Ivarmacitinib

6月12日至6月15日，2024欧洲风湿病学大会(EULAR年会)在奥地利维也纳隆重召开。作为风湿病领域最具影响力的国际会议之一，全球顶尖专家齐聚于此，紧扣临床热点和疑难问题进行探讨和分享。大会期间，JAK1抑制剂艾玛昔替尼片（SHR0302）、IL-17A抑制剂夫那奇珠单抗（SHR-1314）两款1类创新药在内的3项重磅研究成果亮相。 艾玛昔替尼片（SHR0302） 治疗中至重度活动性类风湿关节炎 研究结果公布 类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种以侵袭性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，Janus激酶（JAK）抑制剂的上市改善了RA治疗的格局，其口服给药、单药疗效显著的特点为一线用药耐受性欠佳或应答不足的RA患者带来了新选择。目前，美国FDA和EMA已批准了三种口服JAK抑制剂用于治疗RA。SHR0302是一种口服高选择性JAK1抑制剂，可通过抑制JAK1信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应。 由北京协和医院曾小峰教授牵头开展的“评价SHR0302治疗传统合成改善病情抗风湿药反应不佳的中至重度活动性RA受试者的疗效与安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究”结果入选本次EULAR大会口头报告。北京时间6月12日开幕式当天，该研究Sub-PI北京协和医院刘金晶教授在大会主会场报告了该研究的最新数据（摘要号：OP0037） [1] 。研究表明 [1] ，SHR0302 4mg和8mg在控制RA的体征和症状，以及改善健康相关结局方面均具有有效性、起效快、整体安全性可控、耐受性良好的特点。 20 24 EULAR大会现场图：刘金晶教授进行口头报告 研究设计 本研究包括24周核心治疗期和28周延伸治疗期。研究纳入对传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）反应不佳的中至重度活动性RA受试者，按照1:1:1的比例随机分配至安慰剂组、SHR0302 4mg组或SHR0302 8mg组，每天一次，连续口服24周。随后，SHR0302 4mg 组和SHR0302 8mg 组维持原治疗方案至治疗期结束，原安慰剂组受试者在延伸治疗期开始服用SHR0302 4mg，每天一次，直至治疗期结束。研究主要终点为给药24周时美国风湿病学会RA疾病活动评估核心标准达到20%改善（ACR20）的受试者比例。 图1 研究设计 该研究于2020年7月至2023年9月期间共纳入566例中至重度活动性RA受试者，所有受试者均至少服用了一剂研究药物。各组受试者的基线人口学特征和RA疾病人群特征相似。其中，524例（92.6%）受试者完成了24周的治疗，496例（87.6%）受试者完成了52周的治疗。结果显示： 疗效方面： 第24周，SHR0302 4mg和8mg组的ACR20应答率分别为70.4%和75.1%，显著高于安慰剂组的40.4%（P<0.0001, P<0.0001）；同样，与安慰剂组相比，SHR0302 4mg和8mg组在ACR50应答率（46.0%, 57.1% vs. 15.4%；P<0.0001, P<0.0001）和ACR70应答率（22.2%, 31.7% vs. 6.9%；P<0.0001, P<0.0001）方面也有明显改善（图2）。 图2 各组受试者在治疗24周后ACR20、ACR50、ACR70应答率 此外，第24周，SHR0302 4mg组和8mg组达到DAS28-CRP（基于C反应蛋白水平的28个关节疾病活动度评分，得分越高，疾病越严重）＜2.6（29.6%, 39.2% vs. 4.8%；P<0.0001, P<0.0001）和≤3.2（46.0%, 57.1% vs. 15.4%；P<0.0001, P<0.0001）的受试者的比例均显著高于安慰剂组（图3）。 