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100 项与 Ivrea Pharmaceuticals, Inc. 相关的临床结果
0 项与 Ivrea Pharmaceuticals, Inc. 相关的专利(医药)
在医药寒冬中,ADC(抗体药物结合物)“风景这边独好的”热闹了一波,但最近开始逐渐从交易期的过度火爆,进入到平稳的临床数据兑现期。医药行业不缺寻找新的兴奋剂的惯性,跨国药企替大家做出了选择。2023年末,礼来、百时美施贵宝掀起新一波放射性核素偶联药物(RDC)收购潮,并把RDC价值抬到几十亿美金的历史新高。投融资领域也相当活跃,据统计,截至2023.12.15,2023年全球放射性药物一级市场融资事件达9.8亿美元,较2022年增长42.9%,早期至A轮融资轮次占比较大。早在ADC的“广告语”“万物皆可偶联”的概念出来之前,人们更熟悉另一种广义的说法——靶向放射性配体疗法(RLT)。RDC因为“核弹”的大众热度,是一个比ADC更有魅力的故事。RDC/RLT就像在人体的肿瘤内精准投放“核弹”,在杀死肿瘤细胞的同时,又要保障人体这一方寸之地其它部位的安全。它的原理是利用靶向配体的精准定位,将放射性核素送到靶标。核素即放射性同位素,指可以产生α、β或γ放射线的金属或非金属元素。这些核素可以发生衰变产生放射性射线,消灭增殖的癌细胞。使用不同的医用核素可以达到不同的诊断或治疗的效果,部分核素既能用于诊断也能用于治疗。RDC结构示意图 ADC有过被PD-1抢风头的低落时刻,治疗性RDC药物在一众竞争者面前也并非一开始就被认可,商业化前景不乐观,也没有引起华尔街的兴趣。2016年以来,FDA批准了11款RDC药物——大部分都是诊断用RDC。直到2018年,诺华从AAA公司收购来的Lutathera获得FDA批准上市,才打破这一僵局。Lutathera用于治疗生长抑素受体(SSTR)阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤。2022年3月23日,诺华收购Endocyte获得的Pluvicto®获FDA批准,用于治疗前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性前列腺癌(mCRPC)成人患者。第一三共的8201,拯救了整个ADC赛道;而RDC赛道中的Pluvicto仅用两年时间站在10亿美元分子俱乐部的门口,比DS-8201还要快。从患者基数来看,前列腺癌患者群体少于8201的乳腺癌患者群体,更加说明RDC销量增长的含金量。RDC如今慢慢开始被注意到,一方面是其它技术都迎来自己部分瓶颈,而放疗作为一种经典的抗肿瘤疗法仍有自己不可替代的空间;另一边,ADC领域里各种偶联技术的成熟,也推动了RDC行业的发展。然而,RDC药物有一些开发难点。范恩柯尔创始人习宁表示,核素在生产、运输、储存和使用的过程中有较高的公共安全壁垒,但是,随着国家政策的放开和指导原则的发布,放射性药物的生产门槛已经大大降低。RDC还很年轻,产业链上游的发展刚刚开始。习宁认为,RDC当下所处的阶段一如2011年的ADC。那一年,武田制药和西雅图遗传学公司联合开发的ADC药物安适利刚刚获批在美国上市。01从ADC到RDC早在诺华第一款RDC产品开始稳步放量之前,核素作为一款治疗产品,已经有100多年的应用了。1905,居里夫人提炼出放射性元素镭后,亲自指导使用镭针进行放射性同位素插入治疗。放射性核素从这时走进临床。还没有靶向治疗概念的时候,治疗性核药只能寻找具有天然靶向的放射性核素。比如被甲状腺高度选择性摄取的碘-131,作用于骨转移灶的氯化镭(223RaCl)、氯化锶(89SrCl)等。随着病理学研究的深入,与疾病相关的特异性靶点越来越被人们所熟知,在此基础上,放射性药物的研发也越来越注重靶向性。继前辈ADC后,放射性药物也打开视角,有了RDC概念。ADC和RDC思路一致,但区别也很明显。