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▎药明康德内容团队报道 针对自身免疫性疾病的治疗理念正在发生变化，新靶点、新方法和新技术不断涌现。本文将盘点15款有望在2025年获NMPA批准上市的自身免疫性疾病领域新药*，它们覆盖的适应症包括银屑病、类风湿关节炎、特应性皮炎、克罗恩病、重症肌无力、多发性硬化等等。（*本文统计范围为于2023年1月~2025年1月期间向CDE递交上市申请的新药；新药仅统计注册分类为1类、3.1类、5.1类的新药；仅盘点有望首次获批的新药，不含新适应症） 图片来源：123RF 康方生物：古莫奇单抗 作用机制：靶向IL-17的单抗 适应症：中重度斑块状银屑病 2025年1月，康方生物1类新药古莫奇单抗注射液上市申请获得CDE受理，用于治疗中度至重度斑块型银屑病。这是康方生物自主研发的靶向IL-17的单克隆抗体（AK111），旨在治疗银屑病、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病。3期临床研究结果显示，古莫奇单抗治疗中重度斑块型银屑病在长期维持以及进一步改善疗效方面的能力突出：治疗第52周，PASI75应答率近100%，sPGA0/1应答率近90%；PASI90应答率超90%，PASI100应答率超70%。 云顶新耀：伊曲莫德 作用机制：S1P受体调节剂 适应症：溃疡性结肠炎 2024年12月，云顶新耀申报的5.1类新药伊曲莫德上市申请获得CDE受理，用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）。伊曲莫德（etrasimod）是一种每日一次口服的高选择性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，其可阻止淋巴细胞离开淋巴结，导致血液循环中加剧炎症的淋巴细胞数量减少。云顶新耀于2017年已从Arena公司获得了在大中华区和韩国开发、生产和商业化伊曲莫德的独家权利。 三生国健：SSGJ-608 作用机制：抗IL-17A单抗 适应症：中重度斑块状银屑病 2024年11月，三生国健递交的重组抗IL-17A人源化单克隆抗体注射液（SSGJ-608）上市申请获得CDE受理，用于治疗成人中重度斑块状银屑病。SSGJ-608是重组抗IL-17A人源化单克隆抗体，它可特异性结合人IL-17A，并能阻断IL-17A与其受体的结合，有效抑制炎性因子的释放，达到治疗银屑病的效果。 礼来（Eli Lilly and Company）：米吉珠单抗 作用机制：抗IL-23单抗 适应症：活动性克罗恩病 2024年10月，礼来公司申报的米吉珠单抗（mirikizumab）注射液以及其皮下注射剂型上市申请获得CDE受理。米吉珠单抗是礼来研发的IL-23抑制剂，它可与IL-23的p19亚基结合，阻断IL-23介导的炎症反应。在全球范围内，该产品已经获美国FDA批准治疗中重度活动性溃疡性结肠炎、中重度活动性克罗恩病。此外，Evalulate曾将此款疗法列为10大潜在重磅疗法之一。中国NMPA也已经将该药纳入突破性治疗品种，拟用于治疗中重度活动性克罗恩病成人患者。 信达生物：匹康奇拜单抗 作用机制：抗IL-23p19抗体 适应症：中重度斑块状银屑病 2024年9月，信达生物1类新药匹康奇拜单抗注射液上市申请获得CDE受理，拟用于治疗中重度斑块状银屑病。匹康奇拜单抗为一款重组抗白介素23p19亚基（IL-23p19）抗体。根据信达生物新闻稿介绍，该产品在注册3期临床中第16周达到PASI 90的受试者比例突破80%，同时具有较长的维持期给药间隔（每12周一次），有望为中重度斑块状银屑病患者带来皮损清除、生活质量改善和用药便利性提升等多方面的综合获益。 赛诺菲（Sanofi）：替利珠单抗 作用机制：CD3单抗药物 适应症：1型糖尿病 2024年8月，赛诺菲申报的3.1类新药替利珠单抗注射液的上市申请获得CDE受理。