TDP43

研究人员发现，在生理条件下，ATP 的局部变化也会影响胞浆、突触小泡和突触前区室中活性区的粘度，从而改变突触的功能组织。 阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病使人衰弱，每年影响着全球数百万人。由于遗传、生活方式、合并感染以及影响诊断和治疗的许多其他因素的复杂相互作用，这些疾病很难预防或有效治疗。虽然不太可能找到治疗这些神经系统疾病的万灵药，但科学家们正在深入了解它们的基本特征，希望能预防或减轻认知和运动障碍。 在一项新的研究中，来自冲绳科学技术研究所的研究人员发现，通常被认为是细胞“燃料”的 ATP 在神经退行性疾病中发挥着令人惊讶的作用。相关研究结果发表在Science Advances杂志上。 论文第一作者Laurent Guillaud博士说，“我们发现，ATP能调节神经元中的蛋白凝集和胞浆整体粘度。当轴突中的细胞质（即轴浆）更粘稠时，蛋白更容易聚集，从而导致有害的缠结，进而损害细胞。通过体外和体内试验，我们发现提高ATP的产量可以降低受影响细胞的胞浆粘度，分散现有的并防止未来的病理性蛋白聚集。” 在许多神经退行性疾病中，一个常见的症状是通过一种称为液-液相分离的过程形成和积累不溶性、无膜的蛋白凝聚物。这些蛋白凝集物在细胞内和细胞外都会积聚。例如，在阿尔茨海默病晚期，这些凝集物可能表现为神经纤维缠结。 近期的研究已表明，ATP 在调节蛋白的体外溶解和酵母细胞的胞浆粘度方面可能起着直接作用，它是一种重要的亲水剂：一种能增加其他水溶性差的物质（包括各种蛋白）溶解度的化合物。 如今，通过对来自健康人、帕金森病和ALS患者的人类干细胞衍生神经元进行体外和体内实验，研究人员观察到细胞内ATP浓度与轴浆和通常与神经退行性疾病相关的蛋白（如帕金森病中的SNCA、阿尔茨海默病中的Tau和ALS中的TDP-43）的溶解度之间存在直接关系。 Guillaud博士解释道，“哺乳动物细胞的 ATP 平均浓度通常为 4 到 8 毫摩尔，高得出奇，因为细胞内所有能量过程所需的 ATP 总浓度只有几百微摩尔，低了一个数量级。这促使我们关注并研究 ATP 在神经元中可能发挥的水力作用，由此我们发现，在生理和病理条件下，细胞内 ATP 浓度与轴浆粘度之间都存在显著的相关性。” 抑制线粒体活性可减少突触前胞浆液相。 例如，研究人员发现，在生理条件下，ATP 的局部变化也会影响胞浆、突触小泡和突触前区室中活性区的粘度，从而改变突触的功能组织。 ATP 主要由线粒体产生，线粒体功能和 ATP 合成率在人的一生中会自然下降。当其他因素对线粒体的健康产生负面影响时就会出现问题，例如帕金森病或ALS，这会导致 ATP 浓度进一步降低，从而降低蛋白溶解度，使胞浆（也称为细胞质）变得更加粘稠。 作为实验的一部分，研究人员发现，利用NMN促进ATP的产生，可以分解和溶解ALS神经元轴突中现存的蛋白聚集物，从而恢复胞浆流动性。 鉴于神经退行性疾病的多面性，对这类疾病的研究非常复杂，虽然我们还远远没有找到一种全面的治疗方法，但研究人员在这项研究中取得的关键发现对我们了解这类疾病的细胞机制具有重要意义，使我们更接近于有一天能够全面预防或治疗这些使人衰弱的神经退行性疾病。（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Laurent Guillaud et al, Loss of intracellular ATP affects axoplasmic viscosity and pathological protein aggregation in mammalian neurons, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adq6077. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adq6077.

OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。2025年4月29日，美国国家科学院公布2025年新当选的院士（120人）和外籍院士（30人）名单，以表彰他们在原创研究中取得的持续、杰出的成就。到现在为止，美国国家科学院共有2662位院士，其中外籍院士达到了556位。其中，诺奖得主、中国中医科学院青蒿素研究中心屠呦呦教授当选外籍院士。多位华人科学家当选美国科学院院士，其中有来自北京大学，武汉大学，浙江大学，湖南农业大学，中国科学技术大学，华中科技大学等高校的校友。美国科学院是成立于1863年的私人非营利性组织，它是美国国家科学、工程和医学的顶尖组织之一，拥有来自各个领域的知名学者和专家，包括诺贝尔奖得主和国家科学奖章获得者，美国科学院院士是美国的最高学术荣誉之一。美国科学院的成员由被选为院士的杰出科学家、工程师和医学专家组成。院士的选举是基于他们在自己的领域内所做出的卓越贡献和对整个领域的重要性。这些院士是通过对名誉和声望的高度认可而被选出来的。屠呦呦屠呦呦，女，汉族，中共党员，1930年12月出生，浙江宁波人。1955年毕业于北京医学院（现北京大学医学部）药学系。屠呦呦毕业后分配到卫生部中医研究院（现中国中医科学院）中药研究所工作至今，现为中国中医科学院青蒿素研究中心主任，终身研究员兼首席研究员，博士生导师。多年从事中药和中西药结合研究，突出贡献是发现并研发了新型抗疟药物青蒿素和双氢青蒿素。1978年屠呦呦领导的中医研究院中药所“523”研究组受到全国科学大会的表彰，1979年“抗疟新药青蒿素”获得国家发明奖二等奖。2011年获美国拉斯克临床医学研究奖，2015年获诺贝尔生理学或医学奖，同年获美国华伦·阿尔波特奖，2017年获2016年度国家最高科学技术奖，2018年获改革先锋称号，2019年被授予共和国勋章。金海翎金海翎教授1991年于武汉大学获得生物学学士学位，1996年获得上海植物生理研究所分子遗传学博士学位，之后在加州大学伯克利分校以及英国John Innes Center进行博士后研究，现任加州大学河边分校教授。研究生涯中获得多项荣誉，近年在2020年当选为美国微生物学会院士(AAM)，在2021年获得国际生物化学和分子生物学联盟(IUBMB)颁发的禧年讲座奖，2022年时当选为美国国家发明家学会高级成员。金海翎教授主要研究方向是植物免疫和病原体毒力的分子机制。其中主要研究项目包括跨界 RNAi 和细胞外囊泡介导的植物和病原体之间的小 RNA 运输、植物与病原菌互作中小分子RNA的作用机理及生物学功能、植物免疫反应的表观遗传调控等。其研究成果在Science、Nature Plants、PNAS、Nature Communications等国际知名期刊上发表论文90余篇，H-index 56，i10-index 84，是该领域内最为权威和影响力的科学家之一。金海翎教授曾在2015-2021年期间担任Plant Physiology主编，在2012-2017年期间担任Journal of Integrative Plant Biology主编，目前担任Stress Biology、Frontiers in Plant-Microbe Interaction、Non-coding RNA等多个期刊编委。林芳华林芳华现任上海纽约大学数学联聘教授、纽约大学库朗数学科学研究所Silver讲席教授。林教授在浙江大学获得数学学士学位，在明尼苏达大学获得数学博士学位。林教授的研究领域为经典分析和应用分析、偏微分方程、几何度量理论和变分微积分。