A Phase 3b/4 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Verify the Clinical Benefit of Aducanumab (BIIB037) in Participants with Alzheimer's Disease - ENVISION

开始日期2023-01-09

申办/合作机构

Biogen Idec Research Ltd.

ChiCTR2200066153 / Suspended临床4期IIT

Trial of Aducanumab for Early-stage Alzheimer's Disease

开始日期2022-12-01

申办/合作机构-

NCT05469009 / Recruiting早期临床1期IIT

Assessment of Safety and Feasibility of Exablate Blood-Brain Barrier Disruption for the Treatment of Patients With With Mild Cognitive Impairment (MCI) or Mild Alzheimer's Disease (AD) Undergoing Standard of Care Monoclonal Antibody (mAb) Therapy

The purpose of this study is to assess the safety and feasibility of administering standard of care monoclonal antibody (mAb) infusion therapy in combination with opening the blood-brain barrier with the Exablate Model 4000 Type 2 device in patients with mild Alzheimer's disease (AD) or mild cognitive impairment (MCI).

开始日期2022-07-14

申办/合作机构

Insightec Ltd.

100 项与阿杜卡尼单抗相关的临床结果

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517

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2024-02-13·Neurology

Genome-Wide Association Studies of ARIA From the Aducanumab Phase 3 ENGAGE and EMERGE Studies

Article

作者: Budd Haeberlein, Samantha ; O'Gorman, John ; Cheng, Wenting ; Hughes, Richard ; Miller, Ryan ; Loomis, Stephanie J ; Whelan, Christopher D ; Castrillo-Viguera, Carmen ; Umans, Kimberly

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

Amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) were the most common adverse events reported in the phase 3 ENGAGE and EMERGE trials of aducanumab, an anti-amyloid monoclonal antibody. APOE ε4 carrier status has been shown to increase risk of ARIA in prior trials of aducanumab and other anti-amyloid therapies; however, the remainder of the human genome has not been evaluated for ARIA risk factors. Therefore, we sought to determine in a hypothesis-free manner whether genetic variants beyond APOE influence risk of ARIA in aducanumab-treated patients.

METHODS:

We performed genome-wide association studies (GWAS) of ARIA in participants in the ENGAGE and EMERGE trials. Participants had mild cognitive impairment due to Alzheimer disease or mild Alzheimer disease dementia and were amyloid-positive on PET scans. All participants underwent regular MRI monitoring to detect and diagnose ARIA.

RESULTS:

Of the 3,285 participants in the intent-to-treat population, this analysis included 1,691 with genotyping array data who received at least one dose of aducanumab with at least one post-baseline MRI. All participants in the study cohort were of European ancestry; 51% were female. The mean age was 70.3 years. 31% had ARIA-E, 19% had ARIA-H microhemorrhage, and 14% had ARIA-H superficial siderosis. We identified one genome-wide significant (p < 5.0 × 10^-8) association at the chromosome 19 locus encompassing APOE. The APOE association with ARIA was stronger in ε4/ε4 homozygotes (OR = 4.28, 4.58, 7.84; p < 2.9 × 10^-14 for ARIA-E, ARIA-H microhemorrhage, and ARIA-H superficial siderosis, respectively) than in ε3/ε4 heterozygotes (OR = 1.74, 1.46, 3.14; p ≤ 0.03). We found greater odds of radiographically severe ARIA (OR = 7.04-24.64, p ≤ 2.72 × 10^-5) than radiographically mild ARIA (OR = 3.19-5.00, p ≤ 1.37 × 10^-5) among ε4/ε4 homozygotes. APOE ε4 was also significantly associated with both symptomatic (ε4/ε4 OR = 3.64-9.52; p < 0.004) and asymptomatic (ε4/ε4 OR = 4.20-7.94, p < 1.7 × 10^-11) cases, although among ARIA cases, APOE did not appear to modulate symptomatic status. No other genome-wide significant associations were found.

DISCUSSION:

We identified a strong, genome-wide significant association between APOE and risk of ARIA. Future, larger studies may be better powered to detect associations beyond APOE. These findings indicate that APOE is the strongest genetic risk factor of ARIA incidence, with implications for patient management and risk-benefit treatment decisions.

TRIAL REGISTRATION INFORMATION:

Both trials (ENGAGE [221AD301]: NCT02477800 and EMERGE [221AD302]: NCT02484547) were registered in June 2015 at clinicaltrials.gov and enrolled patients from August 2015 to July 2018.

2024-02-05·The Journal of experimental medicine

Aducanumab anti-amyloid immunotherapy induces sustained microglial and immune alterations

Article

作者: Fryer, John D ; Todd, Kennedi T ; Massa, Nashali ; Olney, Kimberly C ; Al-Amin, Md Mamun ; Nascari, David G ; Lilley, Meredith T ; Gibson, Katelin A ; Jiang, Hong ; Cadiz, Mika P ; Holtzman, David M

Aducanumab, an anti-amyloid immunotherapy for Alzheimer’s disease, efficiently reduces Aβ, though its plaque clearance mechanisms, long-term effects, and effects of discontinuation are not fully understood. We assessed the effect of aducanumab treatment and withdrawal on Aβ, neuritic dystrophy, astrocytes, and microglia in the APP/PS1 amyloid mouse model. We found that reductions in amyloid and neuritic dystrophy during acute treatment were accompanied by microglial and astrocytic activation, and microglial recruitment to plaques and adoption of an aducanumab-specific pro-phagocytic and pro-degradation transcriptomic signature, indicating a role for microglia in aducanumab-mediated Aβ clearance. Reductions in Aβ and dystrophy were sustained 15 but not 30 wk after discontinuation, and reaccumulation of plaques coincided with loss of the microglial aducanumab signature and failure of microglia to reactivate. This suggests that despite the initial benefit from treatment, microglia are unable to respond later to restrain plaque reaccumulation, making further studies on the effect of amyloid-directed immunotherapy withdrawal crucial for assessing long-term safety and efficacy.