ADC药物在安全性上的挑战不少。ADC的本质是为小分子化疗药物提供杀伤肿瘤的导航和桥梁,逃不开化疗药物的耐药性和毒性。ADC细胞毒素需要在肿瘤细胞内进行释放,对靶点的选择有更多的限制性。RDC的有效载荷是放射性核素,除了直接发挥细胞杀伤或显像作用,还有具有远端效应,在体内的稳定性和安全性更高。同时RDC具有和其他的抗肿瘤药物作用机制不同的特点,使得RDC联合治疗的空间更大。不同于ADC的大分子抗体导向,RDC的靶向配体可以是小分子或多肽,分子量小,进入细胞的效率更高,而且成本低、改构更容易。诺华在商业上的成功,证明了RDC的价值。诺华的Pluvicto在2023年销售额达到9.8亿美元,同比增长261%。Lutathera2023年销售额增长至6.05亿美元,同比增长28%。这两款治疗性RDC奠定了诺华在RDC领域的风向标地位,也在宣告RDC时代的来临。外行看销量,内行看的是应用前景。习宁提到,根据目前技术上的成熟度,RDC药物的治疗领域不限于肿瘤,在其他的领域包括心脑血管、神经系统疾病也有用武之地。“这对我们从业者来说是很重要的。”毕竟,肿瘤赛道虽然很大,但相比整个疾病领域,也只是很小一部分。02谁在创新?RDC的看点一直在MNC身上。虽然都是靠收购入场,但时机和眼光很重要,今日的RDC风向标诺华并不是最早入局者。2002年,渤健、拜耳、Spectrum共同推出首款RDC药物Zevalin,用于治疗CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤。次年,由GSK和Corixa联合开发的RDC药物Bexxar获FDA批准上市,同样是用于治疗CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤。这两种药物的临床结果都是令人信服的,可惜生不逢时,这一适应证里罗氏的三朵金花之一利妥昔单抗成了绝对的统治。而另一边,当时医生对放射性药物的接受度还比较低,Zevalin和Bexxar成为最后的治疗手段,商业上不尽人意。渤健和GSK就此在核药赛道偃旗息鼓。拜耳没有离开,2013年以29亿美元收购挪威制药公司Algeta,获得了FDA批准的首个α-粒子辐射放射性治疗药物Xofigo。Xofigo⽤于治疗已扩散⾄⻣骼的前列腺癌,商业表现明显优于Zevalin和Bexxar,达到峰值时每年销售额达到3亿-4亿美元。Xofigo年销量可惜Xofigo的巅峰不长,前有安斯泰来Xtandi和强生Zytiga,诺华也很快追击。诺华的Pluvicto棋高一招,并不局限于主要在骨转移的患者,该疗法在更广泛的转移性前列腺癌患者中具有应用潜力。从Xofigo到Pluvicto中间的这些年,许多技术在革新,小分子药物靶向技术的改进、放射性核素的发展、放射性配体制造工艺的进展。这些显著的动态,推动了投资的流入,以及并购的增加。诺华之所以能够摘到果实,可能是因为准备更充分。2018年,诺华放弃消费者健康业务、分拆了爱尔康,出售掉仿制药和皮肤病业务,腾挪空间扩充新治疗领域。最终斥60亿美元收购AAA公司和生物制药公司Endocyte,获得包括两款RDC药物。同一年,拜耳花费625亿美元收购全球农化巨头孟山都。诺华的成功,让RDC竞争升级,引发MNC新一波收购潮。拜耳2021年收购Noria和PSMA Therapeutics,继续扩大在前列腺癌产品的优势。阿斯利康、默沙东、强生都盯上了Fusion,前两者开展临床合作,进行联合疗法的开发。强生则在2017年领投了Fusion的A轮融资,从Nanobiotix公司获得了放射治疗增敏剂NBTXR3的全球许可。2023年9月20日,罗氏旗下基因泰克与PeptiDream达成一项高达10亿美元的多靶点合作和许可协议,旨在发现和开发新型大环肽-放射性同位素(肽-RI)偶联药物。最近的两次交易中,礼来和BMS的收购目标放在有临床后期管线的biotech。