Gastro-Enteropancreatic Neuroendocrine Tumor

今年48岁的赵先生，最近1个月总是感觉到腹痛，因腹痛加重来到医院就诊。肠镜发现直肠有隆起病变，可见一大小0.8*0.9cm隆起，表面光滑。经过行内镜下黏膜剥离术（ESD），病理确诊为神经内分泌肿瘤（NET,G1）。图1HE：肿瘤细胞排列呈巢状、条带状及小梁状分布，细胞大小较一致，圆形核和细腻的染色质。图2免疫组化：突触素（Syn）阳性。它离我们并不遥远神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）这是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的实体肿瘤。也许你对神经内分泌肿瘤一头雾水，不但没听说过，甚至会错误地认为神经和内分泌得了肿瘤？事实上，苹果前CEO乔布斯和知名演员赫本，也是因患上了这种罕见肿瘤去世的，神经内分泌肿瘤并不遥远。发病率明显上升神经内分泌瘤是罕见病，约占所有恶性肿瘤的2%左右，欧美人群的神经内分泌肿瘤的发病率大在2.5～5人/10万人，在过去30年内发病率增加了5倍，相比其他肿瘤，神经内分泌肿瘤发病率的增加更加迅速。国内外研究数据均提示，NENs的发病率在不断上升。美国流行病学调查结果显示，与其他类型肿瘤相比，NENs发病率上升趋势更为显著，在1973-2012年40年间，发病率增加了6.4倍，达到6.98/10万人年，亚洲人群中发病率约0.11～2.20 /10 万人年。遍布全身神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）从字面上就可以大概知道，这是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的实体肿瘤。由于神经内分泌细胞遍布全身各处，特别是广泛分布于消化系统和呼吸系统，所以可发生在除指甲趾甲、毛发除外的体内任何部位，最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤（约占所有神经内分泌肿瘤的2/3，60%-70%左右），其次是肺支气管神经内分泌肿瘤（约20%-30%左右），另有少数发生在肾上腺、胸腺、甲状腺等部位。根据WHO(世界卫生组织) 整体命名方案，所有来自于神经内分泌细胞和组织发生的肿瘤，都命名为神经内分泌肿瘤。而神经内分泌肿瘤中99%都是恶性，可能发生的区域几乎涵盖了所有的器官。从神经系统里面的垂体、内分泌器官的甲状腺、甲状旁腺到胰腺中的胰岛、消化道中的内分泌细胞等都被纳入进神经内分泌肿瘤的概念中。这些神经内分泌肿瘤只有当恶性程度非常高、分化非常差的时候才命名为“神经内分泌癌”。而分化较好的一部分，仍然以“神经内分泌肿瘤”来命名。这一部分分化较好的瘤又会根据增殖的情况来分级，分成G1、G2甚至G3。但它们仍然还是属于恶性肿瘤的范畴。临床表现多样由于肽能神经元和神经内分泌细胞可合成、分泌、储存多种生物活性胺、小分子多肽或激素等，所以产生各种千奇百怪的多样化的症状表现，常不典型。患者主要表现为压迫症状、神经内分泌症状和转移引起症状。症状轻时无明显症状，重时可出现代谢紊乱，甚至危及生命。（一）典型症状神经内分泌肿瘤的典型症状可分为压迫症状、神经内分泌症状和转移引起症状三大类。1、压迫症状（1）局部肿块：肿瘤生长较大可在原发灶或转移灶触及肿块。（2）非特异性消化道症状（消化道肿瘤）：腹痛、恶心、呕吐、黄疽、肠梗阻、消化道出血等。（3）非特异性呼吸系统症状（呼吸道肿瘤）：咳嗽、咳痰、吞咽困难（压迫食道）气促、呼吸困难（压迫支气管）等。（4）非特异性泌尿道症状：排尿困难、无痛性肉眼尿血等。（5）垂体压迫症状：表现为头痛、视物模糊、视野缺损、失明等。2、神经内分泌症状（1）卓-艾综合征（2）惠普尔（Wipple）三联征（3）库欣综合征（4）肌无力综合征（5）抗利尿激素分泌异常综合征（6）醛固酮增多症3、转移症状（1）脑转移：头晕头痛、呕心呕吐、癫痫、肢体运动障碍等。（2）肝转移：黄疸、腹水、全身瘀点、瘀斑等。（3）肺转移：咳嗽、咳痰、气促、呼吸困难等。（4）骨转移：骨转移部位疼痛、病理性骨折等。