图3 各组受试者在治疗24周后DAS28-CRP＜2.6和≤3.2应答率 第24周，SHR0302 4mg和8mg组的健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI评分）（-0.45，-0.51 vs. -0.21；P<0.0001，P<0.0001），SF-36健康调查简表心理健康（SF-36 MCS）总评分（2.85，4.04 vs. -0.22；P<0.0001，P<0.0001）和SF-36健康调查简表生理健康（SF-36 PCS）总评分（5.62，6.43 vs.1.78；P<0.0001，P<0.0001）较基线的改善均大于安慰剂组，且改善趋势一直持续至28周的延伸治疗期（图4）。 图4 各组受试者治疗52周HAQ-DI、SF-36 MCS和SF-36 PCS相对于基线的变化情况 安全性方面： 在试验期间，未报告死亡、结核病病例或胃肠道穿孔，也未发现新的安全性事件。 研究结果表明，SHR0302 4mg和8mg在控制RA的体征和症状，以及改善健康相关结局方面均具有有效性、起效快、整体安全性可控、耐受性良好的特点。 艾玛昔替尼片（SHR0302）治疗活动性 强直性脊柱炎研究结果公布 强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，严重者可发生脊柱畸形和强直。JAK抑制剂近年来被认为是治疗AS的有效方法，其中JAK1抑制剂的选择性更高，因此它的疗效和潜在的副作用更少 [2，3] 。 由北京大学人民医院栗占国教授牵头开展的“在活动性AS受试者中评价SHR0302片的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的适应性无缝II/III期临床研究”（摘要号：POS0214）在大会公布 [4] 。研究结果显示 [4] ，SHR0302 4mg对非甾体抗炎药反应不足或禁忌症的活动性AS受试者疾病活动度、体征和症状方面均显示出显著和持续的改善，并在24周的治疗中耐受性良好。 研究设计： 本研究纳入对至少两种非甾体抗炎药反应不足的活动性AS受试者。在II期研究中，受试者随机（1：1：1：1）口服SHR0302 2mg、4mg、8mg或安慰剂连续治疗12周，然后安慰剂组的受试者重新随机（1：1：1）接受SHR0302 2mg、4mg或8mg进入12周的延长治疗期，第12周进行期中分析以确定III期的推荐剂量。在III期研究中，受试者随机（1：1）口服SHR0302 4mg或安慰剂，每日一次，连续12周；从第12周开始，所有受试者在延长治疗期间接受SHR0302 4mg治疗。主要研究终点是第12周ASAS20应答（国际脊柱关节炎评估协会反应标准中4项重要指标至少3项达到20%改善且改善幅度≥1分，且剩余指标未恶化）的受试者比例（图5）。 图5 研究流程设计 在II期和III期，187例受试者随机接受SHR0302 4mg治疗，186例受试者随机接受安慰剂，所有受试者接受至少一剂研究治疗。其中，350例（93.8%）受试者完成了12周的治疗，304例（81.5%）受试者完成了24周的治疗。结果显示： 疗效方面： 第12周，SHR0302 4mg组的ASAS20应答率为48.7%，显著高于安慰剂组的29.0%，组间差异为19.6%（P=0.0001）；与安慰剂相比，SHR0302 4mg组在ASAS40（32.1% vs. 18.3%，P=0.0011）和ASAS5/6应答（42.8% vs. 15.6%，P<0.0001）方面也有显著改善（图6）。 图6 第12周主要/关键研究终点 (A) 第12周ASAS20、ASAS40、 ASAS5/6应答率 (NRI)；(B) 第12周BASDAI, BASFI, BASMI和 ASQoL 较基线变化；(C) SF-36 PCS和SF-36 MCS较基线变化。*单侧P值 vs安慰剂组。#单侧名义P值 vs安慰剂组 第12周，SHR0302 4mg组Bath强直性脊柱炎病情活动指数（BASDAI）评分（LSM：-2.21 vs. -1.43，P<0.0001)、Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）评分（-1.33 vs. -0.79，P=0.0007）、Bath强直性脊柱炎测量指数（BASMI）线性评分（-0.40 vs. -0.29，P=0.0289）、强直性脊柱炎生活质量问卷（ASQoL）评分（-3.13 vs. -2.18，P=0.0052）、SF-36健康调查简表生理健康（SF-36 PCS）总评分（4.43 vs. 3.33，P=0.0217）、SF-36健康调查简表心理健康（SF-36 MCS）总评分（2.32 vs. 0.97，P=0.0285）较基线变化均大于接受安慰剂治疗的受试者。