该项上市申请已经被CDE纳入优先审评，用于成人和8岁及以上儿童1型糖尿病2期患者，以延缓3期1型糖尿病发病。1型糖尿病（T1D）是一种慢性自身免疫性疾病，由于患者的胰腺β细胞受损，导致体内分泌的胰岛素量极少甚至几乎为零。替利珠单抗（teplizumab）是一款CD3单抗药物，它能从病因上实现对胰岛β细胞的保护，进而延缓1型糖尿病发病。该产品曾入选《时代》周刊发布的2023年度最佳发明（The Best Inventions of 2023）榜单。 优时比（UCB）：泽勒普肽 作用机制：大环肽类C5补体抑制剂 适应症：重症肌无力 2024年8月，优时比公司申报的泽勒普肽注射液（zilucoplan）上市申请获得CDE受理。这是一款每日一次经皮下给药的新型大环肽类C5补体抑制剂，已经获美国FDA批准治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的全身型重症肌无力（gMG）成年患者。与静脉给药治疗相比，zilucoplan可自我给药，因此可大大提升给药便利性。 和美药业：莫米司特 作用机制：PDE4抑制剂 适应症：斑块状银屑病 2024年4月，和美药业申报的1类新药莫米司特片的上市申请获得CDE受理。该产品的上市申请随后被CDE纳入优先审评，用于治疗中度至重度斑块状银屑病。莫米司特片是一款PDE4抑制剂小分子创新药。PDE4是PDE家族的一员，可通过特异性水解cAMP而调控促炎、抗炎细胞因子的产生，从而在多种炎症性疾病中发挥作用。 和铂医药、石药集团：巴托利单抗 作用机制：抗FcRn单抗 适应症：全身型重症肌无力 巴托利单抗（HBM9161）是一种全人源单克隆抗体，可阻断FcRn-IgG相互结合，加速体内IgG的清除，从而达到有效治疗致病性IgG介导的自身免疫性疾病的效果。2024年6月，和铂医药宣布已完成3期临床试验的扩展研究，在未招募新患者的情况下收集了更多长期安全性数据，并向NMPA重新递交巴托利单抗治疗全身型重症肌无力的上市申请。此外，2022年10月，和铂医药与石药集团全资子公司恩必普药业有限公司达成一项超10亿元人民币的授权协议，在大中华区共同开发巴托利单抗。 优时比：罗泽利昔珠单抗 作用机制：抗FcRn的单抗 适应症：重症肌无力 2023年10月，优时比申报的3.1类新药罗泽利昔珠单抗（rozanolixizumab）的上市申请获得CDE受理。这是一款具高亲和性、皮下注射、靶向FcRn的人源化单克隆抗体。该产品已经获FDA批准治疗全身性重症肌无力（gMG）成人患者，这些患者经测试为乙酰胆碱受体（AChR）抗体或肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性。 中国抗体制药：舒西利单抗 作用机制：抗CD22单抗 适应症：类风湿关节炎 2023年9月，中国抗体制药1类新药舒西利单抗注射液的新药上市申请获得CDE受理，拟用于治疗类风湿关节炎。舒西利单抗是一款抗CD22单抗，其核心优势在于其新颖独特的作用机理：它通过改变CD22的结合方式，招募相关抑制分子，进而抑制B细胞相关免疫反应。由于并未损伤到B细胞，该药不影响B细胞在免疫系统中发挥正常作用，从而在安全性方面有显著优势。 康方生物：依若奇单抗 作用机制：IL-12/IL-23抗体 适应症：中重度斑块状银屑病 2023年8月，康方生物靶向IL-12/IL-23的全人源单克隆抗体依若奇单抗注射液的上市申请获CDE受理，用于治疗中度至重度斑块型银屑病。依若奇单抗（AK101）靶向IL-12和IL-23的p40亚基并与之结合，通过抑制Th1和Th17介导异常免疫反应，从而达到治疗银屑病的目的。 罗氏（Roche）：奥瑞利珠单抗 作用机制：靶向CD20阳性B细胞的单抗 适应症：多发性硬化 2023年7月，罗氏申报的奥瑞利珠单抗注射液（ocrelizumab）的新药上市申请获得CDE受理。