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特应性皮炎
患者殷切期盼的曙光何时来临?
2023-12-01
·
交易
·
药渡Daily
细胞疗法
近日,
先声药业
与
康乃德生物
就创新药
IL-4Rα
单抗Rademikibart订立独家许可与合作协议一事引起市场较大关注。关注点上,除了老牌药企与新兴Biotech的又一典型合作案例之外,
IL-4R
靶点和
特应性皮炎
这两个标签也是引起关注的重大因素。毕竟针对
特应性皮炎
,到目前为止,市场还极度未被满足。不过,乐观的局面正在快速形成,相信不久的将来,对
特应性皮炎
患者来说,将迎来诸多振奋人心的曙光。巨大的需求未被满足
特应性皮炎(AD)
是临床上常见的
慢性、复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病
,发病机制主要为遗传、环境、免疫及氧化应激等,常自婴幼儿期起病,病情易持续及反复,严重影响患者生活质量。关于
特应性皮炎
的确切病因和发病机制尚不明确,目前普遍认为与多种因素的综合作用有关,包括遗传因素、免疫失调、环境因素、
感染
、精神因素等有关。遗传因素被认为是
特应性皮炎
致病的最强风险因素,众多研究显示,父母患
特应性皮炎
的子女发病率较高。与其相关致病基因主要有皮肤屏障、固有免疫反应及特异性免疫反应相关基因,功能丧失的丝聚蛋白基因突变早期被认为是主要诱发风险因素。
特应性皮炎
发病机制来源:安信证券研报从免疫学机制上看,
特应性皮炎
涉及的主要免疫反应为
Th1
/Th2平衡失调引起细胞因子的分泌异常。在
特应性皮炎
急性期,以Th2型占优势,活化的Th2细胞通过释放白介素
IL-4
、
IL-5
、
IL-6
、
IL-9
、
IL-10
和
IL-13
等细胞因子诱导B细胞产生免疫球蛋白E(IgE),使IgE水平增高;产生的
IL-5
细胞因子延长嗜酸粒细胞生存时间,引起系统嗜酸性粒细胞的升高,加重皮肤局部炎症反应。
IL-4
和
IL-13
可下调角质形成细胞(KCs)中丝状蛋白的表达,加剧表皮屏障功能障碍;也可放大致痒性细胞因子
IL-31
介导的感觉神经信号,在
炎症
过程中起着关键作用。在
特应性皮炎
慢性期,以
Thl
型占优势,
Thl
细胞产生干扰素γ(IFN-γ)、TNF-β、
IL-2
、
IL-12
、
IL-18
等细胞因子参与细胞介导的炎症反应。
特应性皮炎
慢性期迁延不愈还可能与
IL-12
和IFN-γ表达增加、IFN-γ诱导KCs的凋亡有关。据统计,中国一般人群的
特应性皮炎
患病率为7.8%,未来我国
特应性皮炎
的患病率可能以0.6%的速度逐年增长,数量由2016年的2114万人增长到2020年的2182万人,预计2030年将达到2210万人。中国按疾病严重性划分的
特应性皮炎
患病人数(单位:百万人)来源:安信证券研报但是在
特应性皮炎
的治疗方案上,目前仍然以局部外用糖皮质激素,口服糖皮质激素和免疫抑制剂为主,缺乏有效且安全的手段。2020年6月,
IL-4R抗体药物度普利尤单抗
IL-4R
抗体药物度普利尤单抗在国内上市,疗效显著,但价格较高,渗透率较低,
特应性皮炎
的治疗到目前为止,仍存在巨大的临床需求。竞速开启
度普利尤单抗
(
Dupilumab
,商品名
Dupixent
)由
赛诺菲
和
再生元
共同研发,2017年,美国FDA批准了
度普利尤单抗
治疗
中重度特应性皮炎
的成年患者,这是美国FDA批准的首个抗
IL-4Rα
单抗,也是首个用于治疗
中重度特应性皮炎
的生物制品。作为唯一一款获批上市的
IL-4Rα
全人源单抗,
度普利尤单抗
