第二大疾病市场正醒来

2023-11-03

交易

免疫疗法并购细胞疗法上市批准

一丝凉意。三季报揭示消费医疗疲软。明月镜片提到，今年三季度市场大环境出现一些新的挑战和变化，消费环境有所承压。欧普康视提到，居民消费较预期疲软，尤其是5-6月，7月后虽有所好转，消费医疗依然增长乏力。要如何趟过周期的死水微澜？严肃医疗有刚性临床需求支持，受到宏观影响较小。在全球范围，自免创新药是最大的疾病市场之一，仅次于肿瘤，2022年全球药品（非新冠）销售额TOP10榜单自免药物占3款，TOP100榜单自免药物共有18款，销售总额达861.7亿美元。但自免创新药在中国长期处于冰封状态。药王修美乐（阿达木单抗）进入中国多年，销售金额始终在数千万级别，直到大幅降价（从7600元/支到1290元/支）、8大适应症进入医保才稍有起色，2021年销售金额接近10亿元。修美乐主要适应症类风湿性关节炎不直接导致死亡，而中国患者忍痛能力堪称全球第一，这造成自免疾病不具备治疗刚需属性的假象。其实，自免疾病大多表现为全身多器官受损，生存质量极差，部分死亡率较高。中国约有109万系统性红斑狼疮（SLE）患者，40%-60%SLE患者起病即有狼疮性肾炎(LN)，而17%-25%LN患者可进展为终末期肾脏病，需要接受透析或肾移植。面对如此紧迫的治疗需求，却长期缺少有针对性的创新药，传统疗法全身性免疫抑制剂（环孢素、甲氨蝶呤）、糖皮质激素（甲泼尼松龙）疗效差、毒性大。自免领域包含100余种不同疾病，大量适应症缺少上市药物。我国自免领域仍由进口创新药为主，国产白介素家族、新一代JAK抑制剂、CAR-T疗法正在赶来，一个仅次于肿瘤的创新药大市场正被唤醒。大部分常见自免疾病患者以青壮年或女性为主，有着强烈的改善生活质量或外在形象的愿望。国内创新药企在满足这个领域临床需求的同时，自己也将获得广阔的发展空间，纾解抗癌药物领域过度拥挤的压力。2020年常见自免疾病全球以及中国的患病人数01患者以青壮年为主2022年，医药领域最大一笔收购案金额高达278亿美元，发生在自免领域。安进收购Horizon Therapeutics，获得FDA批准的第一款甲状腺相关性眼药（上市首年销售额8.2亿美元）以及FDA批准的第一个用于治疗不受控制的痛风药物。甲状腺相关眼病(TAO)：国内患者人数约420万，主要症状是眼球突出，在轻度患者中女性占90%，中度患者中女性占75%，重度患者中女性占58%。特应性皮炎（AD）：国内患者人数6740万，其中儿童及青少年占比45%-50%。根据疾病严重程度，25%-30%为中重度皮炎。银屑病（俗称牛皮癣）：国内患者人数664万，中重度斑块状银屑病患者超110万。据《中国银屑病诊疗现状2020蓝皮书》，银屑病高发于青壮年，19-44岁年龄段患者占54%。类风湿关节炎（RA）：国内患者人数600万，约80%发病于35到50岁。据国外风湿病学者研究，对于没有接受过系统规范治疗的类风湿关节炎患者，其寿命较普通健康人群缩短10年左右。强直性脊柱炎（AS）：国内患者人数400万，发病年龄分布在15~40岁之间，18~35岁为发病年龄高峰。系统性红斑狼疮（SLE）：国内患者人数103万，以15-45岁的中青年女性为主，育龄期女性的发病率比同龄男性高9~13倍。克罗恩病（CD）+溃疡性结肠炎（UC）：国内患者人数53.38万人，克罗恩病好发于18~35岁的年轻人，溃疡性结肠炎在中青年群体中高发。上述常见自免疾病仅有类风湿关节炎以支付能力弱的老年患者为主。自免疾病难以根治，需要长期甚至终身用药。据东方证券医药统计，以银屑病治疗为例，小分子药物年治疗费用约4万元，靶向生物制剂类药物年治疗费用约2-4万元。沉重的慢病负担影响创新药的可及性，据北京大学第三医院调研，2019年前使用靶向生物制剂的银屑病患者不到1%，经过3年努力正接近10%。正如PD-1所验证的，解决可及性问题，最经济的方式是国产创新药崛起。我们看见创新药正逐步走出同质化困局，多个高景气赛道海阔天空。资金加速正回流医药。据东吴证券统计，从不同产业链来看，2023Q3内地公募基金仅加仓医药产业链，CXO和创新药配置比例均增加1.25pct，分别达到2.93%、5.69%。