这是罗氏开发的靶向CD20阳性B细胞的单抗药物，此前已在全球多个国家获批治疗复发型多发性硬化（RMS）或原发进展型多发性硬化（PPMS）患者。奥瑞利珠单抗在机理上可结合到某些表达CD20抗原的B细胞上，抑制其功能；但不能结合干细胞或浆细胞，因此免疫系统的重要功能得以保留。同时，该产品被设计为一种注射药物，每年只需输注两次，有望显著改善多发性硬化患者的依从性。 艾伯维（AbbVie）：利生奇珠单抗 作用机制：IL-23抗体 2023年7月，艾伯维申报的3.1类新药利生奇珠单抗注射液及其皮下注射剂型上市申请获CDE受理，具体适应症尚未披露。利生奇珠单抗（risankizumab）是一种人源化、IgG1亚型的单克隆抗体，可以借由与IL-23的p19亚基结合而选择性地拮抗IL-23。IL-23是一种与炎症有关的细胞因子，被认为与许多慢性免疫疾病有关。Risankizumab此前已在美国、欧盟获批用于治疗银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等等。 恒瑞医药：艾玛昔替尼片（SHR0302） 作用机制：JAK1抑制剂 适应症：特应性皮炎 艾玛昔替尼（ivarmacitinib）是一种口服高选择性的JAK1抑制剂。研究显示，JAK1抑制剂通过调节多种与特应性皮炎病理相关的细胞因子来控制病情。2023年6月，艾玛昔替尼片在中国递交首个针对特应性皮炎的上市申请，并于其后再次递交多次新适应症上市申请，覆盖青少年特应性皮炎、类风湿性关节炎、斑秃等。 希望这些新药早日来到患者身边，尽快造福患者！ 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

“自免将接棒肿瘤，成为最具潜力的治疗与市场”，这句话在行业里已经是老生常谈了，但真正意识到这个趋势的时候，已经是“年少不知曲中意，再听已是词中人”。 日前，艾伯维的年报发布，其自身免疫病管线再一次地实现爆炸式增长： · IL-23抑制剂Skyrizi（瑞莎珠单抗）：全年销售额117.18亿美元，同比增长50.9%，晋身百亿美元分子之列； · JAK抑制剂Rinvoq（乌帕替尼）：销售额达59.71亿美元，同比增长50.4%，在特应性皮炎（AD）、类风湿关节炎（RA）等适应症中持续放量。 凭借自身免疫病管线的强势表现，艾伯维对冲了药王修美乐（Humira）生物类似药冲击（2024年销售额降至89.93亿美元，-37.6%），更释放出一个关键信号——自身免疫病领域正取代肿瘤，成为全球医药市场增长的核心引擎。 这两年，自免领域一直有新的令人振奋的消息不断传来。 既有艾加莫德（再鼎/Argenx）、Nefecon（云顶新耀/Calliditas）这种在传统免疫抑制产品上面做创新改良取得的疗效突破，也有白介素（IL）家族各种新兴分支方向探索出来的新进展，更有以T细胞连接器（TCE）为代表的新机理上的突破，以及包括像CAR-T、ADC等新技术也有一些基于自免方向的积极临床结果出炉。 上述这些都只是临床层临床研究层面，在实际的商业化落地上，也不断看到以IL-4抑制剂度普利尤单抗（赛诺菲）、IL-17抑制剂司库奇尤单抗（诺华），以及瑞莎珠单抗等产品，接二连三地向50亿、100亿，乃至更高的销售顶峰攀登。 临床研究和商业化层面的共振，让自免这个治疗领域市场不断扩大自己的圈子，也在推动着一个新的治疗领域王者的兑现。 当时代的趋势裹挟着天量的资源不断向前，作为行业从业者，该如何搭上这部快车？又该注意什么？ -01- 淮南的橘与淮北的枳 自身免疫病，也经常被称之为“不死的癌症”。 所谓“不死”，在于它病程足以横跨患者一生，多数情况不致命；所谓“癌症”，在于六亲不认的免疫系统杀红了眼，一旦停止控制，免疫系统便又会再次大开杀戒，导致患者病情反复、发病痛苦。 