The purpose of this study is to evaluate the safety and the immune response of personalized mutant peptide vaccine with poly-ICLC adjuvant (mBTCvax) in combination with durvalumab and tremelimumab following front-line treatment in patients with advanced stage BTC.

开始日期2025-05-27

申办/合作机构

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

[+1]

ChiCTR2500100141

/ SuspendedN/AIIT

Evaluation of the Application of Intradermal Injection Therapy with Polyinosinic-polycytidylic Acid in the Treatment of Viral Warts

开始日期2025-05-01

申办/合作机构-

NCT06529822

/ Recruiting临床1期IIT

Phase 1 Clinical Trial of a Personalized Cancer Vaccine (PCV) Strategy in Patients With Solid Tumors and Molecular Residual Disease

This is a phase 1 clinical trial to evaluate the safety, feasibility and immunogenicity of a personalized cancer vaccine strategy in patients with solid tumors and molecular residual disease. The hypothesis of the trial is that synthetic long peptide personalized cancer vaccines will be safe and capable of generating measurable neoantigen-specific T-cell responses enabling ctDNA clearance. The personalized cancer vaccines are composed of synthetic long peptides corresponding to prioritized cancer neoantigens and will be co-administered with poly-ICLC.

开始日期2025-03-20

申办/合作机构

Washington University School of Medicine

[+1]

100 项与聚肌胞相关的临床结果

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100 项与聚肌胞相关的转化医学

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100 项与聚肌胞相关的专利（医药）

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2,462

项与聚肌胞相关的文献（医药）

2025-09-01·FISH & SHELLFISH IMMUNOLOGY

Characterization of molecular features, antioxidant capacity, and immunological function of thioredoxin 1 (Trx1) in chub mackerel (Scomber japonicus)

Article

作者: Sohn, Hanchang ; Lee, Jehee ; Wan, Qiang ; Omeka, W K M ; Warnakula, W A D L R ; Kim, Jeongeun ; Lee, Jihun ; Udayantha, H M V ; Wijeweera, W P S N ; Kim, Gaeun ; Dissanayake, D M U M

Thioredoxin 1 (Trx1) is a redox-active protein of the thioredoxin family, primarily responsible for regulating the redox state of cells. The Trx1 gene of Scomber japonicus (SjTrx1) was retrieved from a pre-established transcriptome database. The length of SjTrx1 is 327 base pairs and it encodes 108 amino acids. Under normal conditions, SjTrx1 was expressed in all examined tissues, with the highest level observed in the brain. Immunostimulation with polyinosinic: polycytidylic acid (poly I:C), lipopolysaccharide (LPS), and Vibrio harveyi highly induced SjTrx1 expression in the spleen and blood tissues. Recombinant SjTrx1 (rSjTrx1) demonstrated antioxidant capacity and DNA-protective effect through insulin disulfide reduction, MTT, DPPH, and metal-catalyzed oxidation (MCO) assays. Overexpression of SjTrx1 induced M2 polarization of mouse macrophages and activation of M2-related marker genes, indicating anti-inflammatory properties. Overexpression of SjTrx1 in fathead minnow (FHM) cells enhanced the expression of key antiviral genes, leading to a subsequent reduction in viral gene expression following infection with viral hemorrhagic septicemia virus (VHSV). The findings of this study suggested SjTrx1's protective role against oxidative stress and its involvement in the immune response to pathogenic infections in S. japonicus.

2025-07-01·BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY

Large-scale effects of prenatal inflammation and early life circadian disruption in mice: Implications for neurodevelopmental disorders

Article

作者: Cermakian, Nicolas ; Penichet, Danae ; O'Toole, Nicholas ; Arcego, Danusa M ; Silveira, Patrícia P ; Delorme, Tara C ; Srivastava, Lalit K ; Huebener, Nikki

Around 80 % of individuals with neurodevelopmental disorders such as schizophrenia and autism spectrum disorders experience disruptions in sleep/circadian rhythms. We explored whether environmental circadian disruption interacts with prenatal infection, a risk factor for neurodevelopmental disorders, to induce sex-specific deficits in mice. A maternal immune activation (MIA) protocol was used by injecting pregnant mice with viral mimic poly IC or saline at E9.5. Juvenile/adolescent male and female offspring (3-7 weeks old) were then subjected to a standard light:dark cycle (12:12LD) or to constant light (LL). Significant interactions between treatment (MIA, control) and lighting (12:12LD, LL) were evident in behaviors related to cognition, anxiety, and sociability. This pattern persisted in our RNA sequencing analysis of the dorsal hippocampus, where poly IC exposure resulted in numerous differentially expressed genes (DEGs) in males, while exposure to both poly IC and LL led to a marked reduction in DEGs. Through WGCNA analysis, many significant gene modules were found to be positively associated with poly IC (vs. saline) and LL (vs. LD) in males (fewer in females). Many of the identified hub-bottleneck genes were homologous to human genes associated with sleep/circadian rhythms and neurodevelopmental disorders as revealed by GWA studies. The MIA- and LL-associated modules were enriched in microglia gene signatures, which was paralleled by trends of effects of each of the factors on microglia morphology. In conclusion, in a mouse model of prenatal infection, circadian disruption induced by LL during adolescence acts as a modulator of the effects of MIA at behavioral, cellular, and molecular levels.

2025-07-01·CYTOKINE

Augmented hippocampal up-regulation of immune modulators following a peripheral immune challenge in a hemizygous mouse model of the 15q13.3 microdeletion

Article

作者: Winzer-Serhan, Ursula H ; Rees, Katherine A ; Danao, Conner I ; McCamy, Kristin M

The strongest known genetic risk factor for generalized epilepsy is the human hemizygous 15q13.3 microdeletion (MD). This 1.5 Mb MD encompasses six genes, including CHRNA7 encoding the alpha7 subunit that forms the homo-pentameric nicotinic acetylcholine receptor, a known regulator of the immune system. In the CNS, hyper activation of neuroimmune responses contributes to increased seizure susceptibility. In a mouse model with a hemizygous deletion of the orthologous region (Df(h15q13)/+) (Het), we previously demonstrated increased hippocampal expression of inflammatory cytokines compared to wildtype (WT) mice following a mild peripheral immune challenge. To further characterize neuroimmune responses, hippocampal mRNA expression of the chemokines CXCL2 and CXCL10, and the Gap junction protein connexin 43 (GJA1), all of which are implicated in neuronal hyperexcitability, were determined along with additional immune related targets. Three hours after a lipopolysaccharide (LPS, 0.1 mg/kg) or polyinosinic:polycytidylic acid (Poly(I:C), 5 mg/kg) injection (i.p.), hippocampi were collected, mRNA extracted, and cDNA prepared for qPCR. The results demonstrate extensive upregulation of CXCL2 and CXCL10 expression by LPS and Poly(I:C) (up to 200-fold CXCL2, up to 600-fold CXCL10) (p < 0.0001) with genotype x treatment interactions for CXCL2 by LPS (p < 0.007). Responses to treatment were far smaller in magnitude for all other targets. LPS and Poly(I:C) induced statistically similar increases for Toll-like receptor (TLR)2, TLR4, HMGB1, and C3, but Poly(I:C) had stronger effects on GJA1, TLR3, C1qA and MARCO expression. Remarkably, TLR3 was the only target with significant downregulation of expression after Poly(I:C) (p < 0.0001). In addition, genotype x treatment interactions were detected for TLR3, TLR4, HMGB1, and C1qA (p < 0.02). Thus, a peripheral immune challenge caused extensive increases for CXCL2 and CXCL10, and the genotype-treatment interactions that was seen for several targets, underscored the augmented neuroinflammatory response in mice carrying the MD. Of note is the dramatic upregulation of CXCL10 by low dose Poly(I:C). CXCL10 causes hyperexcitability via neuronal CXCR3 activation. Thus, even an asymptomatic viral infection may increase seizure susceptibility. In summary, a peripheral immune challenge causes strong upregulation of hippocampal inflammatory mediators implicated in neuronal excitability which is particularly detrimental for individuals with high seizure susceptibility, such as carriers of the 15q13.3 MD.