BMJ (Clinical research ed.)

Aduhelm: Biogen abandons Alzheimer’s drug after controversial approval left it unfunded by Medicare

Article

作者: Dyer, Owen

973

项与阿杜卡尼单抗相关的新闻（医药）

2024-06-19

·BiG生物创新社

CNS领域：前世今生、市场需求、研发痛点、国内外现状及研发策略

作者｜文心 CNS疾病是公认的药物治疗贡献度最低和临床未满足需求最高的疾病领域之一。据WHO预测，20年内，CNS疾病将成为第二致死源。虽然中枢神经系统疾病（CNS）领域的患病人数并不亚于肿瘤及心血管疾病，然而，中枢神经系统药物研发成功率仅为6%，不足其他药物研发成功率的一半。在21世纪，政府主导的资助为CNS药物重新发展起来悄悄的积蓄着力量。据统计，美国国立卫生研究院（NIH）在21世纪投入80多亿美元进行神经学研究，是90年代的近10倍。在至少最近五年，CNS的交易活动一直在增加，并且没有减弱的迹象，这种趋势不仅在绝对意义上呈上升趋势，而且相对于其他治疗领域也是如此。目前全球已经有一些嗅觉灵敏的biotech公司开始进入中枢神经系统（CNS）领域。比如，在5月13日，武田宣布与AC Immune就针对Aβ的疫苗产品ACI-24.060，达成了一项高达22亿美元的全球独家选择权和许可协议。同一天，艾伯维和Gilgamesh宣布达成一项超20亿美元的合作和许可选择协议，以开发下一代精神疾病疗法。本文，就让我们一起来了解CNS领域的前世今生、市场需求、研发痛点、国内外现状、市场前景与研发现状。 01 CNS领域的前世今生 1895年，Ehrlich博士在研究染料时意外发现了“血脑屏障”现象。五年后，“血脑屏障”这一概念被正式提出，并进入了验证阶段。经过近20年的研究，对于脑部和外周组织间存在血脑屏障这一事实得到了广泛认可。只是，当时尚未有人知道形成该屏障的原因。时间进入20世纪60年代，随着电子显微镜出现，人类得以观察血脑屏障这一现象。日后，血脑屏障的发现和研究，让入脑药物的开发有了可能。在1980年代之前，CNS药物的发现具有偶然性。在1980年代至1990年代，由于受体理论和分子结构分析技术的进步，在精神疾病领域取得了一些进展，尤其是在抑郁症方面。然而，在1990年代至2000年代，CNS药物领域并没有取得重大的实质性进展。原因是缺乏对疾病机制的认识，导致开发的药物只能缓解临床症状，无法治愈疾病的根本原因。例如，阿尔茨海默病领域的Aricept只能对症治疗，帕金森病领域的Levodopa只是多巴胺替代物，其他CNS疾病也是类似情况。在此期间，许多临床试验以失败告终，辉瑞、礼来、阿斯利康等大型药厂削减了对CNS药物的投资，甚至退出了这个领域，这是CNS药物开发的最低谷时期。在21世纪，政府主导的资助为CNS药物的发展提供了动力。据统计，美国国立卫生研究院（NIH）在21世纪投入了80多亿美元用于神经学研究，是90年代的近10倍。NIH的资金增长极大地促进了对基础神经科学的理解扩展，这是其他治疗领域所没有的增长。 CNS疾病给患者和社会带来了巨大的负担，需求仍然未得到满足。随着政府支持、风险投资和新技术的共同作用，CNS药物领域开始进入收获期。与肿瘤药物领域相比，CNS药物领域的竞争相对较少，存在较多的空白点，这也意味着在CNS药物项目上更容易取得创新突破，并为投资者带来超额收益的机会。在2009年至2018年的风险投资和首次公开募股中，美国神经病学公司仅次于癌症公司。辉瑞、诺华、强生、大冢等大公司也重新回到CNS领域，设立风险基金，广泛投资该领域的生物科技公司，这些公司往往具有原创性的新疗法。 CNS领域的交易活动至少在过去五年内一直在增加，并且没有减弱的迹象。不仅从绝对意义上呈上升趋势，相对于其他治疗领域也是如此。从2012年到2016年的五年间，CNS药物的投资额比前五年增长了10亿美元，增速超过整个风险投资领域的33%。技术进步也是推动CNS领域发展的重要因素。一系列创新技术正在扩展到CNS领域，可能促进多种疗法的开发，包括RNA技术、腺相关病毒基因治疗和CRISPR。在2010年至2019年的十年间，FDA共批准了45种CNS药物上市，其中以多发性硬化症、偏头痛、精神分裂症、癫痫和抑郁症为主，合计占比超过50%。通过以上多种因素的分析，许多企业坚信当前CNS药物开发已经进入一个新的阶段。 02 CNS领域的市场需求进入21世纪，全球人口年龄结构已逐渐呈现倒金字塔形态，尤其在发达国家，中枢神经系统（CNS）疾病已成为重大卫生和社会挑战。随着人口老龄化、生活水平提高和饮食习惯变化，CNS疾病的用药比重逐年攀升，阿尔茨海默症（AD）和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）等成为药物治疗贡献度最低且临床需求最高的疾病领域之一。据WHO预测，未来20年内，CNS疾病有望成为第二大致死源。图1 大多数中枢神经系统疾病患病人数不亚于肿瘤及心血管疾病患者，药物市场空间足够大。但以FDA批准的药物、药物有效性角度看，仍存在大量未满足的临床需求。Japan Health Sciences Foundation通过调查研究发现，多数中枢神经系统疾病的临床有效性不足，存在大量未满足临床需求。然而，与肿瘤、自身免疫性疾病等领域相比，CNS领域的药物研发进展显得相对缓慢。