此外，和肿瘤不一样的是，肿瘤疾病在临床上能有明确的治疗终点，就是影像学上的完全缓解（CR），处理得当可以看到“治愈”的效果。而自身免疫病，多数临床重点均停留在“缓解”层面，因为人不可能不需要免疫力。 所以绝大多数自免类疾病复发是常态，需要终身治疗。 这也导致了，在一个患者的全治疗周期里，大概率会因为耐药问题，会把几乎所有类别的自免类药物全都接触一遍，只要有获批的适应证。而这种特性，某种程度上也拓宽了各种自免药物的治疗窗口。 而很多靶向类自免药物机理能去介导的免疫抑制通路大多都同源，这也使得很多自免类药物在多数不同的自身免疫症状里，均能起到一定效果。 一个最典型案例就是，药王修美乐有10个适应证，基本覆盖关节、肠道、皮肤等器官上常见的自免型症状。作为TNF-α的First in Class，这些泛治疗效应不断抬高了修美乐的放量曲线，一定程度上也是成就其药王地位的逻辑之一。 如今，艾伯维对于药王的接棒者，瑞莎珠单抗的适应证也在不断拓展，覆盖银屑病（PsO）、关节炎（PsA）、克罗恩病（CD），在溃疡性结肠炎（IBD）领域的临床也正在进行中。 也正是自免类药物治疗周期长、应用窗口广泛等特点，修美乐已经专利到期若干年后（虽然艾伯维做过一些专利保护，但仍旧难阻挡类似药上市的步伐），如今在全球范围内仍旧有90亿美元的年销量。 反观国内市场，阿达木单抗该品种的销量，始终维持在个位数（亿元）阶段。据相关媒体报道，在2019年进医保前，修美乐国内销售额最高仅为1.2亿元，其中有很大一部分还是生物类似药厂家做临床时买药贡献的。 除了艾伯维在国内市场属于极度保守型选手（这里指的是市场费用）之外，也和国内自免领域的市场认知有关。 据卫健委统计，国内自免患者约8000万，但就诊率不到30%，绝大多数都把系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等当初普通的皮肤病或关节疼痛，愿意进一步去查白介素表达水平的少之又少。 银屑病患病率不低，也是一种“临床症状相对明显”的自免类疾病，但同样，多数患者初期只愿意使用激素类外用药物，对生物类制剂难以接受：“就是个皮肤问题，为啥要打一万多一支的注射液？” 和慢病以及肿瘤不一样的是，自免类疾病在国内是个“新兴病种”，国内早期的布局玩家，诸如艾伯维（修美乐）、罗氏（雅美罗）、强生（类克），其重点资源投入均不在该领域，而本土选手更是无从谈起。 这也导致国内自免领域的市场教育长期缺位。等到创新自免类产品大面积在国内落地，已经是支付端大幅压缩市场费用的时代了。 一个结果就是，中国自免类药物市场生物制剂渗透率只有10%，离美国等主流市场的60%相去甚远。 市场要耕耘，困局要破，对于国内超过50家深耕自免领域的制药公司来讲，在自免领域“外部趋势好、但市场底子弱”这样副牌局之下，要如何去发挥，是一个问题。 -02- 大趋势里的小变化 对于自免类药物，“淮南”已经不是只产橘子那么简单，从赛诺菲和艾伯维最新的自免产品增长速度来看，这一领域已经是实打实能结“金蛋”的品种。这不由得让各家战略部门和投资人再一次把目光聚焦在这一领域，因为天量的销售数据就活生生放在眼前。 而另一边，“淮北”的市场再难做，目前也已经看到有成功的商业化落地案例出炉，就是赛诺菲的度普利尤单抗。 其自2020年在中国获批以来，销量从个位数完成10亿，再到2023年31亿的三级跳，符合重磅炸弹的销售放量模型曲线，也和其全球销售增长速度相吻合。这说明，国内自免这个市场再难啃，也有人能做出来。 自身免疫病市场在持续扩容，一些结构性趋势也正在发生。 据兴业证券数据口径，美国自免类市场规模预计从2019年的749亿增长至2030年的979亿美元，这其中，生物制剂的渗透率将从66.8%进一步提升至83.6%。 国内由于市场基数低，CAGR相比美国会高很多，2024-2030年复合增长将达到20.9%，预计生物类制剂占比将从2019年的22.7%增长至2030年的68.8%。 