礼来通过收购POINT Biopharma Global,获得两款处于临床三期的产品PNT2002、PNT2003;BMS以41亿美元的价格收购核药生物技术公司RayzeBio,获得处于三期阶段的RYZ101。从靶点和适应症来看,这三款产品都在对标诺华。RYZ101的特别之处在于在α粒子疗法上的尝试。α粒子较传统β粒子波长更短、辐射能量更高和对DNA双链杀伤力更强,是一个创新方向。在其他药企埋头研发时,诺华已经抢先一步,开始全球建厂。这家在ADC中掉队的药企,把RDC变成自己的主场。在JPMorgen2024大会上,CEO Narasimhan对诺华在RDC上的布局表现出十足的底气,“放射性配体疗法能够在避免一些安全问题的同时,获得那么高的疗效——而且诺华现在的供应完全不受限制,我们认为诺华所做的投资是一个更好的选择,而不是过度集中在ADC。”一位业内人士不认为其他MNC会成为跟风者。“我觉得RDC的靶点拓展现在刚刚起步。这些跨国药企都会做新的靶点,只不过公布出来的是PSMA、SSTR两个常见靶点,其他新靶点在还没到申请专利的节点时,是不会公开的。“03国内的机遇在哪里?目前在中国乃至全球还处于建立RDC产业链的初级阶段。放射性产品的运输及流通的阻碍正在减少。核药的半衰期短则一两个小时,以前核药的全部制备过程是在核药房完成。现在可以把前体部分做好,在医院的核药房完成放射性核素的标记,更方便医生给患者用药。为了避免产能短缺,诺华已经在尝试分布式生产模式,在意大利Ivrea和新泽西Millburn投资扩大生产能力,并在印第安纳州印第安纳波利斯建造一座新的放射性配体制造厂,在中国浙江海盐县投资设立一家全新的放射性药物生产基地——投资总额预计将超过6亿元人民币,预计在2026年底投入生产。诺华的目标是,到2024年及以后,每年至少供应25万剂。根据Pluvicto进军早期治疗行业的潜力,预计其最高销售额预期将在20亿美元以上。跨国药企在前方引路,摆在国内药企面前的依然是亘古不变的两条路,靠研发创新和靠生产制造。国内布局者已经从四面八方来。除了早有布局的东诚药业、远大医药、先通医药,传统药企云南白药和百洋医药,ADC玩家科伦博泰、恒瑞也加入进来。“对于依靠BD和收购入场的大药企,一方面加强对放射性药物研发领域的投入,积极寻找具有转化潜力的研发项目投资和收购,另一方面需要建立完善的核素供应链和生产体系,同时加强与监管机构的沟通和合作。”习宁补充说,“但作为自主研发的biotech根本的出路还是创新,需专注新靶点的发现和分子结构的优化等技术的创新,提升核心竞争力。”就像当年第二代ADC药物T-DM1的追随者们,在第三代ADC药物DS-8201面前没有还手之力。特别是在赛道起步阶段,追随者的风险尤其高。但,风险和机遇往往并存,能承担多大的风险,才配享有多高的回报。注:以上图片来源深蓝观来源 | 深蓝观(药智网获取授权转载)撰稿 | 吴妮责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
吴妮 | 撰文旧梦 | 编辑在医药寒冬中,ADC(抗体药物结合物)“风景这边独好的”热闹了一波,但最近开始逐渐从交易期的过度火爆,进入到平稳的临床数据兑现期。医药行业不缺寻找新的兴奋剂的惯性,跨国药企替大家做出了选择。2023年末,礼来、百时美施贵宝掀起新一波放射性核素偶联药物(RDC)收购潮,并把RDC价值抬到几十亿美金的历史新高。投融资领域也相当活跃,医药魔方统计,截至2023.12.15,2023年全球放射性药物一级市场融资事件达9.8亿美元,较2022年增长42.9%,早期至A轮融资轮次占比较大。早在ADC的“广告语”“万物皆可偶联”的概念出来之前,人们更熟悉另一种广义的说法——靶向放射性配体疗法(RLT)。RDC因为“核弹”的大众热度,是一个比ADC更有魅力的故事。RDC/RLT就像在人体的肿瘤内精准投放“核弹”,在杀死肿瘤细胞的同时,又要保障人体这一方寸之地其它部位的安全。它的原理是利用靶向配体的精准定位,将放射性核素送到靶标。核素即放射性同位素,指可以产生α、β 或 γ 放射线的金属或非金属元素。