393

项与聚肌胞相关的新闻（医药）

2025-06-02

·医药速览

文献速递 ׀ T细胞旁观者激活的机制

Summary免疫系统具有区分自身和非自身的能力，即所谓的免疫耐受或“免疫系统的意识”，这种意识旨在通过消除表达一系列非自身抗原(包括微生物衍生肽段)的细胞来实现宿主保护。这种成功的免疫反应伴随着一系列可溶性介质的分泌，例如细胞因子和趋化因子，它们不仅有助于清除受感染的宿主细胞，还能激活不针对原始特异性抗原的T细胞，这种非特异性的T细胞激活被称为“旁观者激活(bystander activation)”。虽然已明确这一现象依赖于细胞因子，但文献证据显示，根据T细胞亚群(初始T细胞与记忆T细胞)的不同，自身肽/MHC复合体的识别也参与其中。在本文中，我们将总结当前对旁观者T细胞激活机制的理解，以及其在多种疾病(包括微生物感染、癌症、自身免疫和同种异体免疫以及动脉粥样硬化等慢性炎症疾病)中的生物学意义。01引言牛津语言词典将“旁观者(bystander)”定义为在正在进行的特定事件中在场但未直接参与的人。自然界中充满了可能具有共生益处或有害后果的旁观者例子，例如在光合作用过程中，绿叶植物会释放氧气作为副产品。因此，真核生物可以利用释放的氧气进行细胞呼吸，产生细胞能量。这一相互关联的事件链清楚地展示了旁观者效应，其中真核细胞不一定直接参与光合作用，但可以通过使用氧气副产品而受益。细胞因子作为功能免疫反应的副产物，可以激活包括T细胞在内的多种免疫细胞，但不一定是针对初始非自身抗原的特异性T细胞。换句话说，在正在进行的免疫反应中，非特异性抗原的T细胞可以被细胞因子作为旁观者激活，这种现象称为“旁观者T细胞激活”。然而，这一过程的高成本可能导致“表位扩散(epitope spreading)”，即宿主细胞的附带损伤导致新抗原的释放，并激活微环境中的T细胞，从而引发自身免疫。尽管普遍认为旁观者记忆T细胞的激活依赖于细胞因子，但有证据表明，自身肽/MHC复合体与细胞因子共同参与了初始T细胞的激活。在本文中，我们将深入探讨旁观者T细胞激活的机制，并讨论其在自身免疫、癌症、移植、微生物感染和动脉粥样硬化等疾病中的生物学意义。图1. T细胞旁观者激活的类型。(A) 1)抗原特异性免疫反应和/或2)抗原提呈细胞的先天刺激导致3)细胞因子/趋化因子波，4)激活旁观者T细胞，通过效应分子(颗粒酶/穿孔素)和NK受体-配体相互作用(NKG2D/NKG2DL)引起宿主细胞损伤。(B) 5)损伤可以释放新的自身抗原，这一过程被称为表位扩散，它反过来激活交叉反应性T细胞，包括最初的抗原特异性T细胞，使其成为自身反应性T细胞。02旁观者T细胞激活的机制人体内不同细胞类型之间的通讯主要受两个过程的调控：1)受体-配体相互作用；2)可溶性介质。同样，T细胞可以通过其T细胞受体(TCR)与由抗原呈递细胞(APC)呈递的肽/MHC复合体相互作用(受体-配体复合体)和/或包括细胞因子和微生物产物在内的可溶性介质激活，这两种通讯方式都可以促进T细胞的旁观者激活。旁观者T细胞激活被定义为非特异性抗原的T细胞激活。换句话说，在病毒感染期间，可能会激活不针对病毒抗原的T细胞。例如，在小鼠淋巴细胞性脉络膜炎病毒(LCMV)感染期间，已发现激活非特异性抗原的T细胞。2.1 通过可溶性介质与交叉反应性激活旁观者T细胞旁观者T细胞激活实际上可以通过两种机制发生：·首先，通过激活交叉反应性TCR(图1B)；·其次，由于对原始外源抗原的强烈免疫反应，通过包括细胞因子在内的可溶性介质激活(图1A)。尽管旁观者T细胞激活现象广泛与通过可溶性介质(包括细胞因子)的刺激相关，但后续研究显示，肽段-MHC/TCR相互作用也参与其中。这些研究促使我们进一步了解调控此过程的机制，以及每种机制对T细胞亚群(初始T细胞与记忆T细胞)的不同需求。此外，我们希望澄清交叉反应性的概念及其与旁观者T细胞激活的关系。简单来说，交叉反应性是指单个TCR能够识别多个肽段-MHC复合体的能力，这一假设最初由Matzinger和Bevan提出。可以想象，免疫系统可能具有这种TCR退化特性或所谓的异源免疫，以识别大量微生物表位，但分子模拟可能是这种能力的高成本，导致自身和非自身表位之间的重叠，从而引发针对自身的免疫反应并发展为自身免疫疾病。一个典型的例子是风湿性心包炎，其中心脏肌球蛋白与A组链球菌(GAS)相关的毒力因子M蛋白交叉反应。可以推测，宿主对细菌的免疫反应通过暴露肌球蛋白等新表位而损伤心脏组织。因此，初始T细胞免疫反应变得对自身蛋白具有交叉反应性，从而引发自身免疫(图1B)。此外，我们将讨论许多自身免疫疾病的特征，即在炎症/受损器官中存在旁观者激活的非特异性抗原T细胞，表明它们的激活可能是通过促炎性微环境和/或交叉反应性发生的。然而，区分通过细胞因子与交叉反应性的旁观者T细胞激活是具有挑战性的，因为TCR对自身具有一定的响应性，即tonic 信号。在以下部分中，我们将讨论调控旁观者T细胞激活的机制及其对初始和记忆CD8 T细胞的影响。2.1.1 微生物产物和细胞因子在初始和记忆T细胞激活中的作用细胞因子在特定微环境中的分泌以及病原体相关分子模式(PAMPs)的作用是两个相互关联的过程，PAMPs的激活会导致细胞因子的分泌。因此，模式识别受体(PRRs)的表达上调。已知PAMPs可以直接通过PRRs(包括Toll样受体(TLRs))与T细胞结合，作为共刺激信号，激活它们上调激活标志物和细胞因子的分泌。例如，TLR2在T细胞中的激活可以增强其效应功能和存活，而TLR7在T细胞中的激活对实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病机制有贡献。在体外用Burkholderia pseudomallei细菌感染脾细胞，与初始CD8 T细胞(CD44lo)相比，激活/记忆CD8 T细胞(CD44hi)中IFNγ的表达迅速增加。此外，Sprent实验室表明，记忆T细胞对TLR配体(包括poly I:C(TLR3配体)和LPS(TLR4配体))有反应，这些配体可以诱导I型干扰素，从而通过上调IL-2/IL-15Rb(CD122)使记忆CD8 T细胞对IL-15和IL-2产生反应。为了进一步研究PAMPs对体内T细胞旁观者激活的作用，向初始小鼠中注射poly I:C以模拟病毒感染，结果发现多克隆记忆CD8 T细胞在TCR独立的方式下增殖。几项研究探讨了促炎细胞因子(如IL-12和IL-18)以及共同γ链细胞因子IL-15对旁观者T细胞激活的影响(图2B)。例如，IL-12和IL-18的组合可诱导记忆CD8 T细胞的增殖和IFNγ表达。此外，IL-12通过增强IL-18R的表达来增强T细胞中IFNγ的诱导。此外，IL-15在没有TCR刺激的情况下可激活记忆CD8 T细胞增殖并获得效应功能，而长期暴露可增强其细胞毒性，即上调穿孔素、颗粒酶、CD107a、颗粒溶解素和NK受体(如NKG2D)。NKG2D可以在没有TCR刺激的情况下介导直接细胞杀伤，识别其配体，包括人类中的应激诱导蛋白MICA和MICB，以及小鼠中的H60和Mult1，这种结合通过DAP10/12激活下游信号传导。靶细胞的杀伤可能导致自身抗原的释放，从而通过表位扩散激活旁观者T细胞，放大自身免疫反应(图1A, 3A, 4A)。例如，在乳糜泻(一种自身免疫疾病)中，肠上皮细胞表达IL-15，这上调了浸润肠内的T细胞上的NKG2D，使它们能够靶向肠上皮细胞，导致损伤，并可能释放自身抗原，激活T细胞并放大旁观者T细胞反应。IL-15还可调节旁观者记忆CD8 T细胞向炎症部位的迁移。在急性甲型肝炎期间，IL-15上调CCR5趋化因子受体，增强其对肝实质的需求(图3A)。细胞因子之间的协同作用在旁观者T细胞激活中起着重要作用，例如，IL-23和IL-1b可以协同诱导效应/记忆CD4 T细胞中IFNγ、IL-22和GM-CSF的表达。另一个细胞因子协同作用和旁观者激活的例子是IL-2和IL-33，事实上IL-2在Th2 CD4 T细胞中上调IL-33R(ST2)，使其表达IL-13。此外，IL-1家族的促炎细胞因子IL-18可以以抗原独立的方式诱导初始和记忆CD4 T细胞中IFNγ的表达以及Th17 CD4 T细胞中IL-17的表达。在IL-18的刺激下，IL-18Ra+记忆CD4 T细胞表达多种细胞因子，包括IL-5、IL-6、IL-13、IL22、GM-CSF、TNFα和IFNγ。IL-12对IL-18Ra的上调可以归因于IL-12，它与IL-18协同作用，诱导Th1和Th17在TCR独立的方式下表达IFNγ。最后，高剂量的IL-2可以克服TCR刺激的需求，使初始CD4 T细胞对IL-12和IL-18产生反应，并获得Th1表型和表达IFNγ。化疗和放疗后的淋巴细胞减少症是细胞因子的另一个来源，在这些情况下，T细胞池显著减少。因此，包括IL-7和IL-15在内的稳态细胞因子的生物可用性增加，导致T细胞的扩增，这一过程称为淋巴细胞减少症诱导的稳态增殖(LIP)。对于初始CD8 T细胞而言，它们可以在淋巴细胞减少症的条件下通过自身肽段/MHC依赖的方式增殖并获得记忆样表型和功能，而无需非自身抗原(图2A)。在稳态条件下，初始CD8 T细胞在IL-15和转录因子EOMES的存在下也可以获得记忆样表型。