在另外的12周延长治疗期间也观察到这些指标的持续改善（表1）。 表1 主要终点和关键疗效终点 安全性方面： 在整个试验过程中，未报告死亡、结核病病例、重大心血管事件、血栓栓塞事件或新发恶性肿瘤，也未发现新的安全性事件。 研究表明，SHR0302 4mg对非甾体抗炎药反应不足或禁忌症的活动性AS受试者疾病活动度、体征和症状方面均显示出显著和持续的改善，并在24周的治疗中耐受性良好。 夫那奇珠单抗（SHR-1314）治疗活动性 强直性脊柱炎研究结果公布 除JAK抑制剂之外，IL-17抑制剂也被认为是治疗AS的有效方法之一 [5] 。夫那奇珠单抗是一种人源化的IgG1抗IL-17单克隆抗体药物，通过特异结合IL-17从而抑制下游趋化因子配体1（CXCL1）的产生，达到阻断炎性信号传导通路的作用。 由中国人民解放军总医院黄烽教授牵头开展的“在活动性AS受试者中评价SHR-1314注射液的疗效和安全性的随机、双盲、多中心、安慰剂对照的适应性无缝II/III期临床研究” （摘要号：POS0803）在大会公布 [6] 。研究结果显示 [6] ，夫那奇珠单抗120mg在第16周时较安慰剂显著改善了AS受试者的症状和体征，疗效持续至32周，且安全性整体可控，耐受性良好。夫那奇珠单抗有望作为治疗活动性AS的新选择。 研究设计 该研究纳入活动性AS受试者，研究分为第一阶段（II期）和第二阶段（III期），在II期试验中，受试者按2：2：1随机分组，分别在第0、2、4、8和12周时接受夫那奇珠单抗120mg、240mg或安慰剂治疗。所有受试者第16周完成评估后进行期中分析，独立数据监查委员会（IDMC）建议III期采用120mg作为试验药物剂量。在III期试验中，受试者按2∶1随机分组，分别在第0、2、4、8和12周接受夫那奇珠单抗120mg或安慰剂治疗。从第16周开始，所有受试者均接受夫那奇珠单抗120mg，每4周1次，直至第32周（图7）。主要研究终点为第16周达到ASAS20应答的受试者比例。 图7 研究流程设计 整体研究中共有548例受试者随机入组，夫那奇珠单抗120mg组共入组294例受试者，安慰剂组共入组146例受试者。 285例（96.9%）夫那奇珠单抗120mg组受试者和138例（94.5%）安慰剂组受试者完成了16周的核心治疗期；279例（94.9%）和133例（91.1%；转换为夫那奇珠单抗后）分别完成了整个32周治疗期。结果显示： 疗效方面： 第16周，夫那奇珠单抗120mg组的ASAS20应答率为65.6%，显著高于安慰剂组的42.5%，组间差异23.2%（P<0.0001）；与安慰剂相比，夫那奇珠单抗120mg组在ASAS40（46.3% vs. 24.0%，P<0.0001）和ASAS5/6应答（55.4% vs. 22.6%；P<0.0001）方面也有明显改善（图8）。 图8 研究有效性结果 *P<0.0001；†P=0.0057；‡P=0.0002。将二元变量缺失数据作为无应答进行填补，对于组间差异，提供95% CI。除左侧Panel A中的ASAS20（单侧97.5%）外，所有95% CI均为双侧。ASAS应答的P值采用Z检验（ASAS20采用逆正态法将两个阶段的P值合并），BASDAI、BASFI、BASMI和ASQoL采用重复测量的混合模型，SF-36 PCS采用协方差分析模型 第16周，夫那奇珠单抗120mg组BASDAI评分（-2.72 vs. -1.82，P<0.0001)、BASFI评分（-1.66 vs. -0.96，P<0.0001）、BASMI（-0.31 vs. -0.15，P=0.0057）、ASQoL评分（-4.05 vs. -2.70，P=0.0002）、SF-36 PCS评分（6.33 vs. 3.57, P<0.0001）较基线的改善均大于安慰剂组的受试者。夫那奇珠单抗120mg组的ASAS应答维持至32周（图8）。 安全性方面： 在16周核心治疗期，夫那奇珠单抗120mg组和安慰剂组的总AE发生率和感染发生率相当，在整体32周治疗期，未发生治疗相关的机会性感染、严重感染或恶性肿瘤。 