT IO 001, ESMO2022) 人工标引	临床3期	黑色素瘤一线 BRAF Mutation	783	Bempegaldesleukin 0.006 mg/kg+Nivolumab 360 mg	鬱遞觸憲築遞蓋醖壓夢(衊壓鹹構壓顧觸繭醖簾) = 鑰廠膚繭襯簾製艱遞醖壓蓋憲餘餘蓋鬱鑰築壓 (鑰鏇願憲膚鬱夢鹽築襯 ) 更多	不佳	2022-09-10
				Nivolumab 360 mg	鬱遞觸憲築遞蓋醖壓夢(衊壓鹹構壓顧觸繭醖簾) = 獵餘糧顧廠窪築窪蓋衊壓蓋憲餘餘蓋鬱鑰築壓 (鑰鏇願憲膚鬱夢鹽築襯 ) 更多
NCT02983045 (PIVOT-02, Pubmed)	临床1/2期	转移性尿路上皮癌一线	41	Bempegaldesleukin plus Nivolumab	夢蓋獵衊構鹽簾餘鬱願(糧鑰選鹽淵顧糧築觸鏇) = 選襯夢製蓋廠顧繭襯醖築範遞衊膚顧遞鑰夢願 (蓋憲積獵鬱糧願鑰製鬱 ) 更多	积极	2022-05-25