这些未经历抗原的细胞被称为“虚拟记忆”T细胞(TVM)，它们在衰老过程中积累。后来研究表明，经历LIP的初始T细胞在表型上与TVM非常相似。总的来说，这些研究显示了细胞因子和持续TCR刺激在初始CD8 T细胞激活中的重要性。因此，我们推测初始T细胞也可以经历另一种旁观者激活，与记忆CD8 T细胞不同，即依赖于细胞因子和自身肽段/MHC复合体。这种不同需求可能归因于每种T细胞亚群在发育过程中获得的特定表观遗传程序，使记忆T细胞比初始CD8 T细胞更容易快速回忆效应反应。事实上，与初始CD8 T细胞相比，人类记忆CD8 T细胞在稳态增殖期间保持效应分子和细胞因子(如IFNγ和Prf1)启动子区域的开放未甲基化状态。此外，初始CD8 T细胞在经典的体外TCR/CD28刺激下无法表达IFNγ，即使在存在共同γ链细胞因子的情况下。然而，它们在抗CD3/CD28抗体和促炎细胞因子IL-12的存在下上调激活标志物CD38并表达IFNγ。图2. 旁观者激活记忆T细胞与初始T细胞的稳态增殖。(A)在淋巴细胞减少的情况下，幼稚的CD8 T细胞识别MHC-I呈递的自身抗原，对IL-2和交叉呈递的IL-15水平的增加作出反应。它们获得增殖效应/记忆样表型。(B)抗原特异性幼稚T细胞识别递呈MHC的特异性抗原。同时，被活化的抗原呈递细胞交叉呈递的IL-15以及IL-12和IL-18，以不依赖于TCR的方式激活旁观者记忆T细胞。激活的记忆细胞上调自然杀伤组2D受体（NKG2D），并产生高水平的效应分子/细胞因子，包括IFNγ以及颗粒酶和穿孔素。2.1.2 肽段/MHC复合体在初始和记忆T细胞激活中的作用如前所述，初始CD8 T细胞可以在淋巴细胞减少条件下增殖并上调T细胞激活标志物(图2A)，这表明细胞因子在LIP中的重要性。然而，它们仍然需要与自身肽段MHC复合体相互作用。例如，通过FACS纯化的P14初始CD8 T细胞(LCMV抗原特异性CD8 T细胞)被转移到经过照射的MHC-I缺陷小鼠中，与野生型小鼠相比，未能诱导这种增殖和激活。此外，Cho等研究表明，与野生型小鼠相比，初始CD8 T细胞在被转移到经过照射的MHC-I KO和TAP-1 KO小鼠中时未能发生增殖。这些发现表明，自身肽段/MHC-I复合体是驱动初始T细胞增殖和激活所必需的，暗示自身肽段/MHC复合体与对细胞因子的响应之间存在联系。事实上，Stoklasek等研究表明，即使在IL15/IL15Ra治疗后，将初始OT-1 CD8 T细胞转移到经过照射的MHC-I缺陷小鼠中，这些细胞也无法增殖，表明MHC-I相互作用对于初始CD8 T细胞对IL-15的适当响应是必要的。同样，LCMV急性感染导致CD8 T细胞中CD122(IL-2/IL-15Rb)的上调。上述观察结果为我们提供了自身肽段/MHC-TCR轴可能通过敏化初始细胞以响应共同γ链细胞因子的线索。尽管细胞因子在记忆T细胞的旁观者激活中起着明确的作用，但Goplen等研究表明，在记忆T细胞的旁观者激活后，TCR下游信号通路被激活。事实上，通常驱动旁观者记忆T细胞激活的促炎细胞因子(如IL-12、TNFα和IL-15)导致CD3e链的磷酸化，进而传播TCR下游的信号通路，包括ZAP70及其下游信使LAT。因此，该研究表明促炎细胞因子利用TCR/CD3信号体来促进旁观者效应/记忆CD8 T细胞反应。为了阐明MHC在记忆CD8 T细胞旁观者激活中的作用，作者将VSV特异性CD8记忆T细胞转移到MHC-I充足或缺陷的同系小鼠中，随后感染无关病原体(李斯特菌)。结果显示，在MHC-I缺陷小鼠中IFNγ的表达减少。这些数据表明MHC-I在记忆CD8 T细胞的旁观者激活中起着重要作用。一个显而易见的问题是：“这些细胞是否能抵抗无关感染？”一个直接的实验是将抗原特异性记忆T细胞转移到初始小鼠中，随后感染无关病原体。例如，Soudja等研究表明，将来自感染李斯特菌-Ova小鼠的LCMV多克隆记忆CD8 T细胞或OT-1记忆CD8 T细胞过继转移到野生型小鼠中，可以减少李斯特菌的细菌负荷。同样，Berg等观察到使用表达Ova的 vaccinia 病毒作为初次感染可以抵抗李斯特菌。03旁观者T细胞激活的生物学意义尽管旁观者T细胞激活在人类和多种小鼠模型中被广泛描述，但旁观者T细胞的功能可能因疾病而异，即保护性或致病性。此外，其他研究未观察到该过程对病原体清除的显著贡献。这可能归因于其他细胞类型(包括γδ T细胞、ILCs和非传统记忆T细胞)对正在进行的免疫反应的掩盖效应。关于旁观者T细胞功能缺乏共识可能源于使用不同的临床前实验小鼠感染模型，在接下来的部分中将讨论旁观者T细胞激活在病原体免疫应答以及癌症、动脉粥样硬化、自身免疫和移植中的作用。3.1 旁观者T细胞在微生物感染中的作用旁观者T细胞激活在人类传染病中已有充分记载，例如在原发性人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)感染患者中，不仅检测到抗原特异性CD8 T细胞的强烈激活，还检测到EBV、CMV和流感特异性CD8 T细胞的激活。此外，HIV患者在中断抗逆转录病毒治疗后，表现出抗原特异性和非特异性CTLs的激活。这些观察结果被归因于共同γ链细胞因子IL-15在旁观者T细胞的扩增和激活中的作用。然而，一个仍然存在的问题是：“这些旁观者T细胞在感染中起什么作用？”是保护性还是致病性？在HBV的情况下，旁观者激活的CD8 T细胞可能不参与HBV清除，但与病毒性肝炎相关的免疫病理学有关。这些细胞促成了慢性病毒性肝炎的特征——肝实质损伤。同样，急性甲型肝炎病毒(HAV)感染与严重的肝实质损伤相关，这被认为是由HAV特异性CD8 T细胞引起的(图3A)。然而，在黑猩猩中，HAV特异性CD8 T细胞在用HAV特异性肽段刺激后未能产生显著水平的IFNγ或CD107a，表明病毒特异性CTLs功能低下。为了进一步了解CD8 T细胞在HAV感染中的作用，Kim等评估了急性HAV感染期间激活的CD8 T细胞的特异性。他们发现，在急性HAV感染患者的外周血中，大量激活的CD38+ HLA-DR+ CD8 T细胞与HAV无关，而是针对流感、EBV、CMV、痘病毒和呼吸道合胞病毒，这与HIV和HBV患者的早期观察结果相呼应。此外，旁观者CMV和EBV特异性CD8 T细胞的激活与儿童急性戊型肝炎相关。此外，外周血中多克隆Th1 CD4 T细胞和CD8 T细胞的频率增加。这些观察结果提出了一个问题：“非认知抗原特异性‘旁观者’T细胞扩增和激活的机制是什么？”在急性HAV和HEV感染患者的血清中观察到IL-15和IL-18水平升高，表明这些细胞因子在激活无关病毒特异性CD8 T细胞方面发挥作用。此外，用HAV感染人类肝癌细胞系(HepG2)导致高水平IL-15的产生，这已被证明可以在没有认知抗原刺激的情况下驱动HAV无关的CD8 T细胞激活(NKG2D上调)。为了评估这些旁观者激活的CD8 T细胞在诱导肝脏组织损伤中的作用，作者显示，从健康对照组分离的IL-15激活的CD8 T细胞和从急性甲型肝炎(AHA)患者肝脏中分离的肝内CD8 T细胞能够裂解不表达MHC I类的K562靶细胞，以及肝源性Huh-7细胞。此外，从AHA患者外周血分离的CMV特异性CD8 T细胞(而非健康成人)能够裂解K562细胞。这些结果表明，与AHA感染相关的肝损伤是TCR独立的，并且可以通过IL-15激活的HAV无关CD8 T细胞以NKG2D依赖的方式发生。事实上，该小组能够推断出激活的HAV无关病毒特异性CD8 T细胞的比例与急性甲型肝炎感染期间肝脏组织损伤之间存在正相关。另一个显示旁观者T细胞激活对病毒感染贡献的例子是拉沙病毒引起的动物源性病毒性出血热，该病毒在西非流行。使用骨髓嵌合小鼠模型随后进行拉沙病毒感染，作者证明了多克隆CD8 T细胞以及OT-1细胞(卵清蛋白特异性)的激活。同样，在无症状或轻度症状的COVID-19患者中，与重度症状患者相比，出现了COVID-19非特异性的CD8 T细胞爆发(图3B)。这种早期旁观者CD8 T细胞的扩增可能在防止疾病进展中发挥作用，在COVID-19早期利用这种非特异性反应可以成为避免疾病进展的更好策略。这项工作提供了旁观者激活T细胞在疾病免疫病理学中作用的近距离机制见解。图3. 微生物感染期间旁观者T细胞的活化。(A)甲型肝炎病毒（HAV）感染肝细胞导致IL-15的释放，IL-15激活非特异性“旁观者”CD8 T细胞，包括EBV和CMV特异性（以不同颜色描绘）。这些活化的T细胞通过NKG2D和细胞毒性细胞因子/分子（包括穿孔素、颗粒酶和IFNγ）对肝细胞造成损伤。整体肝细胞损伤可能导致释放新的自身抗原，激活T细胞并通过“表位扩散”（虚线箭头）引起自身免疫。(B)无症状/轻度COVID-19患者的特点是旁观者t细胞激活的早期爆发，这可能保护他们免受疾病进展到严重的临床表现。3.2 旁观者T细胞在癌症中的作用人们普遍认为，肿瘤浸润性T细胞(TILs)在特异性上具有异质性，即同时包含肿瘤特异性和非特异性T细胞，其中肿瘤抗原特异性CD8 T细胞(CTLs)在TILs中的比例因肿瘤类型而异。例如，黑色素瘤肿瘤的TILs中可能包含50%-80%的肿瘤反应性CTLs。另一方面，冷肿瘤(如浆液性卵巢癌和微卫星稳定型结直肠癌)的TILs缺乏肿瘤反应性T细胞库。这些肿瘤的TILs中包含一些病毒特异性T细胞，如EBV反应性CD8 T细胞。