这些核素可以发生衰变产生放射性射线,消灭增殖的癌细胞。使用不同的医用核素可以达到不同的诊断或治疗的效果 ,部分核素既能用于诊断也能用于治疗。RDC结构示意图 ADC有过被PD-1抢风头的低落时刻,治疗性RDC药物在一众竞争者面前也并非一开始就被认可,商业化前景不乐观,也没有引起华尔街的兴趣。2016年以来,FDA批准了11款RDC药物——大部分都是诊断用RDC。直到2018年,诺华从AAA公司收购来的Lutathera获得FDA批准上市,才打破这一僵局。Lutathera用于治疗生长抑素受体(SSTR)阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤。2022年3月23日,诺华收购Endocyte获得的Pluvicto®获FDA批准,用于治疗前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性前列腺癌 (mCRPC)成人患者。第一三共的8201,拯救了整个ADC赛道;而 RDC 赛道中的Pluvicto仅用两年时间站在10亿美元分子俱乐部的门口,比DS-8201还要快。从患者基数来看,前列腺癌患者群体少于8201的乳腺癌患者群体,更加说明RDC销量增长的含金量。RDC如今慢慢开始被注意到,一方面是其它技术都迎来自己部分瓶颈,而放疗作为一种经典的抗肿瘤疗法仍有自己不可替代的空间;另一边,ADC领域里各种偶联技术的成熟,也推动了RDC行业的发展。然而,RDC药物有一些开发难点。范恩柯尔创始人习宁表示,核素在生产、运输、储存和使用的过程中有较高的公共安全壁垒,但是,随着国家政策的放开和指导原则的发布,放射性药物的生产门槛已经大大降低。RDC还很年轻,产业链上游的发展刚刚开始。习宁认为,RDC当下所处的阶段一如2011年的ADC。那一年,武田制药和西雅图遗传学公司联合开发的ADC药物安适利刚刚获批在美国上市。-01-从ADC到RDC早在诺华第一款RDC产品开始稳步放量之前,核素作为一款治疗产品,已经有100多年的应用了。1905,居里夫人提炼出放射性元素镭后,亲自指导使用镭针进行放射性同位素插入治疗。放射性核素从这时走进临床。还没有靶向治疗概念的时候,治疗性核药只能寻找具有天然靶向的放射性核素。比如被甲状腺高度选择性摄取的碘-131,作用于骨转移灶的氯化镭(223RaCl)、氯化锶(89SrCl)等。随着病理学研究的深入,与疾病相关的特异性靶点越来越被人们所熟知,在此基础上,放射性药物的研发也越来越注重靶向性。继前辈ADC后,放射性药物也打开视角,有了RDC概念。ADC和RDC思路一致,但区别也很明显。ADC药物在安全性上的挑战不少。ADC的本质是为小分子化疗药物提供杀伤肿瘤的导航和桥梁,逃不开化疗药物的耐药性和毒性。ADC细胞毒素需要在肿瘤细胞内进行释放,对靶点的选择有更多的限制性。RDC的有效载荷是放射性核素,除了直接发挥细胞杀伤或显像作用,还有具有远端效应,在体内的稳定性和安全性更高。同时RDC具有和其他的抗肿瘤药物作用机制不同的特点,使得RDC联合治疗的空间更大。不同于ADC的大分子抗体导向,RDC的靶向配体可以是小分子或多肽,分子量小,进入细胞的效率更高,而且成本低、改构更容易。诺华在商业上的成功,证明了RDC的价值。诺华的Pluvicto在2023年销售额达到9.8亿美元,同比增长261%。Lutathera2023年销售额增长至6.05亿美元,同比增长28%。这两款治疗性RDC奠定了诺华在RDC领域的风向标地位,也在宣告RDC时代的来临。外行看销量,内行看的是应用前景。习宁提到,根据目前技术上的成熟度,RDC药物的治疗领域不限于肿瘤,在其他的领域包括心脑血管、神经系统疾病也有用武之地。“这对我们从业者来说是很重要的。”毕竟,肿瘤赛道虽然很大,但相比整个疾病领域,也只是很小一部分。-02-谁在跟风,谁在创新?RDC的看点一直在MNC身上。虽然都是靠收购入场,但时机和眼光很重要,今日的RDC风向标诺华并不是最早入局者。