Neurimmune Therapeutics

当卫材/渤健的阿尔茨海默病新药Lecanemab获FDA全面批准的消息传来，除了对其光辉一幕的赞美，更不能忘记登上这座高山的那群幕后英雄。7月6日，等待数月的好消息终于传来，卫材/渤健联合开发的Lecanemab（以下简称“L药”）用于治疗阿尔茨海默病（AD）的加速批准已成功转为完全批准。二十年来，这是首款获FDA完全批准的阿尔茨海默新疗法。攻克阿尔茨海默病领域这块骨头有多难啃，曾经罗氏的折戟，礼来和卫材的屡次落败，阿斯利康、GSK和BMS曾在这方面的“退却”，足以见得。但败和难，是胜的起点，至少已经有L药在极力证明。站在AD治疗的领域这无疑是一款里程碑式的新药。但在见证历史的时刻，不要忘记了是谁成就了这款药。在L药研发接力赛上，如果错失一个坚持者，或者一个机会，也就不可能有它引领阿尔茨海默病药物走到台前的今天。而不管是L药还是曾经的Aducanumab，从早期研究到成药，到上市，都是众人拾柴的结果。没有Lars Lannfelt，也就没有LecanemabLecanemab的前三个英文字母，来源于Lannfelt-Eisai（卫材）-Collaboration的三个首字母。如果没有这位名叫Lars Lannfelt的内科医生，没有他与瑞典生物化学家 Pär Gellerfors 创立的BioArctic公司，那便没有L药，更不用提如今这振奋人心的一幕。上个世纪80年代初，在瑞士斯德哥尔摩某医院的地下实验室里，Pär Gellerfors第一次见到了Lars Lannfelt。Pär刚从美国做了两年客座研究员回来，并带回了一本《分子克隆:实验室手册》。这本书现在已成为分子生物学的经典著作，但在当时，里面提到的“克隆基因”和“发现突变”等概念，几乎是全新的。虽然常年在医院工作，Lannfelt却对这些一无所知。对此，他感到震撼，也是从那时候开始，他与Pär试图一起绘制间歇性卟啉症(一种遗传性疾病)背后的遗传学和生物化学图谱，并决定深扎实验室，研究罕见早发性疾病。他们探索的开始，为后面合作创立Bioarctic和研发L药的故事，书写了序言。在实验室里一起工作了多年之后，Pär进入制药行业，而Lannfelt开始在卡罗林斯卡医学院的本特·温布莱德实验室工作，该实验室以研究阿尔茨海默病而出名。不久之后，Lannfelt得知在瑞典北部，有许多人在较年轻的时候便患有该疾病。其中一个含11个成员的家庭，他们在平均年龄57岁时便患病。基于在实验室多年对疾病背后突变的钻研，他决定对此展开调查研究。1992年，Lannfelt先是发现了“瑞典突变”，这种突变使淀粉样β蛋白聚集形成聚集体（即斑块），这在患者身上被清楚地观察到，当时瑞典很多一流的科学出版物均刊登了这项发现，但彼时的Lannfelt错失了申请专利的机会。不过，这并不是L药的开端，真正的开始，源自1999年，Lannfel研究小组发现并命名的一种“北极突变”。这种突变导致淀粉样β蛋白错误折叠并呈现出不同的形式，后也会发生聚集。彼时科学家的注意力都在“斑块”这一原因上，但淀粉样蛋白有多种形式，如从微小的可溶蛋白质碎片到患者大脑中杂乱的大斑块。Lannfelt则坚持认为，大脑中可溶性形式淀粉样β蛋白的堆积是真正的病因，Lannfelt团队将其称为“原纤维”。随后，Lannfelt欲对其进行专利申请。不过，由于经验尚缺，Lannfelt花了数月的精力去修改专利申请。所幸在同期，原伙伴Pär离开了HemeBiotech公司，并同样看好Lannfelt发现的靶分子潜力，两者新的伙伴关系正式开始，后找到了专业的专利顾问，解决了申请专利的问题。2001年，“北极突变”这一发现被刊登发表。至此，淀粉样蛋白-β低聚物/原纤维这个治疗阿尔茨海默病的靶点，注定要在史上留名。但起初，推进研究需要钱。21世纪初，IT行业股市的大崩盘波及到生物技术，某段时间里寻求外部资本甚至如天方夜谭。第一批专利发票被塞进Lannfelt和Pär的家庭财务中，由于发票金额太大，只能设法延期付款。