同样，胶质母细胞瘤、肾细胞癌、子宫内膜癌、头颈部、甲状腺和乳腺癌中也存在EBV、CMV和流感特异性记忆CD8 T细胞。3.2.1 旁观者CD8 T细胞的招募这些旁观者CD8 T细胞被招募到肿瘤微环境中的主要驱动因素是肿瘤生态位中富集的趋化因子和炎症线索，且这一过程与认知抗原无关。肿瘤细胞可以分泌趋化因子，如CCL5。接下来，由IFNγ刺激的抗原呈递细胞产生的CXCL9招募表达CXCR3的T细胞。CXCL10也参与了招募CXCR3+ T细胞的过程，这些T细胞大多为旁观者。然而，肿瘤特异性T细胞也可以表达两种趋化因子受体(CXCR3和CCR5)，这表明旁观者T细胞的招募仅仅是伴随肿瘤特异性T细胞招募的一个附带现象。在这两种情况下，旁观者T细胞都会浸润并积聚在肿瘤中。3.2.2 利用旁观者T细胞的方法在多种肿瘤中检测到未耗竭的病毒特异性T细胞，并且它们与更好的肿瘤控制相关，这促使人们考虑利用它们的细胞毒性，特别是由于许多肿瘤抗原是自身或修饰的自身抗原，无法引发强烈的TCR刺激。3.2.2.1疫苗和感染小鼠模型一种实现这一目标的方法是通过用表达OVA的VSV感染携带同系OT-1 CD8 T细胞的野生型初始小鼠来建立OT-1嵌合体。这一方法在感染后30天以上诱导OT-1记忆CD8 T细胞反应。向肿瘤负荷小鼠中注射VSV病毒肽可重新激活OT-1记忆T细胞，这与B16黑色素瘤生长的延迟相关。此外，对肿瘤负荷小鼠进行全身性抗PD-L1抗体治疗，同时在肿瘤内注射VSV-OVA肽，可在34%的小鼠中根除B16肿瘤。这些数据表明，激活旁观者记忆病毒特异性T细胞可以增强抗肿瘤免疫。这种效果通过PD-L1阻断进一步增强，事实上，使用PD1 KO小鼠模型或阻断PD-1/PD-L1轴可以增强旁观者T细胞的功能，但会降低T细胞的寿命。同样，用灭活的流感病毒进行肿瘤内治疗可减少肿瘤生长并增加CD8 T细胞的浸润。这种治疗被证明可以使“冷”非免疫原性肿瘤对检查点免疫疗法敏感，使其成为“热”且响应性的肿瘤。即使在转录组水平上，Caushi等也显示，在接受免疫检查点阻断治疗的肺癌患者的肿瘤组织中，病毒特异性CD8 T细胞富集，这些病毒特异性CD8 T细胞表达的效应基因比肿瘤特异性CD8 T细胞更高。这些结果表明，感染和癌症的同时发生可以通过TCR独立的方式激活肿瘤微环境中的预先存在的病毒特异性CD8 T细胞。3.2.2.2细胞因子和嵌合抗原受体T细胞方法另一种激活旁观者T细胞的方法是通过基于细胞因子的免疫疗法和嵌合抗原受体(CAR)T细胞。事实上，向携带肿瘤的小鼠(B16、3LL或Renca)注射抗CD40/IL-2，可以显著扩增记忆CD44hi NKG2D+ CD8 T细胞，并产生显著的抗肿瘤效果。最近研究表明，CTLs可以通过NKG2D-NKG2DL轴杀死下调MHC-I的肿瘤细胞。此外，基于IL-15的超级激动剂(ALT-803)可以富集表达NKG2D的先天样CD8 T细胞，这些细胞具有抗肿瘤活性，且与抗原无关。在体内，ALT-803可以清除骨髓中的骨髓瘤，为治疗小鼠提供生存益处。这些研究表明，抗肿瘤效应可以通过基于细胞因子的免疫疗法诱导，并且由扩增的NKG2D+记忆CD8 T细胞以MHC独立的方式介导。此外，CAR T细胞可以设计为同时靶向CD3链和广泛表达的肿瘤抗原(如EphA2)，后者常见于胶质母细胞瘤、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。因此，这些“接合”细胞不仅靶向肿瘤，还可以激活旁观者T细胞。同样，使用单细胞RNA测序方法，Kaminski首次展示了在B细胞白血病CAR治疗后，CARneg CD8旁观者T细胞的转录组特征富含NK样标记(CD160、KLRD1和KIR3DL2)以及趋化因子和趋化因子受体(CCR9和CCL5)，而初始特征较少。这里一个显而易见的问题是：“旁观者CD4 T细胞是否有任何作用？” CD4和CD8是否可以协同增强肿瘤杀伤？Lee等很好地讨论了旁观者CD4 T细胞在感染、自身免疫和癌症中的作用。此外，Joncker等将能够识别HY雄性抗原的TCR转基因CD4和CD8 T细胞共同注入携带纤维肉瘤肿瘤的雌性小鼠中。在用雄性细胞对小鼠进行初次免疫后，CD4和CD8 Tg T细胞在肿瘤和肿瘤引流淋巴结中积聚和扩增，被认为是旁观者。此外，Schietinger等使用转基因小鼠模型表明，CD4和CD8 T细胞的协作是旁观者肿瘤细胞杀伤的必要条件。综上所述，上述研究提示，在小鼠和人类中，旁观者CD4和CD8 T细胞在肿瘤浸润性T细胞(TILs)中对肿瘤免疫有积极贡献。3.3 旁观者T细胞与自身免疫和同种异体免疫自身免疫和同种异体免疫反应被视为同一枚硬币的两面。在自身免疫性疾病中，免疫反应失调，导致自身反应性T细胞的持续存在和激活，从而引发疾病后果。然而，自身免疫的初始事件和传播机制仍不十分清楚。在同种异体免疫的情况下，移植物排斥是由识别供体器官中的非自身抗原引起的。因此，这两种免疫反应都是由于自身耐受的破坏，但其背后的原因不同。一种是通过缺失自身导致自身免疫的发展，而在移植物排斥的情况下，它是对供体移植物中非自身抗原的识别。3.3.1 旁观者T细胞在自身免疫性疾病中的作用在由感染、疫苗接种甚至同种异体抗原介导的强烈免疫反应期间，旁观者激活逃避免 Holtsmark筛选的低亲和力自身反应性CD8 T细胞似乎是自身免疫的一种合理假设，这一假设在过去的几十年中得到了评估和研究。例如，这可以解释在疫苗接种或实体器官移植后自身免疫性疾病的发作或复发。旁观者激活对自身免疫疾病发病机制的贡献源于早期关于疱疹性巩膜炎(HSK)的临床前小鼠模型的工作，这是一种由HSV-1引起的角膜感染导致的自身免疫性疾病。HSV-1感染的OVA转基因RAG−/−或SCID小鼠的TCR仅对OVA肽有反应，却导致了HSK。这些结果表明自身免疫不需要TCR介导的激活，并证明了T细胞的激活超出了抗原特异性。图4. 自身免疫性疾病中旁观者T细胞的激活。(A)髓磷脂特异性和非髓磷脂特异性T细胞通过促炎细胞因子参与多发性硬化症期间神经元髓鞘的损伤。新的自身抗原的释放可能会通过激活对原始抗原不具有特异性的T细胞而加重疾病。(B)柯萨奇病毒和其他病毒可以通过几种方式触发和促进胰岛素分泌β细胞的损害。此外，先天样的旁观者T细胞如iNKT、MAIT和gd T细胞也在T1D中起致病作用。(C)滑膜中的大多数T细胞是抗原非特异性的，包括EBV和CMV特异性，通过分泌促炎细胞因子对滑膜造成损伤。(D)血管内壁的动脉粥样硬化斑块富含载脂蛋白特异性和非特异性T细胞。3.3.1.1多发性硬化症多发性硬化症(MS)主要是由自身免疫介导的中枢神经系统神经元脱髓鞘引起的，疾病复发或恶化与最近的微生物感染有关。尽管传统上认为主要是由激活的髓鞘蛋白自身反应性T细胞(如髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)特异性T细胞)驱动，这些T细胞与微生物表位交叉反应，但最近对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型的研究表明，旁观者激活的自身反应性T细胞是MS发病机制的另一种机制。例如，大多数浸润中枢神经系统的CD4 T细胞并非针对MOG，它们主要表达与Th17细胞相关的细胞因子，包括IL-17A、IFNγ和GM-CSF(图4A)，Tregs可以抑制这些细胞。Kim等表明，工程化的髓鞘碱性蛋白(MBP)特异性Tregs有能力不仅抑制抗原特异性T细胞，还能抑制非特异性T细胞。此外，其他研究表明Tregs可以以抗原独立的方式抑制T细胞。显而易见的问题是：“这些细胞如何在TCR独立的方式下被激活？” IL-1家族成员IL1β可以诱导CD4 T细胞表达GM-CSF和转录因子Bhlh40。此外，从MS患者分离的CD4 T细胞表达IL-1R1以及TLR2和TLR4，这些受体也有助于产生IL-6、IL-17A、IFNg和GM-CSF。Nogai等表明，在CD4 T细胞模型中，用LPS处理仅识别MBP Ac1-11肽的转基因小鼠会导致EAE的发作。有趣的是，其他实验室表明，CD4旁观者T细胞也可以发挥神经保护作用。这种保护主要由IL4介导，表明Th2介导的免疫反应可能对EAE具有保护作用。此外，IL-12家族成员IL-27可以诱导CD4 T细胞中PD-L1的表达，从而改善EAE。由于正在进行的免疫反应导致的宿主细胞损伤可能导致新自身抗原的释放，这一现象称为表位(决定簇)扩散。自身抗原的识别导致自身免疫，例如，在复发-缓解型实验性自身免疫性脑脊髓炎(R-EAE)中，表位扩散在疾病恶化中起着关键作用，其中T细胞最初由特定的免疫优势表位激活，如PLP或MBP。然而，中枢神经系统的损伤暴露了原本未被靶向的额外髓鞘表位(分子间表位扩散)。另一方面，分子内表位扩散发生在同一蛋白内，在这种情况下，自身抗体可以结合到与初始结合不同的蛋白区域。此外，与健康对照相比，1型糖尿病患者中存在多种胰腺组织抗原GAD-65和胰岛素原，支持分子内表位扩散。3.3.1.2 1型糖尿病1型糖尿病(T1D)的特征是自身反应性T细胞损害胰岛素分泌的胰腺朗格汉斯岛β细胞。尽管该疾病的初始触发因素尚未完全明确，但由柯萨奇病毒等病毒介导的感染(图4B)可以通过以下方式促成β细胞破坏：a)直接感染β细胞；b)炎症细胞因子；c)分子模拟，其中病毒表位与自身抗原重叠。