上市首年即实现销售额2.51亿美元。此后,
度普利尤单抗
又先后获批了
哮喘
、
鼻息肉
适应症,2022年全年实现销售82.93亿欧元,同比增长58%,2023上半年销售48.78亿欧元,增长36.4%,跻身全球畅销药TOP10排行榜中。2020年6月,
度普利尤单抗
被国家药监局批准用于治疗成人
中重度特应性皮炎
,是新版医保目录中唯一一个治疗
中重度特应性皮炎
的靶向生物制剂。根据药渡数据,2022年,
度普利尤单抗
在国内的销售额达8.13亿元,同比增长1.55倍。
度普利尤单抗
在国内的销售趋势来源:药渡数据上文提到,
特应性皮炎
涉及的主要免疫反应为
Th1
/Th2平衡失调引起细胞因子的分泌异常。Th2主要通过分泌细胞因子IL-4(白细胞介素-4)、
IL-5
、
IL-9
和
IL-13
发挥作用。其中
L-4
是发挥关键作用的细胞因子:它可以诱导产生更多细胞因子,启动2型炎症反应。此外,
IL-4
和
IL-13
还共同诱导分化后的嗜酸性粒细胞向
炎症
部位移动、诱导B细胞中免疫球蛋白M(IgM)同种型转换为免疫球蛋白E(IgE)以启动
炎症
信号通路。总之
IL-4
和
IL-13
是2型免疫反应的重要调节因子,如果能阻断这一通路,就能抑制过强的免疫反应。
IL-4Rα
为
IL-4
和
IL-13
共用的一个受体亚基。抗
IL-4Rα
单抗通过靶向
IL-4Rα
,从而阻断
IL-4
和
IL-13
与受体结合,达到同时抑制
IL-4
/
IL-13
通路信号传导的目的,实现“双靶点”的创新作用机制。
IL-4 Rα
的生物学功能来源:参考资料3因此,
特应性皮炎
也成了多款
IL-4R
单抗研发的首选适应症。国内方面,
康诺亚
的
IL-4R
单抗Stapokebart(CM310)目前
特应性皮炎
适应症已处于临床III期;本文开头提到的
康乃德
的
Rademikibart(CBP-201)
、
三生国健
的
SSGJ-611
、
智翔金泰
的
GR1802
、
康方生物
的
曼多奇单抗
、
麦济生物
的
Comekibart
、
荃信生物
的
QX005N
、
恒瑞医药
的
SHR-1819
、
正大天晴
的
TQH2722
等
IL-4R
单抗也已先后进入临床II期。今年以来国产IL-4R研发进展不断,2023年10月
康诺亚
发布了
Stapokibart
针对
特应性皮炎
的III期临床数据,2023年8月和11月,
三生国健
和
康乃德
先后发布了
SSGJ-611
和
Rademikibart
针对
特应性皮炎
的II期数据。国内
IL-4R
单抗治疗
特应性皮炎
在研管线来源:民生证券研报除了针对
IL-4R
靶点外,在
特应性皮炎
的治疗上还有多种创新疗法,并且都已取得不错的进展和疗效反馈。多条技术路线并进全球范围内,目前针对
中重度特应性皮炎
的创新治疗药物除了
IL-4R
单抗之外,还有
JAK
抑制剂、
PDE-4
抑制剂等,治疗效果显著。
JAK
抑制剂作用机制
JAK
是细胞质酪氨酸激酶家族,有
JAK1
、
JAK2
、
JAK3
、
TYK2
四种亚型。与细胞增殖、分化、凋亡以及
炎症
等过程有关。在
炎症
发生时,
JAK
被过度激活,细胞因子或生长因子与细胞膜上相应的受体结合形成二聚体,使得胞质内
JAK
发生聚集,临近的
JAK
互相磷酸化而被激活,反过来促进疾病进展。
JAK
抑制剂通过抑制
JAK
通路,降低细胞因子信号传导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活,从而降低多种慢性炎症反应。同时参与抑制Th2型细胞因子产生,抑制
过敏性炎症
反应。
PDE4
抑制剂作用机制