以阿尔茨海默病和帕金森病为例，现有治疗手段仅能减缓疾病进展，而抑郁症患者自杀比例高，精神分裂的治疗效果也不尽如人意，临床需求存在大量未被满足的空间。在我国，作为世界上老年人口最多的国家，我们面临着约4000万失能、部分失能老年人的挑战，同时抑郁症患病率达到2.1%，焦虑障碍患病率达4.98%。然而，在全球中枢神经药物消费总额中，我国仅占3%，远低于美国的49%、欧洲的26%和日本的9%。这一数据凸显出我国中枢神经药物行业与国外相比仍处于起步阶段，中国中枢神经系统（CNS）用药市场存在大量未满足的临床需求。特别是在阿尔兹海默症、帕金森氏病、治疗酒精依赖、治疗阿片依赖、多发性硬化症等细分领域，存在巨大的市场空白等待填补。图2 03 CNS领域的研发痛点相较于肿瘤与心血管等慢性病领域拥有着如此大的市场需求的背后不仅取决于人类疾病谱的改变，其更深入的逻辑是CNS的药物研究堪“研发黑洞”引无数药企竞折腰。 CNS药物的开发困难似乎已经成为一种共识。从机制不明，到动物模型难验证、临床开发难，每一项都是CNS药物开发的拦路虎： 3.1 血脑屏障和血脑脊液屏障的阻碍 BBB 是高度选择性的屏障，将大脑与身体的其他部分隔开。出于这个原因，血脑屏障是发现有效治疗中枢神经系统相关疾病的新药的主要障碍，能够进入神经中枢的药物分子非常有限。在药物设计中，增加药物分子的亲脂性则会影响其水溶性，造成给药困难，一些抗体药/多肽/核酸药需要设计专门的跨BBB载体才能发挥作用。不仅如此，进入大脑中的药物浓度也无法进行直接的测量，药物浓度与临床终点的联系过于复杂，这也给造成了CNS新药开发造成了困难。图3 3.2 大部分的CNS疾病缺乏明确的致病机理任何一种疾病药物的成功研发，都是建立在对疾病机制有着深刻了解的基础上。但CNS疾病是缓慢的退行性的疾病，大部分的发病机制并不明确，这一方面限制了药物研发只能对疾病的症状进行治疗，另一方面也导致了实验设计困难的问题。 3.3 实验设计困难，缺乏可以对疾病进行可观量化和评估的疾病标志物疾病机制的缺失导致临床试验设计的困难，进而影响下一步的效果。根据 1990 年至 2012 年间不同 CNS 适应症的试验，III 期失败率为 53%，缺乏疗效是主要原因 (46%)。CNS疾病的表征不够明显，有些甚至没有明显的器质病变，病人自己报告效果带有高度的主观性，得出的数据也难以对疾病进行可观的测量和评估。 3.4 缺乏有效的疾病模型许多CNS药物在临床前的表现不错，但临床却以失败告终，这和疾病模型的表面效度和结构效度较差有关。耶鲁大学医学院2016年的一篇文章就指出，大多数导致中枢神经系统临床失败的模型过于宽松，比如AD 和 ALS 模型可能会测量错误的事物（或在错误的时间测量正确的事物），导致其与人类疾病相关性差。 3.5 毒副作用大比如治疗抑郁症的药物，会引起高血压、自杀倾向等副作用，这对于进入市场销售的影响很大，导致收益过低。一些公司的药物效果不错，但是毒副作用过大，最终也导致了试验的失败。塔夫茨大学药物开发研究中心曾对1995—2007年期间的274种CNS药物和1168种非 CNS 药物临床进行研究分析，发现FDA最终批准上市的CNS药物的成功率不到非 CNS 药物批准率的一半（分别为6.2% 和 13.3%）。此前，史上最多引用次数的Nature论文作者承认造假一事，也正是拜CNS药物研发黑洞所赐。图4 通信作者已承认其2006年发表于《Nature》杂志的、关于阿尔茨海默病的具有划时代意义的论文中存在图像篡改等学术不端行为。该研究曾指出淀粉样蛋白Aβ中的一种特定形式——Aβ56，可能与阿尔茨海默病有密切关联，并显示该蛋白在基因改造后呈现阿尔茨海默病样症状的小鼠体内含量随认知能力下降而增加，且注射Aβ56的大鼠出现记忆缺陷。长期以来，科学界致力于通过清除大脑中的淀粉样蛋白来对抗阿尔茨海默病，但多数实验药物未获成功。Aβ56的发现曾被视为治疗该疾病的新希望，引发了广泛关注并获得了大量研究资金。然而，后续研究中，科学家们对Aβ56的可靠性和存在性提出了质疑。 2021年底，范德比尔特大学的神经科学家在调查阿尔茨海默病相关研究时，发现这篇发表于2006年 Nature 论文，似乎存在着多处图像篡改问题。而此文通讯作者则是在全面调查后承认该文的学术不端行为。 04 CNS领域的国内外现状 CNS疾病主要包括：阿尔茨海默症(AD)、抑郁症、精神分裂症等疾病。下面我们将盘点一下上述代表性CNS的市场药物现状以及代表公司。 4.1 阿尔茨海默症(AD) 抗AD药物已成为国际CNS药物市场上销量增长最快的一类药物。但与其它抗精神病药物相比，AD治疗药物的数量并不多。阿尔茨海默病的新药开发，也是谈及CNS药物时无法避开的话题。在过去几年中，该领域一直饱受阿尔茨海默病药物后期失败的困扰。 2021年6月7日，FDA宣布加速审批渤健/卫材治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者的新药Aduhelm（阿杜卡玛单抗）上市，但该药的治疗效果仍存在大量争论。随后，2024年1月31日，渤健表示将停止销售和开发Aduhelm，将重心转移到最新获批的阿尔茨海默病单抗疗法Leqembi（Lecanemab; 仑卡奈单抗）之上。回顾2024年度AD管线报告，包括了2024年1月1日之前所有正在评估AD药物疗法的临床试验数据，结果显示，2024年AD管线中有164项试验，评估了127种药物。