大多数T细胞存在于岛细胞中，是“旁观者”，不针对岛抗原，主要通过减少抗原特异性T细胞对自身抗原的可及性发挥保护作用。此外，几项研究表明，在T1D中，包括MAIT、γδ T细胞和iNKT细胞在内的先天样T细胞具有致病性(图4B)。3.3.1.3类风湿性关节炎有人提出，在包括类风湿性关节炎(RA)和乳糜泻在内的广泛自身免疫疾病中，CD8 T细胞的旁观者激活。事实上，在类风湿性关节炎患者的滑液中检测到EBV和CMV特异性激活的CD8 T细胞(图4C)。这些无关CD8 T细胞的激活被认为是由富含滑液环境的慢性炎症环境介导的。事实上，TLR2的激活通过T细胞IFNγ分泌启动RA，无需特定抗原。此外，细菌脂多糖可以激活破骨细胞，促进促炎环境。尽管研究表明，表达TLR4的CD8 T细胞与疾病严重程度和效应细胞因子/分子的表达相关，但其他报告建议它们具有调节功能。关于CD4 T细胞，NKG2D+ CD4 T细胞在RA患者的外周血和滑膜中富集。NKG2D配体MICA/B在响应包括TNFα在内的促炎细胞因子时在滑膜中上调，暗示NKG2D/NKG2DL轴在关节损伤中的作用。RA可以在另一种临床前自身免疫疾病模型(干燥综合征)中发展，表明旁观者T细胞激活可能通过交叉反应性发生；然而，作者并未排除这种可能性。3.3.1.4动脉粥样硬化在过去几年中，自身免疫在动脉粥样硬化(一种以富含脂质和免疫细胞的动脉壁斑块为特征的常见病理，构成心血管疾病的基础)的发病机制中的重要性已被广泛接受。事实上，动脉粥样硬化患者携带针对含载脂蛋白B的脂蛋白(如LDL)的循环自身抗体，这表明自身耐受的丧失。这实际上促使几个实验室努力理解动脉粥样硬化期间的自身免疫机制。例如，Wang和Depuydt等的研究利用单细胞RNA测序和TCR测序表明，在动脉粥样硬化中，外周耐受性被破坏。在Wang等的小鼠研究中，斑块特异性T细胞在细胞毒性CD8 T细胞室中扩增程度最高，这些细胞表达CD69和Fosb，均表明TCR信号传导。类似观察结果在冠状动脉疾病(CAD)患者中也有记录。此外，在Apoe−/−小鼠动脉粥样硬化模型中，主动脉斑块内的大多数CD8 T细胞克隆与主动脉引流淋巴结(RLNs)中的T细胞克隆共享TCR模式。其他研究表明，在小鼠和动脉粥样硬化患者中存在ApoB特异性CD4 T细胞(图4D)。尽管上述研究表明动脉粥样硬化具有自身免疫性质，但自身免疫的触发因素尚未完全明确。然而，文献中最近的一些观察结果可能解释这一现象。例如，感染发作与CAD并发症相关。这一过程可能涉及动脉粥样硬化斑块中的CD8细胞。这些细胞中的一小部分显示出对流感病毒、EB病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)的交叉反应性。同样，de Jong等发现，约2%的斑块TCR序列特异性针对病毒表位，其中T细胞显示出激活迹象。为了研究这一过程是否通过分子模拟发生，作者从MHC-I分子中洗脱肽段并进行质谱分析。他们观察到几种可能交叉反应的肽段；然而，尚未测试这些肽段是否能够刺激斑块中的T细胞。另一种可能的解释是，斑块中的T细胞以抗原独立的方式被炎症期间分泌的细胞因子非特异性激活。3.3.1.5系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是凋亡细胞清除缺陷，导致自身耐受的破坏和针对dsDNA的自身抗体产生，进而导致包括肾脏在内的系统器官损伤。表达NKG2D的活化旁观者CD4 T细胞分泌IL-10和TGF-β，提示其在SLE中具有免疫调节作用。此外，在体外，这些细胞可以抑制T细胞增殖。相反，尘螨主要过敏原Der p2可以上调SLE患者PBMCs中促炎细胞因子的表达，以旁观者方式激活B细胞产生自身抗体。3.3.2 旁观者T细胞在移植中的作用在移植中，旁观者T细胞激活的作用尚未广泛讨论；然而，几项研究报告了TLR激动剂和微生物感染对临床前小鼠模型中移植物排斥的显著影响。例如，Welsh等表明，尽管对胸腺切除小鼠进行耐受诱导治疗(例如，共刺激阻断，如抗CD154和供体特异性白细胞)，通常可使皮肤移植物存活超过100天，但急性LCMV感染会引发移植物排斥。此外，TLR激动剂治疗可迅速导致皮肤异体移植物排斥，即使在共刺激阻断治疗下也是如此。在一项人类心脏移植血管病变(CAV)研究中，作者建议旁观者T细胞侵入移植物。04旁观者T细胞激活的治疗意义如前所述，旁观者T细胞激活可能导致病理效应或保护性效应，这取决于疾病背景。例如，急性病毒性肝炎感染与主要由旁观者T细胞介导的肝实质细胞损伤相关(图3A)。相反，旁观者T细胞的早期爆发式激活与无症状/轻度COVID-19症状相关，但在重症患者中缺失(图3B)。因此，似乎合理的是首先明确旁观者T细胞在特定疾病环境中的作用，然后决定是利用还是抑制这些细胞。尽管这两种疾病情境都是由病毒感染介导的，但尚不清楚为什么旁观者细胞在一种情况下具有保护性，而在另一种情况下则不然。可以推测，炎症环境和组织类型的差异可能起作用。由于旁观者T细胞以抗原独立的方式被激活且缺乏抗原特异性，因此难以靶向它们。然而，NK受体NKG2D可能是可靶向的表面蛋白之一。事实上，在HBV临床前小鼠模型中阻断NKG2D可减少肝脏损伤(图5)。相反，在李斯特菌感染期间，阻断NKG2D会加剧疾病，表明NKG2D+细胞特别是CD8 T细胞具有保护性。在COVID-19患者中，早期旁观者T细胞的爆发式激活现象可以被利用以避免疾病进展并诱导早期病毒控制。然而，尚不清楚为什么一组患者会出现这种早期旁观者激活，而另一组患者则不会。TILs的异质性以及NKG2D的表达可以通过多种方式被利用以增强抗肿瘤免疫，例如细胞因子诱导的杀伤细胞疗法是一种方法，其中包括IL-2和IFNγ在内的细胞因子混合物可用于上调NK细胞受体(如NKG2D)。同样，工程化白细胞介素(如IL-15以及IL-2和抗CD40的组合)可以增强扩增并诱导癌细胞杀伤，通过NKG2D以TCR独立的方式(图5)。由于肿瘤中广泛表达病原体衍生的肽段，例如表达CMV抗原的胶质母细胞瘤，而黑色素瘤富含细菌抗原，因此通过基于疫苗的免疫疗法在肿瘤微环境中利用病毒特异性旁观者T细胞可能是一种替代策略(图5)。例如，活性流感疫苗在小鼠模型和人类患者中均增强了肺癌结果。此外，研究显示，通过注射灭活的流感病毒进行肿瘤内疫苗接种显著减少了皮肤黑色素瘤并提高了生存率。具有双重TCR(一个针对肿瘤抗原，一个针对病毒特异性受体)的CAR T细胞甚至可以成为提高肿瘤杀伤效率的更好策略(图5)。图5. 旁观者T细胞在癌症、病原体控制和自身免疫中的治疗意义。在癌症中，有几种方法可以利用旁观者T细胞，包括工程细胞因子、疫苗免疫疗法和接合CAR-T细胞。阻塞NKG2D在自身免疫的情况下，针对IL-15和耐受诱导可能潜在的方法抑制旁观者T细胞，而在病原体的控制，IL-15诱导和开发疫苗可能是新颖的策略。05结论和展望抗原特异性是适应性免疫反应的标志；然而，最近在同种异体免疫反应中描述了先天记忆的存在；然而，非抗原特异性T细胞可以在炎症环境中增殖、激活并获得效应功能；后者被称为旁观者激活。旁观者激活一直被认为是记忆T细胞的另一种TCR非依赖性激活途径。对于初始T细胞而言，它们对细胞因子有反应，并且需要自身肽段-MHC结合以诱导其激活和增殖。这种现象称为稳态增殖，发生在淋巴细胞减少症条件下，如放疗诱导的骨髓消融、HIV感染以及其他诱导淋巴细胞减少的过程，可能是初始T细胞版本的旁观者激活。细胞因子需求与初始T细胞的持续TCR信号和细胞因子需求之间的差异可能归因于初始和记忆T细胞亚群在发育过程中获得的特定表观遗传程序。尽管旁观者T细胞激活的机制已被充分记录，但其功能可能因人类疾病环境或临床前动物模型而异，如我们之前讨论的微生物感染、癌症、自身免疫和移植的例子所示。为了在自身免疫的背景下利用旁观者T细胞的功能，可以从肿瘤免疫和微生物感染中汲取经验。然而，疾病环境不同，例如在癌症中，许多研究寻求利用肿瘤微环境中的旁观者T细胞的效应功能。事实上，与肿瘤特异性T细胞相比，旁观者T细胞在黑色素瘤患者中不表现出耗竭特征。然而，在自身免疫中，应开发策略以抑制自身反应性T细胞的细胞毒性或诱导耐受。与微生物感染类似，抗NKG2D可能是抑制自身免疫中旁观者T细胞的一种方法。然而，对于自身免疫，不能采用一刀切的方法，因为一些自身免疫疾病以免疫调节旁观者T细胞为特征，如在SLE中，激活的旁观者CD4 T细胞表达NKG2D并分泌IL-10和TGF-β。此外，MS中的旁观者CD4 T细胞也可以发挥神经保护作用。总之，利用旁观者T细胞进行细胞疗法代表了未来的潜在机会，其中利用肿瘤免疫是一个很好的例子。然而，在其他疾病如自身免疫的情况下，方法应根据疾病背景、组织环境以及其他因素进行量身定制。最后，旁观者T细胞可能在设计新疫苗和增强其效力方面发挥重要作用。原文链接Mechanisms governing bystander activation of T cells.Front. Immunol. 2024, 15:1465889. doi: 10.3389/fimmu.2024.1465889推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