“没有人想在我们身上投资一分钱。”Pär曾道出了最初的窘迫，“为了解决问题，我们决定寻找一家可以提供资金帮助的公司。”那时候，Lannfelt和Pär看到了同样在阿尔茨海默领域倾心研究的日本卫材，与其合作之心十分强烈。2003年6月，当在卫材的研究人员面前作出演讲后，Lannfelt和Pär原以为会很久才会收到结果，但谁曾想，就在会面第2天，卫材来电：“您们是否愿意来东京详谈？”也就是在与卫材逐步接洽的那一年，2003年，Lannfelt和Pär共同成了Bioarctic公司，2005与卫材正式开发针对淀粉样蛋白原纤维的抗体。2006年，Pär成为全职CEO，Bioarctic聘请了首批研究人员。一拍即合，“L药”背后的卫材18年2005年，卫材与BioArctic的命运正式交织在了一起。卫材的首席执行官Haruo Naito亦是双方合作中的“关键先生”。他在制药行业工作了几十年，关注阿尔茨海默病的研究时间不亚于BioArctic的两位创始人，并与阿尔茨海默病药物研发做了多年斗争。算起来，卫材从1983年首次进入阿尔茨海默病领域，至今在这条路上已跑了40年。第一次取得突破是于1997年成功开发了Aricept，作为阿尔茨海默病的标准疗法，能够暂时改善认知功能的对症疗法，但其无法从疾病本身成因方面治疗，且可用药期间较短。Haruo Naito并不放弃，曾将为阿尔茨海默病患者提出一种新的治疗方法作为卫材的首要任务。此后多年来，卫材一直致力于研发下一代阿尔茨海默病药物。而BioArctic抛出的橄榄枝迅速吸引了Haruo Naito。“当时BioArctic最吸引我们的便是淀粉样蛋白的发现，特别是原纤维，当时没人知道。”借此，他激动地看到了一种可能性，并由衷感叹“我们可以把这种神奇的药物作为一种治疗阿尔茨海默病的新药物提出来了。”很快，双方一拍即合，BioArctic和卫材在2005年就阿尔茨海默病的疾病修饰治疗进行了研究合作。也是在同一年，BioArctic候选药物mAb158（mAb158是BAN2401/lecanemab的小鼠前体类抗体）在瑞典乌普萨拉大学分离。这只是双方合作的开始。2007年，BioArctic和卫材就抗体BAN2005作为阿尔茨海默病疾病修饰治疗的许可协议签订了许可协议，与此同时提交了关于抗体BAN2401的专利申请；2008年，BioArctic和卫材就BAN2401的后备抗体进行了第二次研究合作；2013年，卫材在美国启动了一项关于候选药物BAN2401的临床2b期研究，并在日本开始了备份临床开发；2014年，BAN2401在阿尔茨海默病中的临床开发在欧洲开始。而卫材和渤健的缘分也始于2014年，双方就BAN2401在阿尔茨海默病中的持续开发和商业化达成协议，这也为三年后加大合作埋下了伏笔。研发仍在紧锣密鼓推进。2015年，BioArctic和卫材加大了合作力度，签订了关于BAN2401备份的许可协议，BAN2401的后续项目，以及关于阿尔茨海默病新疾病修饰疗法的第三项研究合作协议。在卫材的助推下，BAN2401也开始陆续摘得果实。2017年，BAN2401的专利在美国获得授权；2018年，早期阿尔茨海默病的BAN2401 2b期临床研究结果较为优异；2019年BAN2401在早期阿尔茨海默病患者中的3期研究启动，BioArctic与卫材发起了一项进一步研究合作。直到2020年，BAN2401有了一个新名字，被赋予国际非专利名称lecanemab，前三个字母便取自于BioArctic创始人Lannfelt -卫材（Eisai）- Collaboration首字母。更大的进展则来自于2021年，FDA授予L药在阿尔茨海默病中的突破性疗法和快速通道指定。卫材开始向FDA提交申请，以加速途径批准L药在早期阿尔茨海默病中的市场批准。卫材较为丰富的经验助力了L药在后续开发和商业化。Thomas D. Fagan Jr.于2022年7月任命为美国阿尔茨海默病商业化副总裁，负责领导公司阿尔茨海默病业务在美国商业化战略的制定和实施，同时加速团队的成长和扩张。