其中，有48项试验处于第3期试验阶段（32种药物），90项试验处于第2期试验阶段（81种药物），26项试验处于第1期试验阶段（25种药物）。在164项试验中，有34%（56项）评估了疾病修饰性生物制剂，41%（68项）测试了疾病修饰性小分子药物，10%（17项）评估了认知增强剂，14%（23项）测试了治疗神经精神症状的药物。图5 近日，FDA的外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）全票通过了推举礼来公司开发的Donanemab用于治疗早期阿尔茨海默病患者。在6月10日的会议上，委员会以11票全票通过，认为Donanemab的疗效显著，其益处大于风险。这一决定为FDA正式批准Donanemab铺平了道路，并为AD治疗领域带来了新的希望。专家委员会认为，尽管Donanemab在早期AD患者中展现出显著疗效，但仍需进一步研究以确定其最佳使用时长及对不同Tau蛋白水平患者的长期疗效。Donanemab的推荐批准及其初步研究结果为AD治疗带来了新的希望。科学界和医药界将继续关注并推进这方面的研究，为AD患者带来更有效的治疗方案。图6 此外，Roche 及其子公司 Genentech研发的皮下注射型Gantenerumab 已经进入 III 期临床试验阶段，着重研究其在早期阿尔茨海默症患者中的疗效和安全性。2023年，基于二期临床(NCT01767311), Gantenerumab 已被 FDA 列为突破性疗法。 4.2 抑郁症抑郁症的主要治疗方法有抗抑郁药物、心理治疗及电休克治疗。在美国和中国，SSRI（五羟色胺再摄取抑制剂）类及SNRI（去甲肾上腺素再摄取抑制剂）类药物经常被用来通过提高5-羟色胺及去甲肾上腺素的神经递质水平来治疗抑郁症。其他常见疗法包括三环类抗抑郁药（TCA），主要影响去甲肾上腺素及5-羟色胺这两种化学信使（神经递质）的水平，去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（NDRI），抑制神经递质去甲肾上腺素及多巴胺的再摄取，及去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能再摄取抑制剂（NaSSA），通过阻隔α2-肾上腺素受体及部分5-羟色胺受体而起作用。然而，抗抑郁药物对最多40%的重度抑郁症患者无效。因此，患者需要在抗抑郁药物类别之间转换，或增加当前治疗的剂量。倘若患者对两种或以上不同的抗抑郁药物治疗均无反应，则可能发展成为难治性抑郁症（TRD），TRD治疗方案十分有限。 4.3 精神分裂症 ①典型抗精神病药物 20世纪50年代出现了以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表的抗精神病药物，由于其抗精神病作用与阻滞多巴胺 D2受体有关。此类药物临床的共同特点是，对精神分裂症的阳性症状有肯定的疗效，但对阴性症状疗效较差，且影响认知功能，不良反应较多，可能引起锥体外系运动障碍，对心血管及肝脏毒性较大，用药剂量越大，所引起的不良反应越明显。因此临床上这类药的使用率越来越低，渐被新一代抗精神病药所代替。 ②非典型抗精神病药物 20 世纪 60 年代末出现了氯氮平，因与多种受体有亲和力而被称为非典型抗精神病药。受氯氮平的启发，人们开发了一系列的非典型抗精神病新药，如利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、帕利哌酮、伊潘立等。阿立哌唑是首个上市的三代抗精分药物，峰值年销售曾达到93亿美金。卡利拉嗪是2015年最新上市的非典型类药物，2020年年销售额已达9.51亿美金。这类药物对精神分裂症有比较好的疗效，在阳性症状方面的治疗作用比较强，较少或不会引起锥体外系反应，较少因催乳素水平升高而导致内分泌不良反应，如月经紊乱、溢乳等，具有一定的临床优势。 05 盘点国内外主要CNS研发企业（部分） 06 市场前景与研发策略 CNS治疗领域孕育着巨大的市场机会，资本市场对CNS药物研发的关注度持续提升。根据弗若斯特沙利文统计，2019年全球CNS药物市场规模为1245亿美元，为第四大药物市场。未来15年，全球CNS药物市场预计保持稳定增长，2034年达到1721亿美元。2019年中国CNS药物市场规模为296亿美元。未来15年，中国CNS药物预计实现快速增长，2034年达到571亿美元。按2019年我国药品销售收入计，中枢神经系统疾病治疗领域市场份额占当年医药市场份额的12.5%。从CNS结构性研发成功率来看，AD药物成功率较低，而其他适应症研发风险并不算高，这也指导CNS研发企业管线布局在整体风险控制上的考量；同时，表型筛选结合靶点筛选对于神经系统药物开发是一个有效突破的开发策略。目前的主流研发策略大致可以分为TDD和PDD两类。机制优先策略，基于靶点的药物发现（target-baseddrug,TDD）。TDD的出发点针对特定靶点，发现能够改变其功能、表达、活性的药物。化合物优先策略，基于表型的药物发现（phenotypic drugdiscovery,PDD）。PDD因为机制不可知论，其出发点是生物学试验，通过转化医学标志物来作为结果输出。FDA是明确允许在没有已知靶点的情况下开展临床试验的。但随着发展，新机制的发现速度已经跟不上药物研发的速度，导致很多药企管线拥挤在一个靶点/机制上。