细胞疗法免疫疗法

2025-05-29

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MET 14外显子跳跃突变的临床意义及检测方法

点击蓝字关注我们间质-上皮细胞转化因子（MET）被认为是继表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）之后又一重要的非小细胞肺癌（NSCLC）分子治疗靶点1。NSCLC中MET异常（MET alteration）包括MET基因第14号外显子跳跃突变（MET 14跳突）、MET基因扩增、MET基因点突变（主要是激酶区突变）、MET基因融合及MET蛋白过表达等。准确检测MET异常是实施MET抑制剂治疗的前提2。MET异常形式和检测方法多，选择准确、快速、恰当的检测方法，全面筛选出适用靶向和免疫药物的目标人群具有重要临床意义3，本文针对MET 14跳突的临床意义及检测方法进行介绍。NSCLC患者中MET 14跳突的发生率为0.9%~4.0%，MET 14跳突是晚期NSCLC的驱动基因突变之一，是筛选MET抑制剂靶向治疗获益人群的重要分子标志物。MET蛋白可通过Casitas B系淋巴瘤（CBL）E3泛素连接酶介导的泛素化降解进行负向调控。MET基因第14号外显子编码的近膜结构域中包含CBL结合位点（Y1003），是MET蛋白负向调控的重要区域。CBL与Y1003结合并介导MET蛋白泛素化，从而导致MET蛋白降解。MET 14跳突造成的MET蛋白近膜结构域缺失、Y1003位置氨基酸改变或缺失等变异形式均可导致MET蛋白泛素化障碍、MET稳定性增加和降解减少，从而引起下游信号的持续激活2。目前已报道的MET 14跳突主要发生区域包括分支位点（branch site，单核苷酸）区域、多嘧啶区域（poly-pyrimidine tract，16个核苷酸）、剪接受体位点（splice acceptor site，上游2个核苷酸）以及剪接供体位点（splice donor site，下游2个核苷酸）（如图1）。当以上区域发生突变时，将导致mRNA异常剪接，表现为MET第14号外显子区域丢失，第13与15号外显子发生融合。MET 14跳突常见的突变位点分布区域较广，且突变形式多样，是临床检测和判读中面临的挑战2。图1. MET第14号外显子跳跃突变主要分布区域MET 14跳突的检测方法主要包括定量逆转录聚合酶链反应（reverse transcription quantitative-polymerase chain reaction，RT-qPCR）、DNA二代测序（next generation sequencing，NGS）和RNA二代测序等，不同检测方法各有其优缺点，必要时可相互验证或补充（如表1）。1. RT-qPCR：以RNA为检测对象，在MET第13和第15号外显子区域设计引物，检测是否有特异性的扩增产物，该方法检测MET 14跳突准确率高，但对于一些与MET 14跳突功能相似的、特殊且罕见的MET变异形式，如Y1003位点氨基酸改变（约占总体阳性的2%）或缺失，会导致漏检。对于检测结果在阳性阈值附近的患者，其结果解释需谨慎，应结合样本质量、肿瘤细胞含量以及检测质控情况综合分析。必要时可使用其他平台进行复测2。特点：能够较准确快速地探测到MET 14跳突的存在，兼具敏感性和特异性，检测周期短，适用于组织及细胞学样本3。2. DNA-NGS：优选肿瘤组织样本或细胞学样本进行检测，目前试剂盒主要基于2种建库方法，扩增子法和杂交捕获法，富集MET 14跳突相关区域片段以进行基因序列检测。考虑到导致MET 14跳突的变异位点和形式多样性，不同建库方法的检测能力也有一定差别，推荐建库的靶向序列至少应覆盖全部MET 13内含子、MET 14外显子以及MET 14外显子下游50 bp的范围（MET 14内含子内）。二代测序生物信息分析的数据库应尽可能包含全面的MET 14跳突位点信息，并定期更新。部分以DNA为基础的NGS探针难以同时覆盖14号外显子两端的广泛位点基于DNA的检测可能存在漏检（如图2）4。对于检测到的疑似MET 14跳突，在生物信息分析预测的基础上，建议辅以RT-qPCR或RNA测序验证。DNA二代测序平台在基于上述因素的充分优化后，也能达到较高的灵敏度与特异度。当肿瘤组织样本和细胞学样本不可及时，可考虑液体活检样本进行DNA二代测序检测。ctDNA在肿瘤患者体内含量较低，对检测方法灵敏度的要求较高，可能存在假阴性；ctDNA检测也同样会受到检测探针覆盖的影响。因此，在使用液体样本检测时，需充分考虑这些局限性，当出现阴性结果时，应注明假阴性的可能性2。特点：可在DNA层面直接鉴定出MET 14外显子区域碱基对突变的具体情况，是目前检测MET 14外显子跳跃突变最常用的手段，但检出率会受到引物设计或探针覆盖及生物信息分析能力的影响，且周期相对较长，优选肿瘤组织或细胞学样本，当上述样本无法获得时，也可考虑液体活检样本3。图2. 基于DNA及RNA检测的对比3. RNA-NGS：在RNA水平上检测MET第13/15号外显子融合来判断是否发生MET 14跳突。该方法直接检测MET 14跳突，检测覆盖范围明确，生物信息分析简单。尤其当患者发生影响剪接的非典型内含子突变时，该方法有助于识别MET 14跳突。但与RT-qPCR一样，对于一些罕见的MET变异形式（如Y1003位点氨基酸改变或缺失）可能会出现漏检。RNA二代测序同样对样本质量要求高，检测全程需做好质控2。特点：在RNA水平上检测MET 13/15外显子融合来判断是否发生MET 14跳突，即使肿瘤细胞数量较少的样本，也可保持较高感性3。声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。参考文献：1. 中国老年保健协会肺癌专业委员会. MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识[J].中国肺癌杂志,2023,26(6):416-428. DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2023.102.19.2. 中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中国胸部肿瘤研究协作组. 非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识[J]. 中华病理学杂志, 2022, 51(11) : 1094-1103. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20220606-00491.3. 国家病理质控中心, 中华医学会病理学分会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中国胸部肿瘤研究协助组. 非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2024版）[J]. 中华病理学杂志,2024,53(10)：981-995. DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20240527-00338.4. Davies KD, Lomboy A, Lawrence CA, Yourshaw M, Bocsi GT, Camidge DR, Aisner DL. DNA-Based versus RNA-Based Detection of MET Exon 14 Skipping Events in Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2019 Apr;14(4):737-741. doi: 10.1016/j.jtho.2018.12.020. Epub 2019 Jan 9. PMID: 30639620.编辑：lagertha审核：南星