卫材副总裁Alex Scott也是一个关键人物。其父母因患上阿尔茨海默病而离世，他长期关注于阿尔茨海默病药物的研发，并致力于将药物推上市。而今，L药正式上市，成为了20年来首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默病新药。不过，关于阿尔茨海默病新药的研发还远未结束。即使淀粉样蛋白的堆积是阿尔茨海默病的第一个迹象，也有其他目标需要解决，比如在患者大脑中堆积的被称为tau的蛋白纠结。而今，卫材已在测试将L药与一种针对tau的药物相结合。A药背后“关键先生”们除了L药，渤健和卫材还合作推出了AD领域的里程碑新药Aducanumab（以下简称“A药”）。尽管该药有争议，但不可否认它曾是自2003年以来FDA批准的首个治疗AD的新疗法，也是首个针对该疾病明确病理机制，减少AD患者大脑中的淀粉样蛋白斑块的治疗方法。A药的研发历程比L药更加曲折，因而涉及的关键人物更多。Roger M. Nitsch、Christoph Hock和Jan Grimm共同创办了Neurimmune Therapeutics，确定了研究思路和技术路线，最终成功筛选出抗体NI-101，这便是A药的“雏形”。在Neurimmune创立初期，最需要资金的时候，Karsten Henco投了500万美元的种子基金。而能将A药推向临床及之后的关键源于一起与渤健的合作，给合作牵线搭桥的是渤健当时的首席医疗官以及主管神经病学研发部门的高级副总裁Alfred Sandrock。在抗体NI-101更早前，还有Dale Schenk对AD免疫治疗的研究，他启动了AN-1792的研究，这一研究是A药的“源头”。故事最早要追溯到1995年。第一个出场的人是Dale Schenk，他当时正在美国加州的Athena Neurosciences公司当神经生物学部的主任。当时AD新药开发的主流方向是寻找抑制淀粉样蛋白产生的化合物。Schenk提出了相反的研究思路：激发患者清除多余淀粉样蛋白的抗体。这个想法一提出便被大家认为不可能，在Schenk的坚持下，被放到了待做试验清单的最后一项——第30项。后来随着该实验的成功，AD免疫治疗的研究时代也开启了。2000年前后，Elan Pharmaceuticals（1996年了收购Athena）启动了AN-1792的临床试验。并在次年9月开始AN-1792的2期临床试验。在此期间，Schenk还因此获得了2001年的Potamkin奖（由美国神经病学学会颁发，授予在脑退行性疾病研究领域中做出卓越贡献的学者）。之后因安全性时间激增，Elan于2002年3月宣布永久暂停AN-1792的临床试验。研发的企业放弃了，但承接AN-1792临床的PI们却坚持了下来。故事的主角也随之变成了Roger M. Nitsch和Christoph Hock，他们两人当时在瑞士苏黎世大学精神科医院分别担任精神病学研究部主任、主任医师，而该医院承接了AN-1792多中心临床的部分。Nitsch和Hock在患者免疫AN-1792一年后又进行了下一步研究，结果显著。2003年Nitsch在神经科学顶级期刊《Neuron》上发表相关文章，重燃起大家对AD抗体的研发热情，Nitsch也因而获得了2004年的Potamkin奖。文章发表后Schenk的团队重返，先进一步明确了免疫AN-1792后产生的靶向Aβ抗体的抗原表位。Nitsch选择了独辟蹊径。并找到当时在美国Rinat Neuroscience当AD研发主管的Jan Grimm帮忙，他在AD的单抗研发方面很有经验，辉瑞后来AD研发管线里的Ponezumab就是在他手下开发出来的。最终他们有了在当时还是“非主流”但成熟的技术实现路线，并且筛选出了初步看着理想的抗体。之后三人在Karsten Henco的建议下，创立了Neurimmune Therapeutics。Henco是EVOTEC BioSystems的创始人，在Neurimmune创立初期提供了种子资金。