对于一些没有明确机制的疾病，要想通过机制优先策略再到药物研发似乎不太现实，这之间有一道无法跨越的沟壑。图7 最近十年，PDD重回药物研发者的视野。PDD以靶点不可知论为前提，获得药物活性分子和通过全新机制的创新疗法。特别是对疾病如AD，PD，ALS，其机制尚不清楚，尽管通过特异性蛋白找到相关编码基因，但仍不清楚这些基因是如何引起特性的神经损伤和死亡，PDD则直接跨过了机制不清楚的障碍，发现有效药物。局部来看，以精神分裂症为代表的适应症目前有一定靶点依据和疗效，但对于精分的阴性症状和认知症状改善不佳，同时现有药物有一定副作用问题，因此仍存在疗效提升的临床需求。对于抑郁症患者，目前的治疗手段为三环类抗抑郁药，有效性不足，尚需新的机制有更好的疗效。对于成瘾治疗，现有的治疗方法主要是阿片类药物，复吸率仍然较高，尚需从成瘾环路调控策略出发而非靶点策略的治疗方式。以阿尔茨海默症为代表的神经退行性疾病，全球范围内患病人数约5000万，FDA近20年仅批准针对Aβ靶点的aducanumab上市，新靶点新机制亟需突破。2024年AD管线中临床试验数量、以及在研药物和新化学实体数量的减少等信息提示，近年来针对疾病修饰疗法(DMT)和精神症状治疗的成功开发，并未增加AD管线的活跃度。更多地使用生物标志物，更精确的靶标识别，以及更完善的试验执行等，可能会增加AD药物开发的成功案例，并吸引更多对这一亟需新疗法领域的兴趣和投资。写在最后在当今心血管疾病、肿瘤等慢性疾病的治疗药物发展渐入饱和之际，人们再次将目光投向了CNS领域。与曾经的“研发黑洞”不同的是，科学技术的突破，研究基础的累积和资本的光顾使得CNS领域焕发的“第二生机”。目前仍有多款CNS药物处于临床试验阶段，各大Biotech的加入也使得CNS药物研发正处于爆发的前夜，在科学家的不懈努力和资本助力下，未来不仅在精神分裂症等需要提升治疗效果的适应症上，甚至是AD、ALS等较难攻克的疾病，一定会被人类所征服，而生物制药再次进军CNS领域的举措也必将有所收获！主要参考文献 1.Japan Health Sciences Foundation 2.https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/nature04533 3.2023年医药行业专题报告抑郁症流行病学德邦证券 4.中国CNS及精神类药物汇总比较（数据更新至2022年）来源：药融云 5.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20230718/content-1580229.html 6.https://www.drugtimes.cn/2020/09/08/49de1cc5ee/ 7.Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Aug 8;330(6):512-527. doi: 0.1001/jama.2023.13239. 8. Cummings J,et al.Alzheimer's disease drug development pipeline:2024. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions. First published: 24 April 2024 BiG 十周年预告 6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！ ▼ 论坛4: 自免与CNS：从临床需求，寻找下一个重磅炸弹策划：申华琼、郭秋杉 B2圣托里尼厅上半场：当双抗、细胞疗法进军自免 14:00-14:30 自免领域，CAR-T及细胞疗法临床进展徐沪济：海军军医大学长征医院大内科主任兼风湿科主任/清华大学医学院教授 14:30-14:55 双抗在自免领域中的开发进展占一帆：华奥泰生物首席科学家 14:55-15:20 TIL细胞疗法，开发现状和未来展望郭晓宁：毕诺济生物联合创始人/CEO 15:20-16:00 Panel：当细胞疗法进军自免，能否成为下一个重磅炸弹？郭秋杉：上海生物医药基金合伙人、BiG青委（主持）徐沪济：海军军医大学长征医院大内科主任兼风湿科主任/清华大学医学院教授王俊：纽约大学助理教授倪夕祥：恩瑞恺诺生物创始人、董事长韩露：北恒生物联合创始人/CEO 郭晓宁：毕诺济生物联合创始人/CEO 16:00-16:15 Break 下半场：多位视角下，CNS创新药的临床研发 16:15-16:45 临床视角：CNS领域创新疗法临床进展 16:45-17:10 AD重磅新药-Donanemab 的命运解析：审评结果及FDA专家委员会看点王亚宁：上海瑞宁康生物医药创始人/CEO 17:10-18:00 Panel：CNS创新药临床研发，挑战与机会申华琼：纽欧申医药创始人/CEO、BiG理事（主持）王亚宁：上海瑞宁康生物医药创始人/CEO MNC代表公开会议报名参会会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构。咨询BiG 商务合作：Lisa 18662346610（同微信）参会/会员：Kathy 17621909690（同微信）媒体合作：静渝 18335445068（同微信）秘书长：李圆 18521514899（同微信）共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