林教授著有多本学术专著，包括与Xiaoping Yang合著的 Geometric Measure Theory: An Introduction  (科学出版社, 2002 年), 与Changyou Wang合著的 The Analysis of Harmonic Maps and Their Heat Flows  (世界知识出版社, 2008 年) , 与Qing Han合著的 Elliptic Partial Differential Equations  (库朗数学科学研究所, 2011 年)，并在Annals of Mathematics, Acta Mathemtica, Inventiones Mathematicae, Journal of the American Mathematical Society, and Commutations in Pure and Applied Mathematics 等国际顶尖数学期刊上发表论文200余篇。林芳华教授是美国人文与科学院院士、美国数学学会会士，并曾获众多学术奖项与荣誉，其中包括Alfred P. Sloan 研究奖和美国总统青年奖（1989年），国家自然科学基金会杰出青年研究员奖（1998年），美国数学学会博谢奖（Bocher Prize, 2002年）及世界华人数学家大会陈省身奖（2004年）等。周集中国际著名环境微生物学家，现任美国俄克拉荷马大学植物学与微生物学系环境基因研究所首席教授(George Lynn Cross Research Professor) 、环境基因研究所所长，美国劳伦斯-伯克利国家实验室兼职高级研究员，清华大学环境学院教授。1981年12月毕业于湖南农业大学植物保护专业，1984年获得湖南农业大学昆虫学硕士学位并留校任教。长期以来从事微生物基因组学、微生物生态学、分子遗传进化、系统微生物学、生物修复、生物能源等领域研究工作，发表研究论文600多篇，总引用率超过55000, H指数123，是全球前0.1%的高被引学者。先后获得美国青年科学家总统奖、国际工业界科技最高奖R&D100(全球最具科学创新和技术突破的100项科技成果;美国能源部最高奖欧内斯特·奥兰多·劳伦斯奖(Ernest Orlando Lawrence)、美国微生物学会环境研究奖(ASM Award for environmental Research)等多项奖励。担任国际著名刊物《mLife》主编，《The ISME Journal>资深主编，《Microbiome》 副主编，《Applied and Environmental Microbiology》和《mBio》前资深主编。刘建国刘建国博士是世界著名生态学家，可持续发展科学家，和中国环境问题专家。他1983年湖南农业大学植物保护专业毕业，1986年中国科学院获硕士学位，1988年赴美留学，1992年乔治亚大学获博士学位；1992-1994年在美国哈佛大学做博士后，并先后在美国斯坦福大学（2001–2002年）、哈佛大学（2008年）、和普林斯顿大学（2009年）做访问学者；曾服务于多个国际和国家级学术委员会和专家组。现任美国密歇根州立大学鱼类和野生动物系蕾切尔·卡逊讲席教授（Rachel Carson Chair），大学杰出教授，系统综合与可持续性发展中心主任。创建并领导国际人类-自然耦合系统研究网，主持完成了美国科学基金会、美国航空航天局和美国健康研究所等政府机构和国际组织资助的数十项跨学科综合研究项目，在《自然》和《科学》等世界顶尖学术期刊发表文章10余篇。《科学》、《美国科学院院刊》、Ecology and Society、Journal of Resources and Ecology、Landscape and Urban Planning、Ecosystems、《cological Modeling、《生态学报》等编委。刘军刘军，哈佛大学统计系教授，1985年本科毕业于北京大学数学系，1991年获芝加哥大学博士学位。刘军教授在序贯蒙特卡洛和粒子滤波方法做出奠基性的贡献，对马尔可夫链蒙特卡洛(MCMC)方法的设计构建了重要理论框架和新技术，并广泛应用于工程学、生物信息学、大数据分析、个性化医疗等许多领域。他将贝叶斯模型和MCMC方法成功应用于生物信息学领域，由他提出的“Gibbs保守串抽样和指针”是迄今为止生物学者寻找DNA和蛋白序列中精巧模式的两种最流行算法之一，在了解基因调控和蛋白同源性方面有非常成功的应用。近年来，刘军教授在统计学习理论和方法方面取得一系列突破性进展，对大数据处理方面有重大影响。