（二）部分类型肿瘤典型症状1、胰高血糖素瘤：游走性坏死性红斑、糖耐量受损、体重下降等。2、生长抑素瘤：糖尿病和/或低血糖、胆石症、脂肪性腹泻等。3、血管活性肠肽瘤：严重水样腹泻、脱水、低钾血症、胃酸缺乏或胃酸过少。4、Ⅰ型胃神经内分泌瘤：表现为自身免疫性萎缩性胃炎，胃酸缺乏、缺铁性或巨幼红细胞性贫血，胃镜下可见黏膜下多发息肉或黏膜肿物。5、Ⅱ型胃神经内分泌瘤：胃底体黏膜广泛肥厚、水肿、溃疡及糜烂，多发性消化道溃疡。（三）其他症状1、神经系统病变小脑皮质变性、周围神经病（感觉或运动）、肌无力等神经系统病变，肿瘤经治疗后消失或缓解时，其肌无力症状也随之缓解。2、黑棘皮病3、皮肌炎4、骨关节增生5、弥散性血管内凝血6、皮肤色素沉着7、性激素分泌异常8、生长激素分泌异常9、促甲状腺激素分泌异常诊断根据相应的临床表现，肿瘤标记物检测，影像学检查及病理学检查进行神经内分泌肿瘤的诊断。完整的诊断内容包括肿瘤部位、分级、分期以及功能状态。胃肠胰是NEN最常发生的部位，约占所有NEN的55%-70%。胃肠胰NEN的诊断是基于临床症状、激素水平、各种影像学检查以及组织病理学证实。应采取实验室检查、定位诊断的方法明确，确诊依靠或组织检查或手术组织病理检查。实验室检查：CgA、肽类激素测定、激发实验定位诊断：CT、MRI、SSRS病理检查：细针穿刺、活组织检查、术后病理诊断按照肿瘤的增殖活性将胃肠胰神经内分泌肿瘤分级为：G1、G2、G3。治疗神经内分泌肿瘤的治疗方式多样，包括内镜、外科、内科、核素、介入、化疗、中医、姑息治疗和心理治疗，多学科整合诊疗可以给予患者个体化的治疗方案。选择何种治疗手段，取决于肿瘤的分级、分期、发生部位以及是否具有分泌激素的功能。参考资料1、毛歆歆，陈杰 2022版WHO神经内分泌肿瘤分类解读 中华病理学杂志, 2024,53(7) : 655-659.2、中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会 中国胃肠神经内分泌肿瘤专家共识（2019年版）3、陈旻湖等，消化病学，人民卫生出版社，第一版，2019：930～9434、李洁等，胰腺和胃肠道来源神经内分泌肿瘤分类-2018 ARC/WHO分类框架共识解读，肿瘤综合治疗电子杂志，2018，4（4）：16～205、中国抗癌协会神经内分泌肿瘤整合诊治指南 中国肿瘤临床来源 | 梅斯医学编辑 | 素碧神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！

一个新的百亿美元药物市场正在形成。Precedence Research发布的报告显示，2024年全球放射性药物市场规模为67.4亿美元，预计到2033年，这个数字将以8.2%的复合增长率，达到136.7亿美元。图片来源：同写意虽然该赛道涌现出一批Biotech，凭借创新的技术和管线，正把这种先进疗法带向更广阔的应用市场，可最后的故事不太可能由它们来主导——以诺华、拜耳为代表的制药巨头环伺左右，摩拳擦掌。过去几年，资金越发频繁地流向这片蓝海：不仅是风投机构，还包括来自药企的钱。MNC通过参与Biotech的融资，或者直接引进管线，买下公司，深度参与到这场创新竞赛里。由此，行业格局似乎也逐渐呼之欲出。下文，将梳理五家制药巨头在放射性药物上的布局。它们采取各种策略，希望建立起自己的话语权。1拜耳：先驱不易作为最早一批押注放射性药物的MNC，拜耳2009年就与Algeta达成合作，获得Xofigo的全球独家销售权。Xofigo不包含靶向部分。相反，该药物利用镭的化学性质，使其能够与骨矿物质结合，从而帮助将药物定位到骨周转率高的部位。2013年，FDA批准Xofigo上市，作为全球首款α粒子放射性药物，用于治疗晚期骨转移型去势抵抗性前列腺癌。次年，拜耳顺势斥资29亿美元并购Algeta，完全将Xofigo收入囊中。通过这次收购，拜耳希望借此提振其药物部门。Algeta曾预计，到2018年，Xofigo全球销售额将超过10亿美元，但事实上，它在2017年达到的峰值是4.08亿美元。问题出在临床数据。2017年底，拜耳公布Xofigo与强生的Zytiga、类固醇联合使用的III期出现死亡和骨折事件后，该药物的销售额一直在下降。