2002年,渤健、拜耳、Spectrum共同推出首款RDC药物Zevalin,用于治疗CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤。次年,由GSK和Corixa联合开发的RDC药物Bexxar获FDA批准上市,同样是用于治疗CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤。这两种药物的临床结果都是令人信服的,可惜生不逢时,这一适应证里罗氏的三朵金花之一利妥昔单抗成了绝对的统治。而另一边,当时医生对放射性药物的接受度还比较低,Zevalin和Bexxar成为最后的治疗手段,商业上不尽人意。渤健和GSK就此在核药赛道偃旗息鼓。拜耳没有离开,2013年以29 亿美元收购挪威制药公司 Algeta,获得了FDA批准的首个α-粒子辐射放射性治疗药物Xofigo。Xofigo⽤于治疗已扩散⾄⻣骼的前列腺癌,商业表现明显优于Zevalin和Bexxar,达到峰值时每年销售额达到3亿-4亿美元。 Xofigo年销量可惜Xofigo的巅峰不长,前有安斯泰来Xtandi和强生Zytiga,诺华也很快追击。诺华的Pluvicto棋高一招,并不局限于主要在骨转移的患者,该疗法在更广泛的转移性前列腺癌患者中具有应用潜力。从Xofigo到Pluvicto中间的这些年,许多技术在革新,小分子药物靶向技术的改进、放射性核素的发展、放射性配体制造工艺的进展。这些显著的动态,推动了投资的流入,以及并购的增加。诺华之所以能够摘到果实,可能是因为准备更充分。2018年,诺华放弃消费者健康业务、分拆了爱尔康,出售掉仿制药和皮肤病业务,腾挪空间扩充新治疗领域。最终斥60亿美元收购AAA公司和生物制药公司Endocyte,获得包括两款RDC药物。同一年,拜耳花费625亿美元收购全球农化巨头孟山都。诺华的成功,让RDC竞争升级,引发MNC新一波收购潮。拜耳2021年收购Noria和PSMA Therapeutics,继续扩大在前列腺癌产品的优势。阿斯利康、默沙东、强生都盯上了Fusion,前两者开展临床合作,进行联合疗法的开发。强生则在2017年领投了Fusion的A轮融资,从Nanobiotix公司获得了放射治疗增敏剂NBTXR3的全球许可。2023年9月20日,罗氏旗下基因泰克与PeptiDream达成一项高达10亿美元的多靶点合作和许可协议,旨在发现和开发新型大环肽-放射性同位素(肽-RI)偶联药物。最近的两次交易中,礼来和BMS的收购目标放在有临床后期管线的biotech。礼来通过收购POINT Biopharma Global,获得两款处于临床三期的产品PNT2002、PNT2003;BMS以41亿美元的价格收购核药生物技术公司RayzeBio,获得处于三期阶段的RYZ101。从靶点和适应症来看,这三款产品都在对标诺华。RYZ101的特别之处在于在α粒子疗法上的尝试。α粒子较传统β粒子波长更短、辐射能量更高和对DNA双链杀伤力更强,是一个创新方向。 在其他药企埋头研发时,诺华已经抢先一步,开始全球建厂。这家在ADC中掉队的药企,把RDC变成自己的主场。在JPMorgen2024大会上,CEO Narasimhan对诺华在RDC上的布局表现出十足的底气,“放射性配体疗法能够在避免一些安全问题的同时,获得那么高的疗效——而且诺华现在的供应完全不受限制,我们认为诺华所做的投资是一个更好的选择,而不是过度集中在ADC。”一位业内人士不认为其他MNC会成为跟风者。“我觉得RDC的靶点拓展现在刚刚起步。这些跨国药企都会做新的靶点,只不过公布出来的是PSMA、SSTR两个常见靶点,其他新靶点在还没到申请专利的节点时,是不会公开的。“-03-国内的机遇在哪里?目前在中国乃至全球还处于建立RDC产业链的初级阶段。放射性产品的运输及流通的阻碍正在减少。核药的半衰期短则一两个小时,以前核药的全部制备过程是在核药房完成。现在可以把前体部分做好,在医院的核药房完成放射性核素的标记,更方便医生给患者用药。