刘军教授曾获得2002年度COPSS Presidents' Award, NSF CAREER Award, 晨兴应用数学金奖、ICSA杰出成就奖、ICSA许宝騄奖等荣誉。他是ISI高被引用数学家，IMS Medallion Lecturer, Bernoulli Lecturer, IMS Fellow和ASA Fellow, 还曾担任ASA会刊联席主编及多个国际一流统计杂志副主编。2000年被北京大学聘为长江学者，2015年领导创建清华大学统计学研究中心并任名誉主任，2024年以筹建发展委员会主任身份领导在清华大学创建统计与数据科学系。张复伦美国国家医学科学院（NAM）院士，加州大学旧金山分校神经外科学教授，加州大学伯克利分校和加州大学旧金山分校神经工程与假肢中心联合主任。他于1997年在阿默斯特学院获得化学学士学位，2004年获得加州大学旧金山分校医学博士学位，2010年在该校完成住院医师训练，2009年在加州大学伯克利分校完成博士后训练。他曾获 2015 年度 Blavatnik 全国生命科学桂冠和美国国立卫生院院长创新奖以表彰他在破译语音神经密码方面的贡献。2022年，他获得美国国家科学院Pradel神经科学奖。范汕洄范汕洄（8800），1992 年在中国科学技术大学获学士学位，1997 年在麻省理工学院获得理论凝聚态物理学博士学位。斯坦福大学电气工程学教授、应用物理学教授（受聘）和 Precourt 能源研究所高级研究员。他还是 Edward L. Ginzton Laboratory 的教员，并于2014年至2021年担任该实验室主任。他的研究兴趣是纳米光子结构的基础研究，特别是光子晶体和元材料，以及这些结构在能源和信息技术领域的应用。范汕洄教授的研究表明，相对于地球，宇宙的「寒冷」可以成为人类的主要能源。这个理念是基于一个称为「辐射冷却」的概念。辐射冷却是一种利用宇宙的寒冷来产生电力的方法。这种方法利用从周围空气吸收的热量和冷空间的辐射冷却效应之间的温差来产生电力。单舒瓯1985-1991年就读于华东师大二附中，1994年于美国马里兰大学获得化学和生物化学本科学位，2000年于斯坦福大学获得博士学位，并接受了生物化学、酶学和物理有机化学的培训。在加州大学旧金山分校接受细胞生物学和生物物理学方面的博士后培训后，她于2005年加入加州理工学院担任助理教授，并于2011年成为正教授。单舒瓯实验室的工作旨在了解蛋白质的生物生成和稳态（protein biogenesis and homeostasis）的两个基本问题：新生蛋白质从核糖体中生成时如何被选择和分类，以及细胞的分子伴侣网络在生物生成过程中如何处理易发生聚集的膜/细胞器蛋白。单淑瓯实验室研究的独特之处在于通过将生物化学、生物物理学和机械酶学中的定量方法与结构和分子细胞生物学相结合，试图在物理和化学原理层面上了解这些复杂的细胞过程，并建立具有准确、定量预测能力的模型。张逸白（Cheung Alice）Cheung Alice, 博士，美国马萨诸塞大学生化与分子生物学系教授。1976年于Smith College大学获得生物化学学士学位，1982年于美国耶鲁大学获得分子生物物理与生物化学博士学位，1982-1986期间在哈佛大学进行博士后研究，并于1987年及1993在耶鲁大学先后任职助理教授(Assistant Professor)及副教授（Associate Professor）。1997年起至今在美国马萨诸塞大学生化与分子生物学系教授。Cheung教授在包括Nature,Science, Proc. Natl Acad. Sci. USA, Plant Cell, elife等国际知名刊物上发表论文百篇。荣获美国科学促进会(AmericanAssociationfortheAdvancementofScience, AAAS, 主要贡献在于理解植物受精及细胞极性化生长的分子及细胞生物学过程）会士与优秀植物生物研究劳伦斯奖（Lawrence Bogorad Award for Excellence in Plant Biology Research）等荣誉。