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2024-06-15

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AD重磅新药距离获批仅差临门一脚

来源：药渡撰文：四月的雨编辑：哦呼迟迟未被批准上市的AD新药Donanemab近日迎来了剧情反转，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会以11:0的投票结果，全票认可礼来用于治疗AD的新药Donanemab对早期AD患者的收益大于风险。通过此次会议，Donanemab距离正式获批上市仅差临门一脚，Donanemab即将成为又一款能够减缓AD患者认知衰退的药物。早在2023年5月份，礼来已经官宣Donanemab临床3期试验成功，礼来市值也借此突破4000亿美元大关，如今受此消息的影响，礼来美股市值更是突破8000亿美元大关，距离万亿美元俱乐部也是近在咫尺。如今Donanemab凭借获益大于风险而距离获批又进一步，那么该药物效果如何？风险又在哪里？ Donanemab临床结果分析获益击败风险？ Donanemab是礼来开发的一款能够特异性识别Aβ的N3pG亚型抗体的药物，能够有效清除沉积在脑内的淀粉样斑块。 2023年7月，礼来在阿尔茨海默病协会国际会议上公布了Donanemab的临床3期试验结果，结果显示，Donanemab对于AD具有优异的治疗效果，但同时不良反应也是不得不考虑的一个风险点。以下为该临床3期试验结果：（1）首先在轻度认知障碍受试者中，经Donanemab治疗76周后，阿尔茨海默病综合评分量表（iADRS）减缓下降达60%，临床痴呆症评分总表（CDR-SB）上减缓下降达46%（对于因AD导致轻度痴呆的受试者，Donanemab在iADRS及CDR-SB上减缓下降分别达30%、38%）。图1.给药76周时iADRS与CDR-SB变化（2）试验数据显示，Donanemab具有年龄获益，该药物在75岁以下的受试者中受益更大。在75岁以下的受试者中，iADRS减缓下降可达48%，CDR-SB减缓下降可达45%；但是在75岁以上的受试者中，iADRS减缓下降为25%，CDR-SB减缓下降为29%，整体不如75岁以下受试者组。图2.脑淀粉样蛋白、血浆磷酸化Tau 217和疾病进展风险（3）接受Donanemab治疗18个月后，Donanemab组所有受试者淀粉样斑块平均减少84%，而安慰剂组受试者中仅减少1%。 Donanemab以上的临床3期试验结果也是FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会支持Donanemab的主要依据。但是FDA曾推迟了对该药物的批准，原因是担心该药物的安全性，下表1为常见的不良反应。表1.Donanemab不良事件从中不难看出，Donanemab组相比于安慰剂组，受试者的死亡率更高，所以使用该药物有致死的可能。除此以外，Donanemab组受试者发生ARIA水肿或积液的概率也高于安慰剂组。也正是这个原因，FDA没有提前批准Donanemab上市，如今以11:0的投票结果，认可礼来研发的Donanemab对早期阿尔茨海默患者的收益大于风险，该投票结果对于礼来以及Donanemab来讲无异于是一场柳暗花明。痴呆症患者将达到1.4亿 AD新药研发迫在眉睫 2015年，世卫组织公布了全球共有4700万患有老年痴呆症的患者，其中60%来自中低收入国家，随着人口的不断增长以及老龄化加剧，到2050年患老年痴呆症的人数将会增加三倍，达到1.4亿人左右，全世界花在痴呆症上的费用高达万亿。《2020中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》报告内容显示，我国60岁及以上人群中有1507万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病患者占983万。大量的阿尔茨海默病患者造成了高的经济负担，据估算每年因为阿尔茨海默病所造成的的社会总经济负担高达11406亿元。面对人口老龄化加剧，阿尔茨海默病药物的研发已迫在眉睫。但是神经退行性疾病药物的研发一直属于最难研发的那一类，自2003年各医药巨头纷纷踏足阿尔茨海默病领域，至今已有20余年的时间，却只有Aducanumab、Lecanemab以及Rexulti获批上市，而这三款药物的获批也充满着争议。可以说阿尔茨海默病药物是全球临床研发失败率最高的新药，据统计，阿尔茨海默病药物的研发成功率不足0.4%。那么当前AD新药全球在研状态如何？全球在研AD新药盘点重磅产品即将获批？据药渡数据显示，当前全球AD新药在研超700项，下表2为部分处于临床3期及以上阶段在研药物，其中有哪些值得我们重点关注？表2.全球在研AD新药 Remternetug Donanemab的“升级款” 首先需要注意的一种新药是Remternetug，该药物同为礼来开发的一种治疗AD药物。该药物为新一代N3pG的淀粉样抗体类药物，也就是Donanemab升级版。在2023年阿尔茨海默病与帕金森疾病国际学术研讨会上，礼来也发布了该药物的部分临床研究成果。数据表明，Remternetug能够迅速清除斑块，效果值得期待。 Blarcamesine 可减少45%的认知衰退 Blarcamesine是一款靶向Sigma-1的口服小分子药物，可有效改善神经炎症。临床数据显示，在接受Blarcamesine治疗的受试者中：（1）超过84%的受试者ADAS-Cog评分下降0.5分以上；（2）经过Blarcamesine治疗的受试者，ADAS-Cog认知评分平均下降4.03分；（3）经过Blarcamesine的治疗，改善功能的可能性提高167%，ADCS-ADL评分增加3.5分以上；（4）Blarcamesine组受试者可减少45%的认知衰退；该药物目前已提交NDA申请，距离获批上市指日可待。小结 AD新药Donanemab如今迎来反转，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会成员均认为Donanemab对早期AD患者的收益大于风险，经此一役，Donanemab距离正式获批已经指日可待。而礼来已经在阿尔茨海默病药物领域历经三十几年风风雨雨，尤其2016年Solanezumab的临床3期失败对礼来造成巨大的打击，但礼来如今依靠Donanemab呈崛起之势，不知今后礼来可否借助Donanemab的获批从而突破万亿美元市值大关？敬请期待。参考文献 [1]10.1001/jama.2023.13239 [2] https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/results-lillys-landmark-phase-3-trial-donanemab-presented [3] 药渡数据声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床3期上市批准临床结果临床成功临床2期