为了避免产能短缺,诺华已经在尝试分布式生产模式,在意大利Ivrea和新泽西Millburn投资扩大生产能力,并在印第安纳州印第安纳波利斯建造一座新的放射性配体制造厂,在中国浙江海盐县投资设立一家全新的放射性药物生产基地——投资总额预计将超过6亿元人民币,预计在2026年底投入生产。诺华的目标是,到2024年及以后,每年至少供应25万剂。根据Pluvicto进军早期治疗行业的潜力,预计其最高销售额预期将在20亿美元以上。跨国药企在前方引路,摆在国内药企面前的依然是亘古不变的两条路,靠研发创新和靠生产制造。国内布局者已经从四面八方来。除了早有布局的东诚药业、远大医药、先通医药,传统药企云南白药和百洋医药,ADC玩家科伦博泰、恒瑞也加入进来。“对于依靠BD和收购入场的大药企,一方面加强对放射性药物研发领域的投入,积极寻找具有转化潜力的研发项目投资和收购,另一方面需要建立完善的核素供应链和生产体系,同时加强与监管机构的沟通和合作。”习宁补充说,“但作为自主研发的biotech根本的出路还是创新,需专注新靶点的发现和分子结构的优化等技术的创新,提升核心竞争力。”就像当年第二代ADC药物 T-DM1的追随者们,在第三代ADC药物DS-8201面前没有还手之力。特别是在赛道起步阶段,追随者的风险尤其高。但,风险和机遇往往并存,能承担多大的风险,才配享有多高的回报。参考资料:1.核药十年并购史:RDC会成为MNC争夺的下一肿瘤高地吗?2.Commercial and business aspects of alpha radioligand therapeutics.Emanuele Ostuni Martin R. G. Taylor3.JPM24: As cancer players jump head-first into ADC field, Novartis CEO explains how he s resisted the temptation.Angus LiuJan 8, 2024免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台,主要目的在于分享行业相关知识,传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有,如有侵权,请及时告知,我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦,如果您不点个“在看”或者没设为"星标",我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里,千万不要错过药渡的最新消息哦!
近期,国内放射性核素偶联药物(RDC)研发有兴起趋势,特别是2021年以来,该领域融资或交易事件频繁发生。据研发客统计,2021年来国内共有13笔核药融资事件,总融资额达到3.2亿美元。如远大医药从Telix、ITM公司引进多款RDC产品;辐联医药先后完成1000万美元种子轮融资、2.5亿元人民币A轮融资。不过,RDC研发火热的背后,也面临靶点集中、核素短缺等行业共性难题。如何开发创新靶点避开扎堆竞争,同时解决产能供应问题,打通RDC研发的上下游供应链,是目前行业关注的焦点。今天我们为大家带来一篇《研发客》的研究文章,共同探讨国内核药研发亟待解决的痛点。核药诊疗一体化RDC药物名声大振,最早是从诺华研发的两款产品Lutathera(177Lu-dotatate)和Pluvicto(177Lu-PSMA-617)顺利获批上市开始的。Lutathera 2018年被FDA批准用于胃肠胰腺神经内分泌肿瘤,Pluvicto 2022年获批治疗去势抵抗性前列腺癌(mCPRC)。全球迄今获批用于肿瘤治疗的RDC药物仅此两款,2022年销售额分别达到4.71亿美元和2.71亿美元。RDC药物解决了部分疾病的临床未满足治疗需求。例如,Pluvicto与标准治疗联合,能将mCPRC患者的死亡风险降低38%,中位总生存期延长4个月,为mCPRC末线患者提供了治疗新选择。