寡核苷酸信使RNA免疫疗法临床研究

2025-05-28

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耐赋康®10项最新研究将亮相第62届欧洲肾脏协会大会

耐赋康®将在第62届欧洲肾脏协会大会（ERA 2025）上，展示10项最新研究，包括9项口头报告和1项电子壁报。研究表明，耐赋康®对不同eGFR基线和确诊时间的IgA肾病患者均具有显著的肾脏保护作用，并且能够显著降低与肠道相关淋巴组织（GALT）相关的免疫标记物，而不影响全身免疫。此结果支持“对因治疗、尽早治疗、全部治疗”的IgA肾病新管理策略。耐赋康®是目前唯一同时获得国内外指南推荐的IgA肾病对因治疗药物，证实了其作为IgA肾病一线基石治疗的领导地位。在第62届欧洲肾脏协会大会（ERA 2025）上，耐赋康®（布地奈德肠溶胶囊，NEFECON®）将展示10项最新研究，包括9项口头报告和1项电子壁报，进一步展现其在相关领域的深入研究进展。2025年第62届欧洲肾脏协会年会（ERA）将于6月4日至7日在奥地利维也纳召开。此次公布的最新研究结果，涵盖了从疗效预测标志物到不同诊断时间、基线肾功能水平患者的疗效评估，以及长期治疗的可持续性分析，特别是对作用机制和安全性的探讨。研究表明，耐赋康®对不同eGFR基线和确诊时间的IgA肾病患者均具有显著的肾脏保护作用，并且能够显著降低与肠道相关淋巴组织（GALT）相关的免疫标记物，而不影响全身免疫。此结果支持“对因治疗、尽早治疗、全部治疗”的IgA肾病新管理策略，为IgA肾病的全方位管理提供有力证据。耐赋康®是全球首个且唯一在中国、美国和欧洲获得完全批准的IgA肾病对因治疗药物，并于2024年11月被纳入国家医保药品目录。凭借创新的作用机制和临床优势，耐赋康®先后被纳入改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的《2024版KDIGO IgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南（公开审查版）》，以及《中国成人IgA肾病及IgA血管炎临床实践指南（预审版本）》，成为目前唯一同时获得国内外指南推荐的IgA肾病对因治疗药物，证实了其作为IgA肾病一线基石治疗的领导地位。口头报告01摘要编号：723英文标题：Predictive Value of Gd-IgA1, Poly-IgA in the Treatment of IgA Nephropathy with Targeted Release Formulation-Budesonide中文标题：Gd-IgA1和多聚IgA在布地奈德肠溶胶囊治疗IgA肾病中的预测价值内容概述：旨在评估布地奈德肠溶胶囊在中国IgA肾病患者中的疗效，确定用于预测布地奈德肠溶胶囊临床反应的生物标志物。结果显示，血浆中Gd-IgA1、多聚IgA在治疗后的2个月内显著降低，且它们的降低均与蛋白尿减少显著相关，尤其多聚IgA在最初两个月内的变化与6个月时蛋白尿减少具有显著相关性。该结果表明，Gd-IgA1或多聚IgA可能成为指导布地奈德肠溶胶囊治疗的生物标志物。讲者： Chen Qinlan，北京大学第一医院当地时间：Thursday, June 5th, 2025 | 08:15-09:45地址：Focussed Oral Room 202摘要编号：808英文标题：Targeted release budesonide (TRB) can effectively reduce proteinuria when active lesions are present in IgA Nephropathy (IgAN) patients: A multicenter study中文标题：布地奈德肠溶胶囊在IgA肾病患者存在活动性病变时可有效减少蛋白尿：一项多中心研究内容概述：旨在评估布地奈德肠溶胶囊对IgA肾病伴活动性病变患者的疗效。结果显示，接受布地奈德肠溶胶囊治疗的患者蛋白尿逐渐下降，eGFR维持稳定，且对于存在毛细血管内皮细胞增生（E1）和新月体形成（C1）的患者，蛋白尿下降更显著，表明这两种活动性病变可以指导布地奈德肠溶胶囊的治疗反应。讲者： Christodoulos Keskinis (Greece)当地时间：Thursday, June 5th, 2025 | 08:15-09:45地址：Focussed Oral Room 203摘要编号：2093英文标题：Targeted-Release Budesonide (TRB) treatment may have different effects on the inflammatory process in IgAN patients with recent and old diagnosis中文标题：布地奈德肠溶胶囊治疗可能对近期确诊和既往确诊的IgA肾病患者的炎症过程有不同的影响内容概述：旨在评估布地奈德肠溶胶囊对近期确诊和既往确诊IgA肾病患者炎症过程的影响。结果显示，在近期诊断组中，簇集蛋白（CLU）显著增加，eGFR逐渐回升，提示布地奈德肠溶胶囊对近期诊断患者尿液中抗炎介质（CLU）有显著影响，同时表现出更显著的肾脏保护作用。讲者： Christodoulos Keskinis (Greece)当地时间：Thursday, June 5th, 2025 | 16:30-18:00地址：Focussed Oral Room 204摘要编号：3345英文标题：Nefecon provides kidney benefit irrespective of baseline eGFR in patients with IgAN: a subanalysis of the NefIgArd study中文标题：布地奈德肠溶胶囊对IgA肾病患者的肾脏获益不受基线估算的肾小球滤过率（eGFR）影响：NefIgArd研究的亚组分析内容概述：旨在评估布地奈德肠溶胶囊在不同基线eGFR水平的IgA肾病患者中的疗效。结果显示，在基线eGFR较低和较高的患者中，布地奈德肠溶胶囊均能显著降低尿蛋白肌酐比（UPCR）并维持肾功能，表明其在降低蛋白尿和保护肾功能方面效果显著，且这种疗效与基线eGFR无关。讲者： Jonathan Barratt (United Kingdom)当地时间：Friday, June 6th, 2025 | 08:15-09:45地址：Hall F105摘要编号：3521英文标题：Nefecon provides kidney benefit irrespective of time since diagnosis in patients with IgAN: a subanalysis of the NefIgArd study中文标题：布地奈德肠溶胶囊对IgA肾病患者的肾脏保护作用不受确诊时间长短影响：NefIgArd研究的亚组分析内容概述：旨在评估布地奈德肠溶胶囊在不同诊断时间（通过肾活检）的IgA肾病患者中的肾脏保护效果。结果显示，无论诊断时间长短，布地奈德肠溶胶囊相较于安慰剂均能显著保护肾功能（eGFR）并降低UPCR，且在近期确诊的IgA肾病患者中肾功能的保护作用更为显著。该结果支持早期使用布地奈德肠溶胶囊治疗以延缓疾病进展和肾功能丧失。讲者： Richard Lafayette (United States of America)当地时间：Friday, June 6th, 2025 | 15:00-16:15地址：Focussed Oral Room 306摘要编号：3337英文标题：The NefXtend trial, investigating extended nefecon treatment beyond 9 months in patients with IgAN中文标题：NefXtend试验，研究IgA肾病患者接受超过9个月的布地奈德肠溶胶囊延长治疗内容概述：NefXtend试验是一项4期、开放标签、多中心试验，计划纳入美国40个试验点的60例IgA肾病患者。参与者在完成标准的9个月布地奈德肠溶胶囊16 mg/d治疗后的最后一个月进行1个月的筛选期，然后过渡到延长试验，包括额外6个月的16 mg/d治疗期和9个月的8 mg/d治疗期。随后，进入3个月的随访期，包括在完全停止治疗前的2周4 mg/d减量期。主要终点是从延长治疗方案开始6个月时与基线（即研究开始，完成9个月标准布地奈德肠溶胶囊16 mg/d治疗后）相比的UPCR变化。目前该试验正在招募患者中，旨在评估布地奈德肠溶胶囊治疗延长至总共2年是否能为IgA肾病患者提供更进一步且更持久的蛋白尿降低以及更完整的肾功能保护。讲者： Richard Lafayette (United States of America)当地时间：Friday, June 6th, 2025 | 15:00-16:15地址：Focussed Oral Room 307摘要编号：2642英文标题：Effects of nefecon on Hits 1, 2, and 3 of the pathogenic cascade of IgA nephropathy: a full NefIgArd analysis中文标题：布地奈德肠溶胶囊对IgA肾病第一、二和三重打击的影响：完整的NefIgArd分析内容概述：旨在评估布地奈德肠溶胶囊对IgA肾病“四重打击”学说中第一、二和三重打击的影响。结果显示，与安慰剂相比，布地奈德肠溶胶囊在治疗3、6、9和12个月时显著降低了循环中半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）水平；在治疗3、6和9个月时显著降低了IgG抗IgA抗体水平；在3个月时显著降低了IgA免疫复合物（IgA-IC）水平。该结果表明，布地奈德肠溶胶囊可显著降低第一、二和三重打击中的标志物水平。讲者： Ishika Khan (United Kingdom)当地时间：Friday, June 6th, 2025 | 16:30-18:00地址：Focussed Oral Room 208摘要编号：2648英文标题：Exploring the gut-targeted mechanism of nefecon: effects on GALT associated and systemic IgA markers in IgA nephropathy中文标题：探索布地奈德肠溶胶囊的肠道靶向机制：对IgA肾病中与肠相关淋巴组织（GALT）相关和系统性IgA标志物的影响内容概述：探讨了布地奈德肠溶胶囊对IgA肾病患者GALT和系统性IgA标志物的影响，旨在评估其肠道靶向机制。结果显示，与安慰剂相比，布地奈德肠溶胶囊16 mg/d在所有时间点均显著降低抗酪蛋白IgA水平，并在6和9个月时显著降低抗麦胶蛋白IgA水平。然而，总IgA和抗破伤风类毒素IgA水平与安慰剂组之间无显著差异。表明，布地奈德肠溶胶囊未引起系统性免疫抑制，对IgA肾病的治疗作用具有肠道局部靶向性。讲者： William Barratt (United Kingdom)当地时间：Friday, June 6th, 2025 | 16:30-18:00地址：Focussed Oral Room 209摘要编号：2651英文标题：Sustainability and depth of UPCR reduction in patients with primary IgAN treated with nefecon: a secondary analysis of the Phase 3 NefIgArd trial中文标题：布地奈德肠溶胶囊治疗原发性IgA肾病患者时UPCR降低的可持续性和深度：对Ⅲ期NefIgArd试验的二次分析讲者： Jonathan Barratt (United Kingdom)当地时间：Friday, June 6th, 2025 | 16:30-18:00地址：Focussed Oral Room 2电子壁报10摘要编号：2572英文标题：The successful use of budesonide in IgA pediatric patients: a case series中文标题：布地奈德在IgA儿科患者中的成功应用：一个病例系列讲者： Oriana De Marco（Italy）当地时间：Thursday, June 5th, 2025 | 12:30 - 14:15地址：Mozart Symphony No40关于耐赋康®（NEFECON®）耐赋康®(NEFECON®)是布地奈德肠溶胶囊，作为全球首个对因治疗IgA肾病的药物，是靶向肠道黏膜B细胞的免疫调节剂，能减少50%肾功能下降1，在中国人群中能延缓肾功能衰退达66%2，预计将疾病进展至透析或肾移植的时间延缓12.8年3。同时布地奈德首过代谢程度达90%4，具有良好的安全性。耐赋康®专为IgA肾病患者研制，每颗胶囊含布地奈德4mg，通过特殊的迟释及缓释双重制剂工艺，将布地奈德靶向释放于回肠末端的黏膜B细胞（包括派尔集合淋巴结），胶囊溶解后，三层包衣微丸持续稳定释放布地奈德，高浓度覆盖整个靶区域，从而减少诱发IgA肾病的半乳糖缺陷的IgA1抗体（Gd-IgA1）产生，进而干预发病机制上游阶段，达到治疗IgA肾病的作用。2019年6月，云顶新耀与Calliditas Therapeutics 签订独家授权许可协议，获得在大中华地区和新加坡开发以及商业化耐赋康®的权利。该协议于2022年3月扩展，将韩国纳入云顶新耀的授权许可范围。关于云顶新耀云顶新耀是一家专注于创新药和疫苗研发、临床开发、制造和商业化的生物制药公司，致力于满足亚洲市场尚未满足的医疗需求。云顶新耀的管理团队在中国及全球领先制药企业从事过高质量研发、临床开发、药政事务、化学制造与控制（CMC）、业务发展和商业化运营，拥有深厚的专长和丰富的经验。云顶新耀已打造多款疾病首创或者同类最佳的药物组合，公司的治疗领域包括肾科疾病、感染性和传染性疾病、自身免疫性疾病。有关更多信息，请访问公司网站：www.everestmedicines.com。前瞻性声明本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述，乃基于本公司或管理层在做出表述时对公司业务运营情况及财务状况的现有看法、相信、和现有预期，可能会使用“将”、“预期”、“预测”、“期望”、“打算”、“计划”、“相信”、“预估”、“确信”及其他类似词语进行表述。这些前瞻性表述并非对未来业绩的保证，会受到风险、不确定性及其他因素的影响，有些乃超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展等各种因素及假设的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。本公司及各附属公司、各位董事、管理人员、顾问及代理未曾且概不承担更新该稿件所载前瞻性表述以反映在本新闻稿发布日后最新信息、未来项目或情形的任何义务，除非法律要求。参考文献1.Lafayette R,et al. Lancet. 2023 Sep 9;402(10405):859-870.2.2023ASN. Oral presentation.3.Jonathan Barratt,et al. 2023 ASN. Poster no. SA-PO886.4.Edsbäcker S,et al. Aliment Pharmacol Ther. 1999 Feb;13(2):219-24.