2024-06-14

·BioSpace

With Donanemab on the Cusp of Approval, Proper Alzheimer’s Diagnosis Is Urgent

Pictured: Abstract visualization of human brain/iStock, bawanch An FDA advisory committee on Monday unanimously voted for the approval of Eli Lilly’s anti-amyloid antibody donanemab, concluding that the benefits outweighed the risk for Alzheimer’s disease patients. At the same time, thousands of physicians, technologists, lab professionals, scientists and others attended the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) 2024 annual meeting in Toronto. Many of the speakers at SNMMI 2024 discussed donanemab and other anti-amyloid drugs and the urgent need to properly diagnose Alzheimer’s so these therapies will benefit patients. Despite other targets, amyloid beta and tau remain critical to the Alzheimer’s treatment landscape, with Eisai and Biogen’s Leqembi in July 2023 becoming the first ever anti-amyloid antibody and disease-altering treatment to be granted traditional FDA approval. Mary Ellen Koran, assistant professor of radiology in the Nuclear Medicine Section at the Mayo Clinic Arizona, emphasized in an SNMMI 2024 presentation that the imaging of brain pathologies is critical, particularly with the advent of anti-amyloid drugs. “It turns out that clinically diagnosing Alzheimer’s disease is very difficult,” Koran said at SNMMI 2024. “Even in specialized dementia centers, there’s a misdiagnosis of Alzheimer’s disease of over a quarter of patients. This is really important now that we have therapies that are actually targeting these pathologies.” Koran pointed to a study published in JAMA Neurology that found as many as one-third of patients clinically diagnosed with mild to moderate Alzheimer’s disease had minimal amyloid accumulation in their brains and risked having limited or no benefit from anti-amyloid treatment. “If you’re giving them a drug based on clinical diagnosis, you’re not giving these patients the right drug, and you’re not giving the right patients the drugs for the clinical trials,” she said. “This is where imaging becomes so important.” The Amyloid PET Quandary Positron emission tomography (PET) scans are a particularly critical component of the diagnosis and treatment of Alzheimer’s disease (AD). Last week, ahead of Monday’s advisory committee meeting, FDA staffers noted that donanemab treatment “demonstrated a statistically significant effect on change from baseline in brain amyloid plaque as measured by PET.” The agency also said that “the use of reduction of amyloid plaques on PET as a surrogate endpoint [is] reasonably likely to predict clinical benefit in patients with early symptomatic stages of AD.” The Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (ADDF) has called Lilly’s TRAILBLAZER-ALZ 2 donanemab trial “emblematic of a new era” in research in which patients most likely to benefit from treatment are identified in the early stages of AD. “A unique aspect of this trial was the use of both the Amyvid and Tauvid PET scans to enroll patients with confirmed amyloid plaques, allowing investigators to confirm clearance or reduction of the pathology in later scans,” according to ADDF. At SNMMI 2024, Koran similarly commented that in Lilly’s TRAILBLAZER-ALZ 2 trial, “there were multiple amyloid PET images taken throughout the course of treatment,” which is “pretty cool” for the Alzheimer’s imaging community as such “quantification” of images “may actually inform therapy.” On the reimbursement side, an October 2023 decision by the Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) expanded coverage of PET imaging for diagnosing AD, potentially enabling greater access to new therapies for patients. “It makes us, as nuclear medicine physicians, very relevant to the treatment of these patients,” Koran said. However, Satoshi Minoshima, chair of the Department of Radiology and Imaging Sciences at the University of Utah, provided a sobering assessment at SNMMI 2024 of the challenges facing anti-amyloid therapy in the U.S., including limited scanner capacity, shortages of radiologists and cognitive disorder specialists and unreliable PET interpretation. “Resource limitation is a major challenge for the health system,” Minoshima said, noting it’s a problem that will only get worse as anti-amyloid antibodies like donanemab come to market. The new CMS policy to pay for amyloid PET scans beyond clinical trials is already having a big impact. Minoshima provided a chart with the latest nationwide data on patient volume in the U.S., which showed a 5- to 10-fold increase since October 2023. “Amyloid PET imaging use is really escalating nationally,” he warned. It seems the dam is about to break. Greg Slabodkin is the news editor at BioSpace. You can reach him at greg.slabodkin@biospace.com. Follow him on LinkedIn.

上市批准

100 项与阿杜卡尼单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10541	阿杜卡尼单抗	N07	DB12274

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
阿尔茨海默症	美国	Biogen, Inc.	2021-06-07

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
认知功能障碍	临床2期	美国	Biogen, Inc.	2018-12-20