同时,RDC药物的诊疗一体化特点,也给这类药物治疗增加了独特优势。在Pluvicto获批的同时,另一款RDC诊断产品Locametz也同时获批,二者在前列腺癌治疗中相互配合使用,实现肿瘤可视化诊断和精准治疗。对此,智核生物创始人兼CEO须涛博士进一步解释,RDC药物相同的配体可以连接分别用于疾病诊断和治疗的核素,这样独特的作用机制促成了RDC药物的诊疗一体化。“使用α或β放射性同位素标记的药物可以通过辐射,直接或者间接断裂肿瘤DNA,达到肿瘤杀伤目的;而正电子或γ放射性核素标记的药物可进行PET/SPECT成像,这样就能筛选目标病人或者实时监测治疗效果。”须涛说。Pluvicto的问世也引发国内企业及投资人对RDC领域的关注。红杉中国在2022年连续领投两家RDC药物研发公司药明博锐和辐联医药的A轮融资,其董事总经理顾翠萍表示,吸引红杉中国关注核药行业的原因之一,就是诺华在2021年下半年公布了Pluvicto治疗前列腺癌出众的Ⅲ期临床数据。另一方面,国内RDC研发也获得了监管政策的支持。2021年发布的《医用同位素中长期发展规划(2021-2035年)》,给予了核药开发纲领性层面的指导。CDE还相继出台技术指南,如近期的《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》,为RDC的临床研究提供明确技术指导。这些因素也激发了国内RDC药物研发的蓬勃,市场预期乐观让大量公司在这一阶段获得融资支持(见下表)。目前国内大部分初创公司由于成立时间较短,还都处于早期平台搭建、项目的临床前开发阶段,仅有少部分产品进入临床研究阶段。进展最快的先通医药的镥[177Lu]氧奥曲肽已启动III期临床,远大医药的多款产品也在国内获批临床,例如治疗产品ITM-11、诊断产品TLX591-CDx和TLX250-CDx。国内核药开发也呈现出“诊疗一体化”的趋势。远大医药管线中的TLX591、TLX250和ITM-11,皆布局配套诊断产品TLX591CDx、TLX250CDx及TOCscan。智核生物管线中的SNA011和SNA017也是对标诊疗一体化开发。智核生物管线中的诊疗一体产品跳出靶点“内卷虽然产品研发仍在早期,但从国内RDC药物的开发靶点选择上,已经能嗅到“内卷”的气息。国内RDC研发管线不少对标诺华已获批的两款产品来开发仿制或改良型新药,因此靶点集中于PSMA(前列腺特异性膜抗原)和SSTR(生长抑素受体)。例如PSMA靶点,国内在研的RDC公司就有先通医药、东诚药业、云南白药、辐联医药等。先通医药的[177Lu]Lu-XT033在Pluvicto基础上改进,引入白蛋白亲和基团-伊文思兰(Evans blue),以期延长药物半衰期、提高疗效。东诚药业的子公司蓝纳成生物正在开展氟[18F]思睿肽的I期临床研究,用于前列腺癌PSMA诊断。传统药企云南白药则以2000万元从北京大学引进一款PSMA靶向核药的研发专利。尽管PSMA在80%的前列腺癌中高表达,且PSMA靶向的RDC也展示了出众的疗效,但前列腺癌在中国的市场空间并不如美国广阔。2020年我国前列腺癌发病人数约在11.5万,发病率占2.5%;同年美国的新发病例有21万,发病率达到9.2%。靶点SSTR面临同样扎堆的问题。恒瑞医药、先通医药、中国同辐的控股公司原子高科陆续申报并开展了Lutathera仿制药——镥[177Lu]氧奥曲肽的临床研究。远大医药从ITM公司引进的ITM-11(177Lu-edotreotide),同样靶向SSTR,目前已在递交了临床申请。事实上,作为全球首款RDC药物,Lutathera自获批以来的销售业绩并不出众,2022年全球销售额4.71亿美元,相比2021年的4.75亿美元还下降了1%。对此,须涛解释说:“Lutathera在美国和欧盟是以孤儿药形式获批,胃肠胰腺神经内分泌肿瘤属于罕见肿瘤,其患者人群本就不广泛,市场需求有限。”