Nitsch与Henco的缘分在于，之前Nitsch与后者的公司合作注册了一家叫EVOTEC Neurosciences Gmbh的公司，这家公司主要致力于寻找AD的诊治方法，并寻求与制药公司的合作。Nitsch对药物开发有清晰的认识，他认为开发药物并不简单，必须寻找制药公司的合作。而此时A药的关键人物也跟随一个人、一笔交易发生了变化。当时渤健正在为近乎“枯竭”的研发管线而焦急，2004年Biogen Idec为了拓展合作在苏黎世成立了全球总部，地点正好在Nitsch他们所在的小城。天时地利有了，只欠牵线搭桥的人。现今被行业尊称为全球神经科学领域思想领袖的Alfred Sandrock就是这个关键人物，他当时是渤健的首席医疗官以及主管神经病学研发部门的高级副总裁。而他与Nitsch是“老相识”，当时两人都还在学术界，Nitsch在哈佛大学麻省总医院和MIT当博士，而Sandrock在哈佛大学麻省总医院当助理教授。2007年11月，Nitsch和渤健达成最终合作，由Sandrock监督治疗A药的开发。之后的故事便不再赘述。值得关注的是，A药背后的“关键先生”们如今也在自己的征程上继续发光发热。Sandrock在渤健工作了20多年后，去了一家叫Voyager Therapeutics的公司，并被任命为首席执行官。Voyager专注于开发神经系统疾病AAV疗法。而Roger M. Nitsch、Christoph Hock和Jan Grimm三人分别担任Neurimmune公司的CEO、CMO、CSO。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

1、新药进展 --美国获批新药： 由强生（Johnson ＆ Johnson）旗下杨森公司（Janssen）和传奇生物合作开发的BCMA CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国FDA批准上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者（MM）。这也是FDA批准的第二款靶向BCMA的CAR-T产品。 FDA批准CTI BioPharma公司的新型的口服激酶抑制剂Vonjo（pacritinib）上市，治疗伴有严重血小板减少症的骨髓纤维化患者。该药能特异性抑制JAK2、IRAK1和CSF1R，并避免了抑制JAK1带来的潜在副作用。 FDA批准一款可治疗眼睛过敏的隐形眼镜上市，来自强生旗下专注眼科健康的Johnson & Johnson Vision Care。这款隐形眼镜含有抗组胺药物酮替芬（ketotifen），可在眼部释放，缓解与眼睛过敏相关的症状。此类全新设计的隐形眼镜，也代表了眼科药物创新递送技术的重要突破。 --中国获批新药： 由君实生物与迈威生物合作开发的阿达木单抗生物类似药在中国获批上市，用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎及银屑病。根据双方新闻稿，这是君实生物第三款商业化产品，也是迈威生物首个上市药品。 嘉和生物的注射用英夫利西单抗生物类似药在中国获批上市，用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、成人溃疡性结肠炎、成人及6岁以上儿童克罗恩病、瘘管性克罗恩病。根据嘉和生物新闻稿，这将是该公司第一个商业化产品。 复宏汉霖利妥昔单抗生物类似药在中国获批新适应症，与甲氨蝶呤联合，用于对一种及以上TNF-α抑制剂疗效不佳的中重度活动性类风湿关节炎成人患者。该药是中国获批的首个生物类似药，早先已经在中国获批用于非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。 