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NEWS 人工标引	N/A	阿尔茨海默症	3	聚焦超声+aducanumab	鑰艱簾糧選衊簾膚遞選(壓範選憲鑰遞艱壓製願) = 6个月的联合治疗阶段，所有聚焦超声靶向脑区的血脑屏障均有开放，在手术后24-48小时内关闭，餘遞襯壓餘範蓋遞餘糧 (鬱鬱選衊憲糧鏇製獵鹽 ) 更多	积极	2024-01-04
				aducanumab (对侧未接受聚焦超声)
TRAILBLAZER-ALZ-4 (AAN2023)	临床3期	阿尔茨海默症	148	Donanemab	選觸衊蓋艱夢齋簾繭簾(窪鏇範製製範艱艱膚窪) = 62.0% of donanemab-treated and 66.7% of aducanumab-treated participants reported an adverse event (AE), there were no serious AEs due to ARIA in donanemab arm and 1.4% serious AEs (one event) due to ARIA were reported in aducanumab arm. 齋衊網夢醖膚蓋網憲糧 (衊壓鬱願憲膚遞艱齋鹹 )	-	2023-04-25
				Aducanumab
NCT02477800 (221AD301 \| ENGAGE, AAIC2022)	临床3期	阿尔茨海默症	1,653	Aducanumab (Patient 1)	憲積衊夢醖顧鬱鬱夢廠(淵襯構糧鹽製觸積簾繭) = 製積齋夢糧齋範糧憲鹹積膚鹽鹹選衊壓醖顧鑰 (糧遞顧顧壓窪網繭鑰淵 )	-	2022-12-20
				Aducanumab (Patient 2)	憲積衊夢醖顧鬱鬱夢廠(淵襯構糧鹽製觸積簾繭) = 鏇鹹遞構鬱窪餘鏇觸齋積膚鹽鹹選衊壓醖顧鑰 (糧遞顧顧壓窪網繭鑰淵 )
EMERGE and ENGAGE (AAIC2021)	N/A	-	3,285	Aducanumab	廠夢憲製選廠簾積製繭(顧顧窪醖壓遞齋鏇鏇簾) = 淵鬱願觸夢鹹憲願艱簾餘衊齋製鹽夢繭襯遞夢 (製餘餘網廠艱鹹廠憲淵 ) 更多	-	2021-12-31
NCT03639987 (CTgov)	临床2期	阿尔茨海默症 \| 认知功能障碍	52	Placebo+Aducanumab (Group 1)	顧鏇鏇鹹憲構鬱壓選淵(製遞選鑰遞遞廠顧壓繭) = 鬱觸積製鹹遞網鹹齋顧觸艱製築鹹鏇顧獵遞窪 (鑰獵構淵鬱夢鹽簾網觸, 壓願憲選齋觸獵膚醖簾 ~ 遞構廠糧遞製憲繭憲鹹) 更多	-	2021-09-16
				Aducanumab (Group 2)	顧鏇鏇鹹憲構鬱壓選淵(製遞選鑰遞遞廠顧壓繭) = 網糧鹹壓顧觸餘製鹹醖觸艱製築鹹鏇顧獵遞窪 (鑰獵構淵鬱夢鹽簾網觸, 淵窪齋憲網醖艱構築齋 ~ 鹽餘積壓膚鏇襯夢廠襯) 更多
NCT02484547 (221AD302 \| EMERGE, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症	1,643	Placebo (Placebo (PC Period))	選衊構齋衊積鬱繭膚範(餘憲壓襯夢壓願遞膚範) = 願衊窪糧簾衊願憲觸選築範構獵鏇鬱膚鬱夢糧 (築範艱糧廠蓋網餘餘鑰, 齋憲範艱構鏇範積鏇鏇 ~ 鏇構願鹽膚蓋襯淵積繭) 更多	-	2021-09-02
				BIIB037 (BIIB037 Low Dose (PC Period))	選衊構齋衊積鬱繭膚範(餘憲壓襯夢壓願遞膚範) = 選醖積鑰製憲蓋選繭獵築範構獵鏇鬱膚鬱夢糧 (築範艱糧廠蓋網餘餘鑰, 築觸積衊壓範蓋構簾鏇 ~ 選淵醖糧衊鹽製膚遞繭) 更多
NCT02477800 (221AD301 \| ENGAGE, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症	1,653	Placebo (Placebo (PC Period))	蓋醖窪衊築顧憲願衊構(築鹽網衊廠淵構醖顧積) = 鏇願構醖淵鏇廠襯夢餘衊壓積顧遞積鹹網衊鹹 (糧膚壓壓醖醖願襯夢衊, 構醖憲壓膚憲鏇簾襯願 ~ 淵餘網膚壓淵願壓繭襯) 更多	-	2021-09-02
				BIIB037 (BIIB037 Low Dose (PC Period))	蓋醖窪衊築顧憲願衊構(築鹽網衊廠淵構醖顧積) = 蓋窪願觸築膚鹹觸網顧衊壓積顧遞積鹹網衊鹹 (糧膚壓壓醖醖願襯夢衊, 鹹膚鏇襯簾襯遞鏇製積 ~ 憲顧構選築簾觸遞廠範) 更多
NCT02484547 (EMERGE, PipelineReview) 人工标引	临床3期	阿尔茨海默症	-	aducanumab	獵襯鬱襯膚醖壓餘構艱(願膚觸鏇艱糧築糧選鹽) = Independent data monitoring committee advises aducanumab unlikely to meet primary endpoints, leading to decision to discontinue the trials.The recommendation to stop the studies was not based on safety concerns. 簾獵鬱簾窪繭築齋壓壓 (襯鑰廠膚遞衊遞獵鏇憲 )	不佳	2019-03-21
				Placebo
NCT01677572 (PRIME, AAN2017)	临床1期	阿尔茨海默症 ApoE ɛ4	196	Aducanumab fixed doses	網艱窪觸淵選鬱窪蓋衊(選網憲壓積鏇夢鏇糧壓) = 膚鹹簾顧築襯願淵餘構築醖夢淵膚鬱積夢選鬱 (範遞鑰顧衊餘鹽齋繭繭 )	积极	2017-04-18
NCT01397539 (Pubmed) 人工标引	临床1期	阿尔茨海默症	-	aducanumab	鏇壓鏇顧廠觸衊糧範淵(壓獵餘淵選蓋壓獵壓築) = All three patients who received 60 mg/kg aducanumab developed SAEs of symptomatic amyloid-related imaging abnormalities, which completely resolved by weeks 8-15. 遞製窪簾觸積襯餘鬱繭 (憲糧鏇鬱鏇繭築壓齋積 )	积极	2016-06-20
				Placebo