研究表明，夫那奇珠单抗120mg在第16周时较安慰剂显著改善了AS受试者的症状和体征，疗效持续至32周，且安全性整体可控，耐受性良好。夫那奇珠单抗有望作为治疗活动性AS的新选择。 艾玛昔替尼（SHR0302）已开展了包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、斑秃等多领域的临床研究，且多数临床研究已进入III期临床试验，强直性脊柱炎、特应性皮炎和类风湿关节炎3项适应症已进入上市申报阶段。夫那奇珠单抗（SHR-1314）目前已开展了包括斑块状银屑病、银屑病关节炎等临床研究，其中斑块状银屑病、强直性脊柱炎已进入上市申报阶段。 参考文献： [1]X Zeng, J. Liu, et al. A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind, phase 3 study of SHR0302, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs.(OP0037) DOI: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.1908 [2]van der Heijde D, Song IH, Pangan AL, et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (SELECT-AXIS 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial[J]. Lancet，2019，394(10214):2108-2117. [3 van der Heijde D, Deodhar A, Maksymowych WP,et al.Upadacitinib in active ankylosing spondylitis: results of the 2-year, double-blind, placebo-controlled SELECT-AXIS 1 study and open-label extension[J].RMD Open, 2022, 8(2):e002280. [4] Z. LI , X. Liu , C. Zhao，et al. A MULTICENTER, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO- CONTROLLED, PHASE 2/3 STUDY OF SHR0302, A SELECTIVE JANUS KINASE 1 INHIBITOR, IN PATIENTS WITH ACTIVE ANKYLOSING SPONDYLITIS(POS0214).DOI: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.1981 [5] Ramiro S, Nikiphorou E, et al. ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):19-34. [6] F. Huang1, J. Zhu, et al. Vunakizumab in active ankylosing spondylitis: a randomized, double-blind, adaptive, seamless, phase 2/3 study.(POS0803) DOI: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.868. 声明: 1.本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。 2. 恒瑞医药不对任何药品和/或适应症作推荐。 3.本新闻中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。