这其中，TNF-α得益于上市早，商业化放量显著，2021年全球销售体量在350亿美元级别，不过增速已经趋于平稳，在近几年逐步让位于IL-12/23、IL-17、JAK、IL-4/13 等新靶点药物。 值得注意的是，白介素家族类抑制剂药物在销量上对TNF-α的替代，并不是其临床上的效果有着怎样的颠覆性，而是后者专利期以及生物类似药竞品不断出现所导致的。 自免类疾病的治疗因为没有一个完整周期意义上的临床终点，基本上是控制住了就停，出现症状就再用，等到耐药了就换一个继续控制。药物与药物之间的“比拼”，更多是谁的安全性更好、控制率更佳、起效时间快，它并不像肿瘤药有一个“明显的、可以量化的OS数据”去做对比。 这样一个特点，对于药企来说，坏处是缺少引领型产品，因为截至目前没有哪款自免类药物在临床上可称之为“颠覆性”；好处是每家企业能去做的差异性竞争优势有很多，应答快、安全性好、依从性好、耐药进展慢都是可以去打的细分适应证优势，医学和市场部能去做的事情很多。 -03- 那些身先士卒的本土选手们 按热门靶点分类： ·IL-23抑制剂（原研品种：瑞莎珠、古塞奇尤） 信达生物（IBI112），银屑病二期，与赛诺菲达成合作； 荃信生物（QX-004N），银屑病二期； 康方生物（依若奇单抗），斑块状银屑病BLA，对标乌司奴单抗，为IL-12/IL-23双重抑制剂； ·IL-4抑制剂（原研品种：度普利尤） 康诺亚（司普奇拜单抗），已提交AD上市； 康乃德（CBP-201），AD、COPD三期； 康方生物（AK120），过敏、哮喘、AD三期； 智翔金泰（GR-1802），哮喘、AD、慢性荨麻疹、慢性鼻窦炎三期； 荃信生物（QX-005N）哮喘、AD三期。 ·IL-17（原研品种：司库奇尤、依奇珠） 恒瑞医药（SHR-1314），银屑病三期临床中，强直性脊柱炎（AS）临床早期； 智翔金泰（GR-1501），银屑病三期； 康方生物（AK-111），银屑病、AS三期； ·JAK抑制剂（原研品种：乌帕替尼、托法替布、芦可替尼等） 恒瑞医药（SHR-0302），斑秃、RA； 泽璟制药（杰克替尼），斑秃、AS、特发性纤维化早期临床； 迪哲药业（戈利昔替尼），已上市，但无自免类适应证； 其它热门自免类适应症： ·IgA肾病 云顶新耀（Nefecon），引进自 Calliditas，已上市； 荣昌生物（泰它西普），二期； ·哮喘 恒瑞医药（SHR-1905，抗TSLP单抗），一期临床，已授权给BMS； ·IBD（溃疡性结肠炎和克罗恩病） TNF-α生物类似药选手 云顶新耀（etrasimod ，S1PR抑制剂），引进自辉瑞子公司，三期临床； ·MS（多发性硬化症） 诺诚健华（奥布替尼），二期临床因安全性问题遇阻，重启中； ·MG（重症肌无力） 再鼎（艾加莫德），引进自ArgenX，已上市； 石药/和铂/（巴托利单抗），和铂引进自HanAll，后授权给石药，BLA； ·SLE（系统性红斑狼疮） 荣昌生物（泰它西普） 当然，针对上述疾病，仍有一些基于常规糖皮质激素以及传统抗炎药物的品种在开发，尤其是针对当前疗法较少的MS、SLE等疾病。 总体来说，国内对于自免类新药的靶点以及适应证的布局还算全面，供给侧还算丰富。然而，全球范围内，大药企在该领域的布局不比中国晚，因此，除了这半年新热门方向——TCE分子，少见其它上述热门靶点领域的license deal交易。 因此，目前针对自免领域的新药，除非能遇到在临床上受挫或者确实缺药的冤种型MNC选手，上述这些品种，大概率还是要靠本土市场自己来消化。 在“忍痛”这件事上，中国患者该能力全球领先，但这不应该成为常态，随着国内健康水平的提高，加上商保的完善，对于自免类疾病的早期干预应当提上日程。 而医药市场，在肿瘤之后，确实也需要一个新的故事，来承接这些研发、投资、推广、运营这些创新要素的投入。 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？