由贝达药业与天广实生物共同开发的贝伐珠单抗生物类似药在中国获批四项新适应症，分别为复发胶质母细胞瘤、上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌、宫颈癌。 智飞生物子公司智飞龙科马的重组新型冠状病毒蛋白疫苗（CHO细胞）在中国获得附条件批准上市。根据中国国家药监局（NMPA）公告，该疫苗是首个获批的中国国产重组新冠病毒蛋白疫苗，适用于预防新型冠状病毒感染所致的疾病（COVID-19）。 李氏大药厂的儿童用麻醉产品盐酸利多卡因粉末无针经皮注射给药系统（商品名为Zingo）在中国获批上市，用于3~18岁未成年人的静脉穿刺术或外周静脉插管术的术前局部皮肤麻醉。这是一款含无菌利多卡因粉末0.5mg，并采用无针、无痛粉末注射系统的改良型产品。 --其它值得关注的新药进展还包括： 百时美施贵宝（BMS）宣布其PD-1抑制剂Opdivo与化疗联用，作为新辅助疗法治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的补充生物制品许可申请获得FDA受理，并授予优先审评资格。新闻稿指出，如果获得批准，Opdivo组合将成为首款治疗可切除NSCLC患者的免疫疗法组合。 FDA授予辉瑞（Pfizer）公司在研呼吸道合胞病毒（RSV）候选疫苗RSVpreF突破性疗法认定，用于通过产妇的主动免疫，预防从出生到6个月大的婴儿患上RSV相关下呼吸道疾病。 FDA授予创新双特异性抗体TJ-CD4B孤儿药资格，针对治疗胃癌（包括胃食管交界处癌）。该双抗由天境生物与ABL Bio公司合作开发，可靶向Claudin 18.2和4-1BB。 勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）申报的IL-36R单抗司柏索利单抗注射液上市申请在中国拟纳入优先审评，用于治疗成人泛发性脓疱型银屑病发作。 由勃林格殷格翰和礼来（Eli Lilly and Company）联合开发的SGLT2抑制剂恩格列净片（欧唐静）一项新适应症上市申请拟纳入优先审评，针对适应症为：降低心力衰竭成人患者的心血管死亡和因心力衰竭住院的风险，获益与左心室射血分数无关。 2、研发合作 赛诺菲（Sanofi）以合作交易金额潜值25亿美元以及特许权使用费，与天演药业达成一项研究合作与独家技术授权协议。天演药业将领导早期研发活动，使用其独特的安全抗体SAFEbody技术开发赛诺菲提供的新一代单克隆与双特异性抗体的精准掩蔽型安全抗体，而赛诺菲将负责未来进一步的研发、产品开发与商业化活动。据介绍，天演药业的安全抗体技术能够解决众多抗体疗法中存在的安全性及耐受性问题。 阿斯利康（AstraZeneca）旗下专注于罕见病领域的Alexion公司，宣布与Neurimmune公司就NI006达成独家全球合作和许可协议。NI006是一款处于1b期临床开发阶段的单抗产品，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。这项交易的预付款和后续里程碑付款最高可达7.6亿美元。 华东医药宣布与Heidelberg Pharma公司签署股权投资协议及产品独家许可协议。华东医药获得Heidelberg公司授予的两款在研抗体偶联药物在20个亚洲国家和地区的独家开发和商业化权益（分别为靶向BCMA的HDP-101和靶向PSMA的HDP-103），以及其另外两款在研产品的独家选择权，获批上市商业化后的合作金额累计最高可达9.3亿美元。 海思科宣布与Aquestive Therapeutics签署了治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的利鲁唑口腔膜Exservan的合作协议，海思科将独家负责该药在中国的注册和商业化活动。这项合作涉及首付款和监管里程碑付款总计数百万美元。据悉，Exservan已经在美国获批上市，用于治疗ALS。 3、新锐融资 格博生物宣布完成由高瓴创投领投的近5000万美元A轮融资。