她长期任国际期刊Plant Physiology专题期刊主编、任Frontiers in Cell and Developmental Biolgy （FCDB）、Journal of Integrative Plant Biology等国际期刊副主编。并且Cheung教授与Henming Wu教授为国际及国内多所研究单位培育植物生殖领域人才做出了巨大贡献。Virginia M.-Y.LeeVirginia M.-Y.Lee 博士是美国科学院院士。在伦敦皇家音乐学院学习音乐（1962-1964年）， 并于1973年在旧金山加利福尼亚大学获得生物化学博士学位。1981年，她加入佩雷尔曼医 学院病理学和实验医学系，1989年晋升为病理学和实验室医学教授。李博士将tau、α-突 触核蛋白和 TDP-43 确定为疾病蛋白，分别提出了他们在阿尔茨海默病、帕金森病和额颞叶变性/ 卢·格里格病中形成独特的内含物的病理作用，并对其在这些疾病中的作用有了深入的了解。李博士的 h 指数为214，她被列为1985-2008 年被引用率最高的10名AD研究人员之一，1996-2011 年被列为最具影响力的400名生物医学研究人员之一。ISI认可李博士为ISI高引用研究员， 并将她列为1997年至2007年十大最高引用神经科学家之一。陳建歷（Garnet CHAN）Garnet Chan 教授于1996 年获得剑桥大学学士，2000 年在剑桥大学获得理论化学博士学位。他在加州大学伯克利分校和剑桥大学进行了博士后研究。他于 2004 年至 2012 年在康奈尔大学任教，并于 2012 年至 2016 年在普林斯顿大学任教，目前是加州理工学院的 Bren 化学教授。Garnet Chan 教授的研究涉及理论化学、凝聚态物理学和量子信息论的交叉领域，并关注与量子多粒子系统相关的现象和数值方法。陈教授曾获得多个奖项，包括西蒙斯理论物理研究员奖、美国国家科学院William O. Baker奖、美国化学会纯化学奖、国际量子分子科学学院奖章、Camille Dreyfus教师学者奖和美国国家科学基金会CAREER奖。沈康沈康，斯坦福大学生物系和病理学系终身教授，吴蔡神经科学研究所所长，霍华德休斯医学研究所研究员。沈康为华中科技大学同济医学院（原同济医科大学）1989级医疗系校友，1999年在美国杜克大学获博士学位，并在加州大学旧金山分校完成博士后研究。他的主要研究方向为人类脑部及神经系统的发育，研究成果以通讯作者或第一作者身份发表在Cell、Science、Nature、Neuron和Nat Neurosci等顶级学术期刊上。其系统和深入的研究工作为理解突触发育、轴突运输和树突发育等生命过程中的分子机制作出了重要贡献，曾获得Alfred Sloan award和Searle Scholar award等多种荣誉。沈康还长期担任Nature、Neuron、Dev Cell、eLIFE和PNAS等学术期刊的审稿人。END免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。戳“阅读原文”立即领取OTC2025免费参会名额!

*仅供医学专业人士阅读参考我们知道，衰老是阿尔茨海默病（AD）的一个重要风险因素，这一过程还伴随神经元蛋白质稳态失调，以及细胞器（如内体-溶酶体）功能退化。这些退化通常被认为与AD发生有关，比如蛋白质稳态失调会导致错误蛋白积累，而内体-溶酶体功能障碍则无法清除有毒蛋白，这些会进一步加剧神经退行性病变。尽管近年来有些研究揭示了内体-溶酶体途径在AD中的关键作用，但现有的模型还存在很多局限，比如遗传模型（APP小鼠模型）无法全面模拟衰老过程，而使用尸检组织则难以观察衰老和AD早期的细胞变化。因此，截至目前，关于衰老过程中出现的蛋白质稳态失衡，以及溶酶体功能障碍与AD之间的确切关系还不够明确。近期，美国斯坦福大学Ching-Chieh Chou和Judith Frydman团队发表了一项重要研究成果。他们利用人类皮肤成纤维细胞，并通过转分化技术，开发了可以保留衰老表型，以及反映AD早期病理事件的神经元模型，即转分化神经元（tNeurons）。