拜耳2024年财报并未披露Xofigo的销售额。GlobalData预计，Xofigo在2024年的销售收入仅为2.44亿美元，到2030年将降至1.61亿美元。不过，这家巨头正试图重铸自己的荣光。2021年，拜耳收购Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics，获得一款靶向PSMA的小分子α粒子疗法的开发权益，进一步扩展其靶向α疗法的肿瘤学产品组合。2023年，通过战略合作，拜耳以4500万美元的预付款和高达17亿美元的里程碑付款，从Bicycle Therapeutics获得专有肽的使用权，计划将之用于开发针对几种未公开的癌症靶点的靶向放射疗法。根据其管线信息，拜耳至少有两种临床阶段的放射性药物正在开发中：225Ac-Pelgifatamab和225Ac-PSMA-Trillium，这两种都是针对晚期前列腺癌的早期研究中的候选药物。2诺华：一骑绝尘有目共睹，当前在放射性药物领域最为成功的MNC，非诺华莫属。跟拜耳相似，这家瑞士制药商通过并购快速建立起自己的版图：2017年，以39亿美元收购的Advanced Accelerator Applications，获得Lutathera——2024年营收同比增长20%，达到7.24亿美元；2018年，以21亿美元收购Endocyte，获得Pluvicto——2024年营收同比增长42%，达到13.92亿美元。Pluvicto以及即将突破“重磅炸弹”门槛的Lutathera证明，监管、制造复杂的放射性药物，同样有自己的广阔市场前景。诺华放射性配体治疗实体瘤战略副总裁Geoff Towle认为，与竞争对手相比，诺华在全球范围内建设了“行业领先的放射性配体研究和生产基地”。这一定程度促成其商业化产品飞速放量。尽管遥遥领先，诺华仍在持续投资放射性药物领域，加强自己的管线组合。2024年，该公司斥资10亿美元收购Mariana Oncology及其前景看好的产品线，其中最有潜力的产品线是MC-339，这是一种正在研究用于治疗小细胞肺癌的放射性疗法。Towle透露，诺华最近还启动了下一代放射疗法AAA817的两项关键试验，用于治疗前列腺癌。与Pluvicto一样，AAA817靶向PSMA，但携带的是基于锕的有效载荷，可以提供更高的效力。除了拓展产品线，另一大被诺华采用的策略，是扩大商业化产品的适应症。例如，3月底，诺华赢得FDA对Pluvicto的关键批准，使该药的潜在患者人数增加三倍，允许其在紫杉烷类化疗之前治疗PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。诺华介绍，化疗前mCRPC是Pluvicto实现50亿美元峰值销售额的最重要的适应症。现阶段，诺华还在尝试将放射性药物从前列腺和神经内分泌肿瘤，推向患者需求尚未得到满足的其他领域，例如乳腺癌和肺癌。3阿斯利康：抗癌新篇肿瘤治疗业务长期是阿斯利康的“现金牛”。2024年，该板块营收同比增长24%，达到223.53亿美元，占据阿斯利康总营收的41%。而随着产品的迭代，放射性疗法逐渐进入这家英国制药巨头的视野。它透露，核素偶联药物（RDC）已经成为公司肿瘤学研发战略的重要组成部分，也是多元化产品组合的关键——预计RDC将在2030年之后成为阿斯利康业务的强大推动力。2024年，阿斯利康以高达24亿美元收购Fusion Pharmaceuticals，正是进入放射性药物市场。Fusion为其带来了一款候选药物FPI-2265。阿斯利康生物工程和肿瘤靶点发现高级副总裁Puja Sapra透露，FPI-2265针对PSMA阳性mCRPC患者的II/III期试验，预计在2025年下半年获得读数。不过，距离获批上市可能尚需时日。GlobalData认为，该疗法最早将于2028年商业化，到2030年的销售收入也仅为1.82亿美元。阿斯利康还在研究AZD2068，这同样是Fusion开发的另一种RDC，旨在靶向表达EGFR和cMET标记的细胞。目前，AZD2068正处于针对晚期实体肿瘤的I期临床。根据管线规划，预计该研究最早在2026年就会有结果。