精彩内容 人口老龄化加剧、人们生活方式转变等因素正推动“脱发经济”的蓬勃发展。作为主流的外用脱发治疗药，米诺地尔2023年在中国三大终端六大市场合计销售额超过25亿元，创下历史新高。销售市场不断扩容的同时，多款潜力防脱发新药也在加速涌现，三生蔓迪药业的米诺地尔泡沫剂、辉瑞的甲苯磺酸利特昔替尼胶囊等新品已相继获批，恒瑞、科伦、泽璟等多款国产1类新药步入Ⅱ/Ⅲ期临床，上市可期。 超25亿明星品种“火”出圈！三生蔓迪稳居TOP1品牌 随着生活节奏的加快和环境污染的加剧，脱发的问题影响着愈来愈广大的群体。国家卫健委统计数据显示，目前我国脱发人群人数已超过2.52亿，即平均每6人中便有1人深受脱发的困扰，脱发治疗任重而道远。 从治疗药物上看，米诺地尔和非那雄胺是目前治疗脱发最常用的药物。不过，非那雄胺为口服药，且主要适用于男性且有一定不良副作用，而米诺地尔则是外用药，男女性皆可使用，是治疗脱发的“全能选手”，显然更受市场青睐。 米内网数据显示，目前国内米诺地尔有米诺地尔酊、米诺地尔搽剂、米诺地尔喷雾剂、米诺地尔泡沫剂及米诺地尔凝胶5种剂型获批上市，涉及三生蔓迪药业、振东安欣生物制药、山东京卫制药等12家知名企业。 近年来，米诺地尔在中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）合计销售规模逐年攀升，2023年突破25亿元。米诺地尔TOP6品牌中，蔓迪®米诺地尔酊、达霏欣®米诺地尔搽剂和美商®米诺地尔酊分别排名前三，销售额均超过1亿元。 2023年中国三大终端六大市场米诺地尔品牌TOP6（单位：亿元）注：销售额不足1亿元用*表示来源：米内网格局数据库 在城市实体药店终端，米诺地尔近三年销售额均保持两位数的同比增速，2023年销售规模首破3亿元；从品牌格局上看，蔓迪®米诺地尔酊高居第一，且市场份额不断扩大，2021-2023年先后超过39%、46%和48%，可见其品牌潜力十足。 2023年城市实体药店终端米诺地尔销售趋势（单位：万元）来源：米内网中国城市实体药店药品终端竞争格局 在网上药店终端，米诺地尔常年稳居皮肤病用药TOP1之位，2023年销售额超过19亿元，创下历史新高；市场份额方面，蔓迪®米诺地尔酊以超60%的市占比位居品牌TOP1，达霏欣®米诺地尔搽剂、美商®米诺地尔酊、学瑞®米诺地尔凝胶等品牌紧随其后。 2023年网上药店终端米诺地尔品牌格局来源：米内网中国网上药店药品终端竞争格局 此外，在公立医疗机构终端，米诺地尔2023年也收获超2亿元的销售成绩；蔓迪®米诺地尔酊、达霏欣®米诺地尔搽剂等品牌，分别以超70%和超20%的份额领跑市场。 2023年公立医疗机构终端米诺地尔品牌格局来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局 潜力新品加速涌现，三生蔓迪、恒瑞、科伦......大展拳脚 销售市场不断扩容的同时，越来越多疗效更优、用法更便捷的新品也在加速涌现。 2023年以来，礼来的巴瑞替尼片用于成人重度斑秃的新适应症获批，辉瑞用于12岁及以上青少年和成人重度斑秃的甲苯磺酸利特昔替尼胶囊获批，2款潜力新药在国内粉墨登场，再次引起业内对脱发创新药研发的关注。 比如：三生蔓迪药业的米诺地尔泡沫剂于2023年12月获批上市，这是公司在米诺地尔酊基础上研发的新一代防脱生发产品。与传统药物的渗透方式不同，该产品可实现跨细胞传递药物，能达到渗透速度是传统剂型的五倍、平均起效时间缩短30%的效果。此外，泡沫剂能快速累计药物于毛囊，且药物累积量是溶液等其他载体2倍以上，疗效优势十足。 除了上述已获批新品外，多款国产1类新药陆续步入Ⅱ/Ⅲ期临床，上市可期。 比如：恒瑞医药的1类新药硫酸艾玛昔替尼片（SHR0302片）已报产在审，拟用于治疗中重度特应性皮炎。米内网数据显示，作为新一代高选择性JAK1抑制剂，该药也在同步开发斑秃适应症，目前已进入Ⅲ期临床。 泽璟生物的JAK1/2/3抑制剂盐酸杰克替尼片已于2022年10月提交上市申请（适应症：骨髓纤维化），目前该药也在开展用于重症斑秃的Ⅲ期临床试验。此外，公司另一款1类新药盐酸杰克替尼乳膏也在国内布局轻/中度斑秃适应症，目前正处于Ⅰ/Ⅱ期临床阶段。 KL130008胶囊是科伦药业自主研发且具有知识产权的创新小分子JAK1/2抑制剂，其用于治疗重度斑秃的临床试验申请于2022年3月获CDE批准，目前该药已步入Ⅱ期临床。 结语 随着脱发市场的不断扩容和新品研发的加速推进，未来脱发市场将呈现更加多元化和个性化的发展趋势。这对广大脱发患者而言，无疑是一大福音。 资料来源：米内网数据库等注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