该公司专注于分子胶靶向蛋白降解疗法的研发，目前已经搭建了分子胶及新靶点发现技术平台，针对多种“不可成药”的致病蛋白靶点，通过高通量筛选，结合多组学与结构生物学，并利用机器学习与降解单元预测等理性设计工具，有望极大提高分子胶药物的发现成功率和优化效率。 科金生物宣布完成由幂方资本领投的近亿元人民币天使轮融资。科金生物成立于2022年1月，正致力于丙酮酸激酶缺乏症等血液罕见病细胞治疗新药研发。该公司拥有精准治疗基因编辑技术平台CRISPR 2.0，结合新型腺相关病毒载体（AAV）递送系统，基因编辑效率可达70%。本轮融资主要用于推进其首个罕见病在研管线在中国以及欧洲的两个IND申报。 NextRNA Therapeutics公司宣布完成930万美元的种子轮融资和4680万美元的A轮融资。该公司的独有靶点和药物发现引擎，让研究人员能够系统性地发现和疾病相关的长链非编码RNA和与它们相互作用的蛋白，并且开发针对这些RNA-蛋白相互作用的选择性小分子化合物。目前，该公司正在推进两个小分子治疗项目。 风投机构Flagship Pioneering推出初创公司Vesalius Therapeutics公司，并承诺最初7500万美元支持该公司的平台和初始药物管线的开发。Vesalius公司是一家专注于重新定义常见疾病的理解和治疗的公司，公司平台利用人工智能和机器学习将患者分为有治疗意义的亚群，并且揭示临床表现背后的生物学机制。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除，谢谢。

2022年3月1日，阿斯利康（AstraZeneca）旗下专注于罕见病领域的Alexion公司，宣布完成与Neurimmune就NI006达成的独家全球合作和许可协议。NI006是一款在研人源化单克隆抗体，目前处于1b期临床试验开发阶段，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。ATTR-CM是一种全身性的进行性致命疾病，可导致诊断后四年内发生进行性心力衰竭和死亡。   在全球范围内，估计有30到50万名ATTR-CM患者。患者由于衰老或基因突变，导致TTR淀粉样蛋白错误折叠，并作为淀粉样纤维在心肌中沉积，从而损害相应器官组织的正常功能。而TTR蛋白原纤维的增加会导致更多的组织损伤与疾病恶化，使患者生活质量下降并最终死亡。 NI006特异性靶向错误折叠的转甲状腺素蛋白，通过清除心脏中的淀粉样纤维沉积物，针对ATTR-CM的病理原因，有望治疗晚期ATTR-CM患者。临床前模型证明，NI006可诱导病理性ATTR的清除。 根据协议条款，Alexion获得NI006开发、生产和商业化的全球独家许可权益。NI006为阿斯利康和Alexion专注于淀粉样变性的在研疗法管线增加了一种新颖和互补的方法。Alexion向Neurimmune支付3000万美元的预付款。Neurimmune还有资格获得高达7.3亿美元的开发、监管和商业里程碑付款，以及未来获批药物净销售额的特许权使用费。Neurimmune将继续负责完成目前药物的1b期临床试验，Alexion将支付一定的试验费用，并将负责未来进一步的临床开发、生产和商业化活动。 参考资料： [1] AstraZeneca and Neurimmune close exclusive global collaboration and licence agreement to develop and commercialise NI006. Retrieved March 1, 2022, from https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2022/astrazeneca-and-neurimmune-close-deal-for-ni006.html 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除，谢谢。