产品管线之外，阿斯利康也对“分子成像和计算病理学”饶有兴趣。Sapra表示，这将“增强放射性结合物的输送和监测”，最终目标是“为正确的患者提供正确的治疗”。4BMS：锕系先锋诺华的重磅产品虽然正在跑马圈地，但并非没有薄弱环节。例如，Pluvicto、Lutathera选择镥-177这种β核素放射性同位素，就没有α粒子那样能提供更高的能力——比β粒子高400倍，进而引起更频繁的双链DNA断裂，实现高效、精确杀灭肿瘤细胞。理论上，利用锕-225的放射性药物，有可能比已经批准的Lutathera带来更佳的疗效。BMS正着手打造自己的锕系元素产品矩阵。2023年，BMS以41亿美元收购了RayzeBio及其基于锕-225的平台，在放射性药物赛道迈出重大一步。虽然成立时间尚短，RayzeBio却在锕系元素放射性药物治疗方面占据领先地位，拥有多个潜在First-in-Class和Best-in-Class项目。其中，RYZ-101靶向生长抑素受体2（SSTR）的RDC，这是一种通常在某些实体肿瘤中表达的蛋白。围绕RYZ-101，BMS开展了三项临床试验：一项针对胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）的III期研究，以及一项针对不可切除的转移性乳腺癌和广泛期SCLC的I期研究。BMS透露，针对SCLC的研究结果将于2025年晚些时候公布，而GEP-NET的关键数据预计在2026年对外揭晓。如果一切顺利，RYZ101有望成为美国首个获批的基于锕-255的放射性药物。RYZ-801则是另一款值得关注的候选产品。该药由一种肽与锕-225放射性有效载荷结合而成。据悉，RYZ-801靶向GPC3蛋白，已经在2024年底进入临床，用于治疗肝细胞癌，目前正在招募患者。此外，收购RayzeBio还为BMS带来了“IND生成引擎”，可以在未来几年内产生“几种候选治疗药物”。相关负责人称，BMS正在推进多个临床前项目。而生产制造能力方面，BMS位于美国印第安纳波利斯的工厂已全面投入运营，可以支持临床样品供应。BMS还打算扩大该工厂，以支持商业规模运营。5礼来：全线出击对于治疗用放射性药物，即眼下投资关注的主要细分领域，礼来可谓是刚进“新手村”。2023年10月，通过一笔14亿美元的收购，该MNC真正下场。礼来肿瘤学部门总裁Jacob Van Naarden称，他们对这种新兴治疗方式的潜力感到非常兴奋，并将收购Point Biopharma视为“投资开发多种治疗癌症的放射性药物的开始”。与Point的交易披露时，礼来获得PNT2002、PNT2003这两款处于III期临床的药物，以及几个处于早期阶段项目。不过，PNT2002、PNT2003与诺华两款商业化产品适应症存在重合，意味着它们的上市和销售道路可能并不容易走。2023年12月，PNT2002的III期结果令人失望：与雄激素受体阻断相比，该药物将死亡或疾病进展的风险降低了29%——符合统计学显著性，但低于分析师的预期。这笔14亿美元巨额收购的更大价值，或许是让礼来拥有一个工厂平台。Point是自带生产能力的Biotech，18万平方英尺的园区，属于世界上最大的放射性药物制造工厂之一。并且，陆空交通区位的优势，让货物可以快速进出，覆盖欧美等主要市场。但作为后来者，礼来不打算将鸡蛋放在一个篮子里。相反，它要发挥自己的体量优势，多次下注，尤其是在靶点技术方面，以此提高成功概率。2024年，礼来加快了进军放射性药物的步伐。5月，它从Aktis Oncology引进新型小蛋白技术平台生产放射性药物。7月，礼来又跟Radionetics Oncology签署投资协议，有机会以10亿美元的价格后者收购。此外，作为放射性药物的重要一环，核素的布局也没有被礼来落下。Point已与德国Lu-177生产商ITM Isotope Technologies Munich签订并扩大供应协议，一定程度减轻了礼来在核素方面的压力。2024年8月，礼来还通过可转换贷款方式，向一家名为Ionetix的同位素供应商投资了1000万美元。Ionetix位于美国的工厂运行着一台回旋加速器，该机器通过用质子束轰击镭-226来生产锕-225。来源 | 同写意（药智网获取授权转载）撰稿 | 写意君责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

