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核药热潮:从ADC到RDC
2024-03-07
·
药智网
抗体药物偶联物
并购
放射疗法
在医药寒冬中,ADC(抗体药物结合物)“风景这边独好的”热闹了一波,但最近开始逐渐从交易期的过度火爆,进入到平稳的临床数据兑现期。医药行业不缺寻找新的兴奋剂的惯性,跨国药企替大家做出了选择。2023年末,
礼来
、
百时美施贵宝
掀起新一波放射性核素偶联药物(RDC)收购潮,并把RDC价值抬到几十亿美金的历史新高。投融资领域也相当活跃,据统计,截至2023.12.15,2023年全球放射性药物一级市场融资事件达9.8亿美元,较2022年增长42.9%,早期至A轮融资轮次占比较大。早在ADC的“广告语”“万物皆可偶联”的概念出来之前,人们更熟悉另一种广义的说法——靶向放射性配体疗法(RLT)。RDC因为“核弹”的大众热度,是一个比ADC更有魅力的故事。RDC/RLT就像在人体的
肿瘤
内精准投放“核弹”,在杀死
肿瘤
细胞的同时,又要保障人体这一方寸之地其它部位的安全。它的原理是利用靶向配体的精准定位,将放射性核素送到靶标。核素即放射性同位素,指可以产生α、β或γ放射线的金属或非金属元素。这些核素可以发生衰变产生放射性射线,消灭增殖的癌细胞。使用不同的医用核素可以达到不同的诊断或治疗的效果,部分核素既能用于诊断也能用于治疗。
RDC
结构示意图 ADC有过被
PD-1
抢风头的低落时刻,治疗性
RDC
药物在一众竞争者面前也并非一开始就被认可,商业化前景不乐观,也没有引起华尔街的兴趣。2016年以来,FDA批准了11款
RDC
药物——大部分都是诊断用
RDC
。直到2018年,
诺华
从
AAA
公司收购来的
Lutathera
获得FDA批准上市,才打破这一僵局。
Lutathera
用于治疗
生长抑素受体(SSTR)阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤
SSTR
)阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤。2022年3月23日,
诺华
收购
Endocyte
获得的
Pluvicto
®获FDA批准,用于治疗前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性前列腺癌(mCRPC)成人患者。
第一三共
的8201,拯救了整个ADC赛道;而RDC赛道中的Pluvicto仅用两年时间站在10亿美元分子俱乐部的门口,比
DS-8201
DS
-8201还要快。从患者基数来看,
前列腺癌
患者群体少于8201的
乳腺癌
患者群体,更加说明RDC销量增长的含金量。RDC如今慢慢开始被注意到,一方面是其它技术都迎来自己部分瓶颈,而放疗作为一种经典的抗
肿瘤
疗法仍有自己不可替代的空间;另一边,ADC领域里各种偶联技术的成熟,也推动了RDC行业的发展。然而,RDC药物有一些开发难点。
范恩柯尔
创始人习宁表示,核素在生产、运输、储存和使用的过程中有较高的公共安全壁垒,但是,随着国家政策的放开和指导原则的发布,放射性药物的生产门槛已经大大降低。RDC还很年轻,产业链上游的发展刚刚开始。习宁认为,RDC当下所处的阶段一如2011年的ADC。那一年,
武田制药
和西雅图遗传学公司联合开发的ADC药物
安适利
刚刚获批在美国上市。01从ADC到RDC早在
诺华
第一款RDC产品开始稳步放量之前,核素作为一款治疗产品,已经有100多年的应用了。1905,居里夫人提炼出放射性元素镭后,亲自指导使用镭针进行放射性同位素插入治疗。放射性核素从这时走进临床。还没有靶向治疗概念的时候,治疗性核药只能寻找具有天然靶向的放射性核素。比如被甲状腺高度选择性摄取的碘-131,作用于骨转移灶的氯化镭(223RaCl)、氯化锶(89SrCl)等。随着病理学研究的深入,与疾病相关的特异性靶点越来越被人们所熟知,在此基础上,放射性药物的研发也越来越注重靶向性。继前辈ADC后,放射性药物也打开视角,有了RDC概念。ADC和RDC思路一致,但区别也很明显。ADC药物在安全性上的挑战不少。ADC的本质是为小分子化疗药物提供杀伤
