Poly ICLC

一、新药快讯 1、塔戈利单抗新适应症获批，用于一线治疗鼻咽癌 2025年1月20日，药监局官方网站数据显示，PD-L1抑制剂塔戈利单抗获批新的适应症，用于联合吉西他滨和顺铂一线治疗复发性或转移性鼻咽癌。本次获批是基于一项三期临床试验，相比化疗，塔戈利单抗联合化疗一线治疗鼻咽癌让疾病进展或死亡风险降低了53%，治疗应答率也获得了提升，中位总生存时间也获得了相应的延长。 2、94%胰腺癌患者病情获得有效控制，新型融瘤病毒疗法获得快速通道认证 近日，一款名为LOAd703的新型融瘤病毒疗法获得快速通道认定，用于治疗胰腺癌。在临床前模型中，这款融瘤病毒能选择性裂解癌细胞，激活细胞毒性T细胞并诱导肿瘤消退。在相应的人体临床试验中，这款融瘤病毒用于18名可评估疗效的患者，44%的患者病灶缩小超过30%，94%的患者病情获得控制。 3、口服免疫肿瘤学候选药物R-5780获批开展临床试验 近日，美国食品药品监督管理局FDA已经接受R-5780开展临床试验新药申请，这是一款口服抗癌药，能够利用肠道调节的免疫通路增强免疫系统对癌细胞的攻击能力，研究表明，R-5780能够增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。目前这款药的临床试验针对的是晚期黑色素瘤、基底细胞癌或鳞状细胞癌。不管之前是否使用过免疫治疗。 二、新药快讯 1、前列腺癌疫苗新进展，80%患者病情获得有效控制 基于最近的一项临床试验，一款名为Poly-ICLC的个性化癌症疫苗治疗获得了非常积极的初步疗效，患者的耐受性也良好。这款疫苗可以直接注射到肿瘤部位或注射到肌肉，协助患者的免疫系统对抗癌细胞。10名患者中的8名在随访一年的时间里，前列腺特异性抗原PSA低于参考值，也就是大多数患者用药后病情获得了有效控制。目前围绕这款疫苗还有多项临床试验开展。

每到冬季，流感的威胁就悄然来袭，不少人纷纷“中招”。街头巷尾，咳嗽声、喷嚏声此起彼伏，医院的发热门诊更是人满为患。虽然现有的抗流感药物能够有效缓解症状、缩短病程，但它们常常需要长时间服用，并且面临耐药性问题。根据《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识（2022版）》指出，在我国，预计每年有340万病例因流感样疾病就诊，平均每年约有8.81万例流感相关呼吸系统疾病导致死亡，占呼吸系统疾病死亡的8.2%（95% CI：7.8%～9.6%），一旦诊断，应尽早治疗，及时给予抗流感病毒药物治疗。目前国内已上市的流感药物较多，奥司他韦、阿比多尔和玛巴洛沙韦均属于小分子抗病毒药物，具有口服生物利用度高、组织渗透性好等特性，成为常用抗病毒药。 其中，不得不说的就是玛巴洛沙韦，它作为一种新型抗流感药物进入了公众视野，其商品名为速福达，宣称只需一次性服用即可达到理想疗效，据报道，很多医院、药房都出现售罄状态。然而，玛巴洛沙韦真的是流感的“特效药”吗？它的疗效如何？又有哪些我们需要了解的重要信息呢？ 【来历】 巴洛沙韦（Baloxavir，即玛巴洛沙韦）由日本盐野义制药研发，设计思路来源于对HIV整合酶抑制剂多替拉韦的改造。 2016年2月，盐野义制药与瑞士罗氏公司达成战略合作，由罗氏拥有巴洛沙韦的全球商业化权利（日本和中国台湾除外），并支付给盐野义制药预付款及里程碑付款。 2018年2月，巴洛沙韦在日本获批上市，用于治疗12岁以上患者的甲型和乙型流感病毒感染。 2018年12月，FDA批准巴洛沙韦上市。 2021年4月，巴沙洛韦在国内获批上市，同年12月被纳入医保药品目录。 【作用机理】 流感病毒作为负链RNA病毒，入侵宿主细胞后并不能以自身为模板直接进行复制和转录，而是先合成互补的mRNA（包括cRNA），随后再进行转录/翻译及组装过程。在病毒入侵宿主细胞后，新形成的病毒mRNA并不具备完整功能，需要进行修饰。修饰后具有可供宿主细胞翻译体识别的5'-帽状结构（CAP）、3'-poly(A)尾结构，并进行碱基修饰后方可具有完整转录/翻译功能。流感病毒本身不能合成/不具有5'-帽状结构引物。其聚合酶中的PA亚基中的帽依赖性核酸内切酶可识别宿主细胞的前体mRNA，并将宿主前体mRNA中的帽状结构（CAP）剪切掉并“抢来”，拼接到病毒mRNA上，如此一来，病毒mRNA就具有了完整的功能。“抢帽（cap-snatching）”过程是流感病毒转录/翻译起始所必须。 巴洛沙韦（BXM）的全称是巴洛沙韦马波西酯（Baloxavir Marboxil），为前药，在体内经芳基乙酰胺脱乙酰酶代谢后转化为活性形式巴洛沙韦酸（BXA）。 BXA直接抑制甲型和乙型流感病毒PA蛋白的帽子依赖性内切酶活性，从而抑制“帽子捕捉”过程中mRNA的裂解，这种新药最有应用前景的是其药理作用。