PDE4
是磷酸二酯酶家族重要成员之一,能够选择性的水解环磷酸腺苷(cAMP),主要分布于各种炎性细胞内,包括肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和上皮细胞等。
PDE4
抑制剂使
PDE
水平下降,
cAMP
升高,激活蛋白激酶A,抑制NFκB和NF-AT通路,抑制促炎细胞因子产生,可参与调节多种免疫细胞介导的
炎症
反应。其具有明显抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用,用于治疗
哮喘
、
慢阻肺
、
抑郁症
、
银屑病
等多种疾病,被认为是作用于细胞内靶点的新抗炎药。
特应性皮炎
相关治疗药物作用机制来源:安信证券研报国内市场上,针对
中重度特应性皮炎
已有上文提到的
IL-4R单抗度普利尤单抗
IL-4R
单抗度普利尤单抗以及
JAK抑制剂乌帕替尼
JAK
抑制剂乌帕替尼、
阿布昔替尼
,
PDE4
抑制剂克立硼罗软膏获批上市。治疗
特应性皮炎
适应症的在研
JAK
抑制剂包括了
恒瑞医药
的
艾玛昔替尼
(已申报上市)、
泽璟制药
的
杰克替尼
(III期)以及
威凯尔
的
VC005
、
长森药业
的
LW402
、
凌科药业
的
LNK01001
等。
恒瑞医药
的
艾玛昔替尼
在III期临床中研究达到了预设的共同主要终点和所有关键次要终点,有望成为国产首款获批的
JAK
抑制剂,临床数据显示:16周时接受口服一天一次8mg或4mg
艾玛昔替尼
片单一疗法的12岁及以上
中重度特应性皮炎
患者达到IGA 0/1应答及EASI 75应答的比例显著高于安慰剂组;在
皮肤瘙痒
方面,
艾玛昔替尼
最快可在用药2天后起效,治疗1周至16周,
艾玛昔替尼
8mg和4mg组最严重
瘙痒
数字评分改善≥4分的受试者比例均显著高于安慰剂组。国内
JAK
抑制剂治疗
特应性皮炎
在研管线来源:安信证券研报治疗
特应性皮炎
适应症的在研
PDE4
抑制剂包括
大冢制药
的OPA-15406软膏(III期)、
中昊药业
/
天济药业
的
本维莫德乳膏
(III期)、合肥医工的
HY-072808软膏
(II期)等。国内
PDE4
抑制剂治疗
特应性皮炎
在研管线来源:安信证券研报结语多项临床研究表明,
JAK
抑制剂相对
IL-4R
单抗治疗
中重度特应性皮炎
效率更高、速度更快,但长期用药情景下使用
IL-4R
单抗安全性可能更好;此外,在针对
轻中度特应性皮炎
的治疗中
PDE4
抑制剂克立硼罗软膏显示出良好的疗效,可以说,在治疗
特应性皮炎
的前景上,已经展现出非常乐观的局面。而且这一局面将很快就能到来,目前只需静待花开。后续发展如何,
药渡
还将持续关注。参考资料各大上市公司官网、公告、年报等安信证券、民生证券研报等《从百亿欧元到市值腰斩,
IL-4Rα
单抗药物研发的冰与火之歌》,
美柏医健
,2022-04-22《新药接连!
艾玛昔替尼
、
盐酸杰克替尼
等国产
JAK
抑制剂助力
特应性皮炎
》,伊顿健康,2023-07-27
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机构
江苏先声药业有限公司
康乃德生物医药(上海)有限公司
赛诺菲(中国)投资有限公司
[+19]
适应症
特应性皮炎
炎症性皮肤病
感染
[+8]
靶点
IL-4Rα
NELFCD
IL-4
[+17]
药物
Comekibart
Zemprocitinib
TQH2722
[+17]
标准版
¥
16800
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