肿瘤
的导航和桥梁,逃不开化疗药物的耐药性和毒性。ADC细胞毒素需要在
肿瘤
细胞内进行释放,对靶点的选择有更多的限制性。RDC的有效载荷是放射性核素,除了直接发挥细胞杀伤或显像作用,还有具有远端效应,在体内的稳定性和安全性更高。同时RDC具有和其他的抗
肿瘤
药物作用机制不同的特点,使得RDC联合治疗的空间更大。不同于ADC的大分子抗体导向,RDC的靶向配体可以是小分子或多肽,分子量小,进入细胞的效率更高,而且成本低、改构更容易。
诺华
在商业上的成功,证明了RDC的价值。
诺华
的
Pluvicto
在2023年销售额达到9.8亿美元,同比增长261%。Lutathera2023年销售额增长至6.05亿美元,同比增长28%。这两款治疗性
RDC
奠定了
诺华
在
RDC
领域的风向标地位,也在宣告
RDC
时代的来临。外行看销量,内行看的是应用前景。习宁提到,根据目前技术上的成熟度,RDC药物的治疗领域不限于
肿瘤
,在其他的领域包括心脑血管、神经系统疾病也有用武之地。“这对我们从业者来说是很重要的。”毕竟,
肿瘤
赛道虽然很大,但相比整个疾病领域,也只是很小一部分。02谁在创新?RDC的看点一直在MNC身上。虽然都是靠收购入场,但时机和眼光很重要,今日的RDC风向标
诺华
并不是最早入局者。2002年,
渤健
、
拜耳
、
Spectrum
共同推出首款RDC药物
Zevalin
,用于治疗
CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤
CD20
阳性的非霍奇金淋巴瘤。次年,由
GSK
和
Corixa
联合开发的RDC药物
Bexxar
获FDA批准上市,同样是用于治疗
CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤
CD20
阳性的非霍奇金淋巴瘤。这两种药物的临床结果都是令人信服的,可惜生不逢时,这一适应证里
罗氏
的三朵金花之一
利妥昔单抗
成了绝对的统治。而另一边,当时医生对放射性药物的接受度还比较低,
Zevalin
和
Bexxar
成为最后的治疗手段,商业上不尽人意。
渤健
和
GSK
就此在核药赛道偃旗息鼓。
拜耳
没有离开,2013年以29亿美元收购挪威制药公司
Algeta
,获得了FDA批准的首个α-粒子辐射放射性治疗药物
Xofigo
。
Xofigo
⽤于治疗已扩散⾄⻣骼的
前列腺癌
,商业表现明显优于
Zevalin
和
Bexxar
,达到峰值时每年销售额达到3亿-4亿美元。
Xofigo
年销量可惜
Xofigo
的巅峰不长,前有
安斯泰来
Xtandi
和
强生
Zytiga
,
诺华
也很快追击。
诺华
的
Pluvicto
棋高一招,并不局限于主要在骨转移的患者,该疗法在更广泛的
转移性前列腺癌
患者中具有应用潜力。从
Xofigo
到
Pluvicto
中间的这些年,许多技术在革新,小分子药物靶向技术的改进、放射性核素的发展、放射性配体制造工艺的进展。这些显著的动态,推动了投资的流入,以及并购的增加。
诺华
之所以能够摘到果实,可能是因为准备更充分。2018年,
诺华
放弃消费者健康业务、分拆了爱尔康,出售掉仿制药和
皮肤病
业务,腾挪空间扩充新治疗领域。最终斥60亿美元收购
AAA
公司和生物制药公司
Endocyte
,获得包括两款RDC药物。同一年,
拜耳
花费625亿美元收购全球农化巨头
孟山都
。
诺华
的成功,让RDC竞争升级,引发MNC新一波收购潮。
拜耳
2021年收购
Noria
和
PSMA Therapeutics
,继续扩大在
前列腺癌
产品的优势。
阿斯利康
、
默沙东
、
强生
都盯上了
Fusion
,前两者开展临床合作,进行联合疗法的开发。
强生
则在2017年领投了
Fusion
的A轮融资,从
Nanobiotix
公司获得了放射治疗增敏剂