今日（4月28日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，诺华（Novartis）申报的镥[177Lu] 特昔维匹肽注射液一项新适应症上市申请获得受理。公开资料显示，这是诺华研发的靶向PSMA的放射配体疗法（RLT）Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan） 。该药此前已经在中国申报首个适应症上市申请，并被CDE纳入优先审评，用于治疗PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC) 、已接受雄激素受体通路抑制和紫杉类化疗的成年患者。根据诺华公开资料可以推测，本次该药申报上市的适应症为：用于更早线未经化疗的PSMA阳性的mCRPC患者。针对该项适应症，Pluvicto于今年4月获得了美国FDA批准。截图来源：CDE官网Pluvicto是通过静脉注射的放射配体疗法（RLT），由靶向配体与治疗性放射性核素（镥-177）结合而成。进入血液后，Pluvicto可靶向结合表达PSMA的前列腺癌细胞。结合后，放射性同位素释放的能量可破坏靶细胞，抑制其复制能力和/或引发肿瘤细胞死亡。2025年4月，诺华宣布FDA批准Pluvicto用于接受过一种雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗且被认为适合延迟化疗的PSMA阳性的mCRPC患者。此适应症获批是基于3期PSMAfore临床研究的结果，将符合Pluvicto治疗条件的患者人群扩大约三倍。研究结果显示，与更换ARPI方案相比，Pluvicto将PSMA阳性mCRPC患者的影像学进展或死亡风险降低59%。在更新的探索性分析中，Pluvicto组的中位影像学无进展生存期延长了一倍以上（11.6个月 vs. 5.6个月）。PSMAfore研究的其他结果显示，Pluvicto表现出一致的、更好的安全性特征。最常见的所有级别的不良事件主要为1-2级，包括口干（61%）、疲劳（53%）、恶心（32%）和便秘（22%）。Pluvicto不影响患者后续接受化疗的能力。根据诺华此前新闻稿介绍，除了已获批的适应症，诺华正在探索Pluvicto在疾病更早期阶段的应用，包括转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC，PSMAddition研究）和寡转移性前列腺癌（PSMA-DC）。其中，PSMAddition研究被《自然》子刊Nature Medicine评为了2025年潜在影响医学发展的关键临床试验。Nature Medicine表示，如果Pluvicto获得FDA批准用于治疗mHSPC患者，这将成为一个重大突破，有潜力改变全球数十万前列腺癌患者的治疗格局。诺华还正在开发广泛的RLT产品组合，探索新同位素、配体及联合疗法，以拓展适应症至胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）和前列腺癌之外的乳腺癌、结肠癌、肺癌及胰腺癌。参考资料：[1] 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Apr 28，2025, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]诺华放射配体疗法产品Pluvicto®在美获批用于更早线未经化疗的PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者. Retrieved Apr 1, 2025, from https://mp.weixin.qq.com/s/wE09Fc87_g3CZSRiEePfbA识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！