面对RDC靶点“内卷”的趋势,须涛表示今后核药的开发需要创新的放射性药物前体筛选技术,或者差异化的平台技术及创新的靶点,差异化研发才有利于行业的良性竞争。“如果解决了放射性药物的成药性问题,ADC药物的靶点,RDC都可以去尝试。”目前国内也有公司开始关注RDC的靶点差异化研发,避开PSMA和SSTR的激烈竞争,且各公司的靶点选择不尽相同。例如,FAP(成纤维细胞激活蛋白)是蓝纳成生物的重点布局方向,这家公司开发了FAP靶向的诊断和治疗RDC产品68Ga-FAPI-46和177Lu-LNC1004,两者都已获得FDA的临床批准。辐联则布局了神经降压素受体1型(NTSR-1)及鸟苷酸环化酶C(GCC)。远大医药从Telix集团引进的TLX250、TLX101,则分别靶向CA9(碳酸酐酶IX)和LAT1(L型氨基酸转运蛋白1),用于肾细胞癌和胶质母细胞瘤。此外,国内已有研究开始锚向双靶点RDC的开发。核欣医药开发的诊断产品68Ga-HX01已进入临床I期,同时靶向CD13和整合素αvβ3。解决产能难题除了靶点,产能问题是当下核药研发的另一瓶颈。国外上市产品已面临产能不足的问题。近期,诺华宣布暂停了Pluvicto对新患者的供应,原因是产能限制、供不应求。FDA仅批准了诺华在意大利Ivrea一家工厂用于Pluvicto在美的商业化,如今已满负荷运行。据Fierce Pharma的报道,导致Pluvicto产能受限的主要原因还在于Pluvicto的保质期只有5天,短暂的有效期对药物的配送运输提出了巨大挑战。如遇到进口海关检查、运输延误都可能会导致药物失效,延误患者治疗计划。因此,从生产、运输到配送的连锁反应使诺华不得不控制患者名额。国内RDC公司研发的产品虽尚处早期,但鉴于RDC药物生产供应的特殊性,已有部分企业提前开始为产能做准备。例如在下游生产供应端,为核药的生产、配送配备专门的核药房。顾翠萍谈到,受半衰期的限制,RDC药物无法长期储存,因此需要建设网络化的核药房,即区域性的RDC生产配送中心,向附近医院供应预定的放射性药物。作为国内核药双寡头的东诚药业和中国同辐,它们布局RDC药物研发的同时,在国内广泛铺开核药房建设,以此打通放射性药物的生产、配备、使用供应链。目前两家已建成的核药房均已超过10个。另一方面,拓展RDC产能还须解决上游端的核素短缺问题。放射性核素是RDC药物的主要原料,这也可能成为制约国内RDC研发生产的“卡脖子”难题。据须涛介绍,目前临床上使用较多的诊断和治疗用核素有68Ga、177 Lu以及Ac-225,这些核素主要通过核反应堆或加速器进行制备,而长期以来放射性核素在国内严重依赖进口。目前已有国内RDC研发公司正在布局或自建同位素生产厂房,或着手打通从国外供应商采购的供应链。成都纽瑞特同时布局同位素及RDC药物开发,其从国外知名粒子加速器技术公司IBA引进IBA 30MeV回旋加速器Cyclone IKON,可用于68Ge/68Ga/64Cu等放射性同位素的生产。辐联医药一方面在欧洲自建放射性同位素生产工厂,利用加速器生产稀缺治疗用核素Ac-225,而Lu-177则选择从供应商采购,其认为Lu-177在国际上供应已相对充足。实际上,长期依赖进口的Lu-177供应紧张已在国内逐渐得到缓解。中物院二所依托中国绵阳研究堆,在2022年宣布建立了无载体177Lu规模化生产线,实现国产177Lu的批量生产和供应。综上可见,国内核药研发已获得资本和政策双重加持,但目前仍要打破靶点重复、核素短缺等桎梏因素。研发企业可从RDC药物机制本身探索更多创新靶点和未满足适应症,同时提早布局产能建设,打通产品从生产、配送到使用的整条商业化供应链,未来将有机会在愈加激烈的竞争环境中打破壁垒、脱颖而出。▌文章来源:研发客责编:赵家帅审核:任旭推荐阅读行业洞见丨“DS-8201”效应:中国创新药飓风将起行业洞见丨ADC“引爆”2023,下一个重磅炸弹诞生地,谁在抢跑?行业洞见丨25年沉浮,小核酸药物市场等风来
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