NBTXR3
的全球许可。2023年9月20日,
罗氏
旗下
基因泰克
与
PeptiDream
达成一项高达10亿美元的多靶点合作和许可协议,旨在发现和开发新型大环肽-放射性同位素(肽-RI)偶联药物。最近的两次交易中,
礼来
和
BMS
的收购目标放在有临床后期管线的biotech。
礼来
通过收购
POINT Biopharma Global
,获得两款处于临床三期的产品
PNT2002
、
PNT2003
;
BMS
以41亿美元的价格收购核药生物技术公司
RayzeBio
,获得处于三期阶段的
RYZ101
。从靶点和适应症来看,这三款产品都在对标
诺华
。
RYZ101
的特别之处在于在α粒子疗法上的尝试。α粒子较传统β粒子波长更短、辐射能量更高和对DNA双链杀伤力更强,是一个创新方向。在其他药企埋头研发时,
诺华
已经抢先一步,开始全球建厂。这家在ADC中掉队的药企,把RDC变成自己的主场。在JPMorgen2024大会上,CEO Narasimhan对
诺华
在RDC上的布局表现出十足的底气,“放射性配体疗法能够在避免一些安全问题的同时,获得那么高的疗效——而且
诺华
现在的供应完全不受限制,我们认为
诺华
所做的投资是一个更好的选择,而不是过度集中在ADC。”一位业内人士不认为其他MNC会成为跟风者。“我觉得RDC的靶点拓展现在刚刚起步。这些跨国药企都会做新的靶点,只不过公布出来的是
PSMA
、
SSTR
两个常见靶点,其他新靶点在还没到申请专利的节点时,是不会公开的。“03国内的机遇在哪里?目前在中国乃至全球还处于建立RDC产业链的初级阶段。放射性产品的运输及流通的阻碍正在减少。核药的半衰期短则一两个小时,以前核药的全部制备过程是在核药房完成。现在可以把前体部分做好,在医院的核药房完成放射性核素的标记,更方便医生给患者用药。为了避免产能短缺,
诺华
已经在尝试分布式生产模式,在意大利
Ivrea
和新泽西
Millburn
投资扩大生产能力,并在印第安纳州印第安纳波利斯建造一座新的放射性配体制造厂,在中国浙江海盐县投资设立一家全新的放射性药物生产基地——投资总额预计将超过6亿元人民币,预计在2026年底投入生产。
诺华
的目标是,到2024年及以后,每年至少供应25万剂。根据
Pluvicto
进军早期治疗行业的潜力,预计其最高销售额预期将在20亿美元以上。跨国药企在前方引路,摆在国内药企面前的依然是亘古不变的两条路,靠研发创新和靠生产制造。国内布局者已经从四面八方来。除了早有布局的
东诚药业
、
远大医药
、
先通医药
,传统药企
云南白药
和
百洋医药
,ADC玩家
科伦博泰
、
恒瑞
也加入进来。“对于依靠BD和收购入场的大药企,一方面加强对放射性药物研发领域的投入,积极寻找具有转化潜力的研发项目投资和收购,另一方面需要建立完善的核素供应链和生产体系,同时加强与监管机构的沟通和合作。”习宁补充说,“但作为自主研发的biotech根本的出路还是创新,需专注新靶点的发现和分子结构的优化等技术的创新,提升核心竞争力。”就像当年第二代ADC药物
T-DM1
的追随者们,在第三代ADC药物
DS-8201
DS
-8201面前没有还手之力。特别是在赛道起步阶段,追随者的风险尤其高。但,风险和机遇往往并存,能承担多大的风险,才配享有多高的回报。注:以上图片来源深蓝观来源 | 深蓝观(药智网获取授权转载)撰稿 | 吴妮责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
Eli Lilly & Co.
百时美施贵宝(中国)投资有限公司
Novartis AG
[+35]
适应症
肿瘤
角膜环状皮样瘤
胃肠胰神经内分泌肿瘤
[+5]
靶点
PD-1
SSTR
DS
[+2]
药物
(177镥)镥氧奥曲肽
Lutetium (177 Lu) Vipivotide Tetraxetan
德曲妥珠单抗
[+12]
标准版
¥
16800
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