具体来说，在构建的AD tNeurons中，研究人员先是观察到，β-淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化tau蛋白沉积的现象，这与AD大脑中的情况类似。其次，通过对不同tNeurons模型进行蛋白质组学分析，研究人员揭示了衰老和AD相关的蛋白质稳态和细胞器功能障碍的差异，其中溶酶体功能障碍会在衰老tNeurons中出现，并在AD tNeurons中加剧，且在这一模型中，溶酶体功能障碍与炎症因子的分泌有关。而使用改善溶酶体功能的小分子化合物，则能减少Aβ42沉积和炎症因子分泌，从而缓解AD病理特征。这提示，溶酶体功能障碍可能是衰老和AD的早期关键事件。研究发表在Nature Cell Biology上[1]。论文首页截图为了构建合适的神经元模型，研究人员分别从8名健康年轻供体（年龄25.6±4.9岁）、12名老年供体（年龄70.3±5.9岁）、16名散发性AD老年患者（年龄70.4±9.2岁）中收集了皮肤成纤维细胞，然后利用转录因子，将这些皮肤成纤维细胞转化为皮质神经元，tNeurons。随后，研究人员发现，这些tNeurons可以保留供体成纤维细胞的年龄和疾病特征，比如从老年，以及AD供体中转分化的神经元，会出现DNA损伤增加、组蛋白修饰变化等特征，且在基础条件下，就表现出了明显的蛋白质稳态失调（表现为泛素阳性，以及自噬受体p62/SQSTM1颗粒积累增加）。模型建立，以及模型表现出的衰老和疾病特征更重要的是，在AD tNeurons中，研究人员还观察到总Aβ、Aβ42、磷酸化tau蛋白，以及TDP-43的沉积显著增加的现象。以上结果提示，神经元蛋白稳态失调会因衰老和AD而加剧，这可能进一步促进了多种AD相关病理蛋白的积累。接下来，通过对来自不同供体的tNeurons模型进行蛋白质组学分析，研究人员发现，衰老和AD相关的蛋白质稳态和细胞器功能障碍存在明显差异，其中溶酶体功能障碍会在衰老tNeurons中出现，并在AD tNeurons中进一步加剧。蛋白组学分析具体来说，利用透射电子显微镜，研究发现，相比衰老tNeurons，AD tNeurons中溶酶体损伤和修复缺陷更为严重，表现为溶酶体体积增大、电子致密颗粒数量增多、线粒体-溶酶体接触的增加、溶酶体损伤标志物（如CHMP2B和galectin-3）水平积累增加，以及溶酶体损伤修复明显延迟。AD tNeurons中，溶酶体损伤更严重进一步，在观察溶酶体功能障碍与蛋白质稳态之间的关系时，研究人员发现，溶酶体损伤会导致TDP-43异常定位，并与Aβ42沉积密切相关。此外，研究发现，溶酶体损伤不仅影响蛋白稳态，还与神经炎症反应相关，尤其在AD tNeurons中，溶酶体损伤还会增加炎症因子（如IL-6、IL-15和CCL2）的分泌。这表明，溶酶体损伤导致的炎症反应在AD的发病过程中起着重要作用。溶酶体损伤导致的炎症反应最后，研究人员想知道药物干预能否改善溶酶体功能并减轻AD病理，结果发现，使用小分子溶酶体功能增强剂（如c381、thioperamide、NCT-504），不仅可以有效修复溶酶体结构缺陷，降低溶酶体损伤标志物水平的积累，还能减少Aβ42沉积和炎症因子分泌，从而缓解AD病理特征。溶酶体功能恢复对AD病理的影响总之，该研究通过开发可以保留衰老表型，以及反映AD早期病理事件的神经元模型，揭示了溶酶体功能障碍是衰老和AD早期的重要事件，这些发现不仅提示了溶酶体功能障碍在AD病理中的作用，还为开发针对溶酶体功能的治疗策略提供了理论依据。参考文献：[1]Chou CC,Vest R,Prado MA,et al.Proteostasis and lysosomal repair deficits in transdifferentiated neurons of Alzheimer's disease.Nat Cell Biol.Published online March 26,2025.doi:10.1038/s41556-025-01623-y本文作者丨张金旭