相比于奥司他韦，通过将流感病毒“囚禁”在宿主细胞内防止病毒继续感染，抑制病毒“破壳而出”，巴洛沙韦则是抑制剂病毒mRNA的顺利合成，防止病毒将作案工具“挪为己用”，位于更加上游。 【真实疗效】 在Ⅲ期临床实验数据上，日本盐野义制药研究了1436名流感患者。巴洛沙韦组受试者服用巴洛沙韦40或80mg，仅服用一次；而奥司他韦组受试者服用奥司他韦75mg/次，每天2次，服用5天。两者进行头对头比较。巴洛沙韦缓解流感症状的平均时间为53.7小时，奥司他韦为53.8小时，安慰剂为80.2小时。给予分别治疗1天后，巴洛沙韦组降低病毒载量的效果明显优于奥司他韦及对照组。不良反应发生率在巴洛沙韦组为20.7%，在安慰剂组为24.6%，在奥司他韦组为24.8%。而在针对流感高危组患者的（如孕妇、65岁以上老人、患基础疾病患者）三期临床试验中，巴洛沙韦的疗效与奥司他韦相当，而安全性与安慰剂组相当，优于奥司他韦。 此外，在中国进行的第一项玛巴洛沙韦上市后的真实世界流感的疗效研究。该研究纳入了246名确诊为甲型流感阳性的12岁以上患者（玛巴洛沙韦，n = 147；奥司他韦，n = 99）；分析发热和症状的持续时间、病毒载量动态和健康相关生活质量（QoL）改善等参数。 结果发现，仅需一次服用玛巴洛沙韦，明显缩短患者的发热持续时间［1.5（1.0～2.5）天，p < 0.001］，且在随访期间，玛巴洛沙韦组出现咳嗽和咽痛的患者比例显著降低（p < 0.05）。两治疗组之间其他流感相关症状的持续时间无统计学差异。 此外，多因素 Cox 分析显示，影响发热持续时间的独立因素为玛巴洛沙韦治疗、第1天发热温度和C反应蛋白（CRP）水平。除此之外，性别（HR = 0.660，p = 0.019）和单核细胞计数（HR = 1.355，p = 0.018）也是影响症状持续时间的独立因素。 除了临床症状的缓解时间，流感病毒载量，也是临床研究中常关注的指标。鼻咽拭子流感病毒抗原检测显示，与第1天相比，第3天两治疗组的病毒载量均显著下降（p < 0.001）；玛巴洛沙韦组中，仅有5.4%（8 /147）患者在第3天抗原呈阳性。 该研究表明，对比奥司他韦，仅需一次服用玛巴洛沙韦，明显缩短患者的发热持续时间［1.5（1.0～2.5）天，p < 0.001］。而且，玛巴洛沙韦能有效地缩短症状的持续时间，减少病毒载量，并且改进中国流感患者的生活质量评分。 BXM对流感病毒抑制作用的广泛性，作为近20年来首个全新机制抗流感病毒药品，尤其对NAIs耐药株的B型病毒具有活性，是非常有前景的抗流感病毒药物，也是唯一一种依赖于“帽子”的内切酶抑制剂的用于治疗无并发症流感的抗病毒新药。由于BXM与其他抗病毒药物没有交叉耐药性，因此可作为治疗非复杂性流感的替代药物，应在症状出现后48 h内开始治疗（24 h内开始治疗效果更好），可缩短无并发症流感患者的流感症状持续时间，单剂量口服BXM是治疗流感的理想抗病毒方案。 但无论是奥司他韦还是巴洛沙韦，都不具有直接杀死病毒的作用，需等待机体免疫系统清除病毒。 【不良反应及限制】 巴洛沙韦总体安全性良好，常见不良反应包括腹泻（3%）、支气管炎（2%）、鼻咽炎（1%）、头痛（1%）和恶心（1%）等。但也可能会产生一些精神系统副作用如谵妄、幻觉等。 巴洛沙韦用于12岁以上人群，而奥司他韦可用于1岁以上人群。巴洛沙韦的半衰期较长，t1/2约为90小时，因此巴洛沙韦服用一次可持续4-5天有效。 巴洛沙韦的化合物专利到期时间为2031年。在此之前只有原研公司盐野义制药及罗氏公司可生产销售，基本无仿制药品牌。因此巴洛沙韦价格较高。 玛巴洛沙韦的出现为流感的治疗提供了新的选择，但它并不是万能的。当前，流感的标准治疗药物仍然是奥司他韦（Tamiflu）和扎那米韦（Relenza），这两种药物在流感的治疗中有着更为广泛的临床使用经验和历史。玛巴洛沙韦相较于这些传统药物，具有“单次服药”的优势，这使得它在便捷性上占有一定的优势。然而，玛巴洛沙韦是否能完全取代奥司他韦，还需要通过更多的临床数据来验证。奥司他韦在流感病毒的预防、治疗等方面已经积累了丰富的研究数据，因此它仍然是目前的首选药物。 参考文献 [1] 中国医师协会急诊医师分会,中华医学会急诊医学分会,中国急诊专科医联体,等. 成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识（2022版）.中华急诊医学杂志,2023，32(01) : 17-31. [2] 玛巴洛沙韦片说明书（中国）. [3] Liao G, Xia M, Jiang Y, et al. Prospective observational study of baloxavir marboxil in adults and adolescents with uncomplicated influenza from China. Front Microbiol. 2023;14:1292735. 药事纵横征稿启事