基因疗法临床结果临床研究

100 项与聚肌胞相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2024-06-04
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Celldex Therapeutics, Inc.	2019-04-05
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-04-05
边缘区B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Celldex Therapeutics, Inc.	2019-04-05
边缘区B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-04-05
转移性乳腺癌	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-04-05
转移性乳腺癌	临床2期	美国	Celldex Therapeutics, Inc.	2019-04-05
不可切除的实体瘤	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2018-09-25
结肠转移性腺癌	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2018-01-10
结肠转移性腺癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2018-01-10

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04544007 (NF111, CTgov)	临床2期	神经纤维瘤病1型 \| 低级神经胶质瘤	3	Poly ICLC	襯繭鏇膚繭顧範鹽網選 = 鏇遞鑰憲窪範簾齋醖壓餘簾獵鹽製齋鬱遞艱範 (願簾網鹽範獵顧壓憲夢, 觸鹹衊顧餘鹽願鹽鹽網 ~ 構鑰觸選醖糧築醖製觸) 更多	-	2025-03-21
1466 (SITC2024)	临床1/2期	黑色素瘤辅助 BRAF-V600E	-	Vaccine [6MHP + neoAg-mBRAF + polyICLC] with CDX-1140 50 mcg	齋糧範願築夢願廠獵鹹(遞齋鏇醖膚鑰鏇觸觸積) = limited to Grade 1 or 2 treatment-related adverse events, with no treatment-related dose-limiting toxicities 膚衊積齋艱觸餘遞構築 (艱簾窪選範觸簾範構鏇 )	积极	2024-11-05
				Vaccine [6MHP + neoAg-mBRAF + polyICLC] with CDX-1140 200 mcg
NCT02924038 (CTgov)	临床1期	混合型少突星形细胞瘤 \| 弥漫性星形细胞瘤 \| 胶质瘤 ... 更多	14	poly-ICLC+Varlilumab+IMA950 (IMA950/Poly-ICLC Subcutaneous (subQ) + Varlilumab IV)	範鹽蓋鹽鏇鹹選網構願 = 膚製積願鹽繭壓膚鬱觸廠鑰襯蓋糧蓋鹽鏇繭淵 (願衊壓壓壓廠醖糧壓遞, 網鏇淵齋選夢夢艱廠衊 ~ 憲鹽膚鑰選齋醖艱蓋鏇) 更多	-	2024-06-14
				poly-ICLC+IMA950 (IMA950/Poly-ICLC subQ Only)	範鹽蓋鹽鏇鹹選網構願 = 選襯淵窪築壓獵鹹獵範廠鑰襯蓋糧蓋鹽鏇繭淵 (願衊壓壓壓廠醖糧壓遞, 憲艱膚簾獵鑰衊衊獵鏇 ~ 積糧餘糧鹽衊願糧繭糧) 更多
NCT03262103 (AACR2024) 人工标引	临床1期	前列腺癌	12	poly-ICLC intratumorally and intramuscularly	膚鹽廠遞積範齋鬱積膚(糧襯積願壓窪衊廠鏇獵) = None 襯築壓範鹹醖鏇網齋獵 (壓壓廠艱鑰網艱簾糧網 ) 更多	积极	2024-04-07
NCT03956056 (CTgov)	临床1期	胰腺腺癌 \| 胰腺癌	12	Blood for immune monitoring+Poly ICLC+Neoantigen Peptide Vaccine	夢齋糧憲憲齋蓋顧簾壓 = 鑰鑰製窪淵獵糧顧網膚衊夢願選鹽網製襯齋簾 (鹹襯構蓋積夢醖繭憲醖, 願憲鹽憲鏇鏇鏇餘鹹願 ~ 憲積醖襯淵鬱壓鏇遞獵) 更多	-	2023-05-31
NCT01188096 (Poly-ICLC \| PDCT-03, CTgov)	临床2期	混合型少突星形细胞瘤 \| 视神经胶质瘤 \| 弥漫性星形细胞瘤 ... 更多	23	Poly ICLC	繭構壓積艱鏇淵蓋憲廠 = 簾醖範鏇積夢簾獵網襯獵蓋糧膚齋範繭願顧鬱 (繭獵遞構網憲襯簾糧築, 顧製鏇遞鏇網願壓繭範 ~ 願鏇鬱鑰襯膚願積築齋) 更多	-	2023-04-03
NCT03789097 (SITC 12022 \| SITC 22022) 人工标引	临床1/2期	头颈部鳞状细胞癌 \| 转移性乳腺癌 \| 惰性非霍奇金淋巴瘤	10	Poly ICLC+Pembrolizumab+Fms-like tyrosine kinase 3 ligand(Amgen, Inc.)+XRT	壓簾遞選襯餘淵蓋衊齋(廠網憲醖構繭衊淵觸繭) = 壓蓋顧壓蓋製願壓鑰繭蓋獵顧築簾鬱製選鬱鹹 (鹹憲鬱觸築齋窪獵艱築 ) 更多	积极	2022-11-01
ATS2022	N/A	甲型流感病毒感染	-	Poly I:C (Control (untreated PCLS))	鏇網鑰鑰膚襯膚淵壓膚(齋鏇構範淵膚醖衊齋艱) = 壓憲襯顧醖齋鏇顧膚鬱糧鬱鑰壓鹽夢膚積壓遞 (製醖觸顧糧顧衊鹹蓋餘, 0.3) 更多	-	2022-05-15
				Poly I:C (IAV (1x10^4PFU HKx31 mouse strain, PCLS exposed to IAV for 1 hr only))	鏇網鑰鑰膚襯膚淵壓膚(齋鏇構範淵膚醖衊齋艱) = 築選築鹹膚構製範蓋艱糧鬱鑰壓鹽夢膚積壓遞 (製醖觸顧糧顧衊鹹蓋餘, 0.5) 更多
NCT01437605 (CTgov)	临床2期	结肠癌 \| 转移性黑色素瘤	14	Poly IC+MAGE-A3 ASCI (A: recMAGE-A3 + AS15)	積夢憲齋壓淵鏇繭壓觸 = 獵糧鹽網範遞簾餘構觸壓膚壓糧範獵選襯窪願 (鬱淵鹽構鏇艱鬱遞鹽鑰, 網醖積鏇衊鹽廠淵製襯 ~ 顧鹹願夢鑰鬱憲鹹鏇鹹) 更多	-	2019-12-20
				Poly IC+MAGE-A3 (B: recMAGE-A3 + AS15 + Poly IC:LC)	積夢憲齋壓淵鏇繭壓觸 = 齋蓋鬱壓憲壓繭獵簾憲壓膚壓糧範獵選襯窪願 (鬱淵鹽構鏇艱鬱遞鹽鑰, 獵蓋鹹蓋壓鹹夢憲構襯 ~ 願選簾齋鑰繭簾鹹糧鬱) 更多
NCT03220048 (CTgov)	临床2期	甲型流感病毒感染	66	Placebo Comparator (Cohort A: Sentinel Group)	襯鏇願襯獵簾鏇繭積壓(鹹艱繭鹽憲鑰衊餘艱淵) = 獵顧憲鹹糧範壓觸積蓋遞製鬱夢鏇淵蓋壓襯鏇 (醖簾範襯艱廠蓋齋構醖, 23780.83) 更多	-	2019-11-12
				PrEP-001 (Cohort B: PrEP-001)	襯鏇願襯獵簾鏇繭積壓(鹹艱繭鹽憲鑰衊餘艱淵) = 糧憲選餘觸願憲構獵網遞製鬱夢鏇淵蓋壓襯鏇 (醖簾範襯艱廠蓋齋構醖, 6144.84) 更多