从超配比例来看，CXO（2.30%）、创新药（4.25%）板块超配比例较大，中药（0.77%）、医美（0.98%）板块超配比例较小。同时，南向资金不断流入港股市场，10月以来净流入额已超过150亿元人民币。作为创新药领域核心资产，恒生医疗ETF（513060）主要成分股成为机构增配的重点。国内最具创新精神的药企集中于港股。最近港股医药表现明显强于A股医药，本周五，恒生医疗ETF（513060）大涨5.24%，其重仓股药明生物、百济神州、石药集团、信达生物、中国生物制药在自免领域都有重点布局，其跟踪的恒生医疗保健业指数（HSHCI.HK）PE（TTM）仍处于近三年1.47%的历史分位低点，在医药回暖行情中具备更大弹性，有望继续领跑全市场ETF。国内中重度特应性皮炎药物梳理02两大家族催生大单品自免市场潜力刚刚释放，是一个值得创新药企长期耕耘的常青赛道。自免疾病被称为不死的癌症。现有靶向生物制剂还存在无法维持长效、用针频率高、不良反应多的痛点，对中重度自免疾病有效性不足。一些患者（约40%）对TNF-α单抗具有耐药性，从而导致药物对于疾病的控制有限。全球已知的自免疾病有100余种，影响7.6%至9.4%的全球人口，而现在已上市的大品种靶向药只覆盖不到30个适应症。自免赛道还有一个特点是容易诞生大单品。自免疾病之间存在共患率，新药或老药可开发的适应症范围都很大。据柳叶刀杂志发表的一项基于22万人的大样本研究，19种自免疾病的共病率为10.2%。据Journal of Crohn's and Colitis发布的一项调查，在银屑病患者中，克罗恩病和溃疡性结肠炎的患病率分别为0.7%和0.5%，克罗恩病或溃疡性结肠炎的存在与银屑病具有一定相关性。据东方证券医药研报，基于免疫系统相关通路之间的相互影响的特点，一款免疫药品往往可以拥有多个适应症，不论是在研药物或是已上市药物，都有望通过拓宽药品的适应症范围打开销售空间天花板。自免新疗法聚焦新一代JAK家族和白介素家族。JAK抑制剂被视为药王阿达木单抗的替代者，但第一代在抑制与疾病相关信号通路的同时，会影响并不需要治疗的其他通路，存在较大毒副作用，新一代选择性抑制JAK家族成员，具有良好的安全性。其中，TYK2抑制剂是全家族最耀眼的希望，为自免疾病和炎症性疾病治疗带来一种更安全、更有效的治疗选择，可广泛用于斑块状银屑病、头皮银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎，可谓广谱+精准兼得。诺诚健华拥有国内最强、最快的TYK2抑制剂组合。白介素家族是自免新旗手，在银屑病领域头对头击败阿达木单抗，靶点主要包括IL-4、IL-17、IL-23和IL-6。靶向IL-4的度普利尤单抗 IL-4的度普利尤单抗、靶向IL-6的托西利珠单抗 IL-6的托西利珠单抗、靶向IL-12/23的乌司奴单抗 IL-12/23的乌司奴单抗、靶向IL-17A的司库奇尤单抗 IL-17A的司库奇尤单抗和靶向IL-23的古塞奇尤单抗 IL-23的古塞奇尤单抗都已成为大单品。国产新一代JAK抑制剂：恒瑞医药的艾玛昔替尼进入NDA阶段，诺诚健华 TYK2抑制剂ICP-332、迪哲医药戈利昔替尼的关键适应症已进入临床II期阶段。国产白介素药物：IL-17靶点药物适应症以银屑病、强直性脊柱炎和中轴型脊柱关节炎为主，主要入局者包括恒瑞医药的夫那奇珠单抗SHR-1314、百奥泰 BAT2306、康方生物古莫奇单抗、君实生物 JS005、荃信生物 QX002N。IL-12/23靶点药物在银屑病领域疗效突出，康方生物 AK101/依若奇用于治疗中重度银屑病于2023年8月递交NDA，系首款国产IL-12/IL-23单抗药物，荃信生物 QX001S（乌司奴单抗生物类似物）上市许可申请获NMPA受理，百奥泰 BAT2206（乌司奴单抗生物类似物）进入临床III期，信达生物 IBI112进入临床II期。大适应症突破：针对中重度特应性皮炎，恒瑞医药 JAK1抑制剂艾玛昔替尼片 JAK1抑制剂艾玛昔替尼片进入临床III期，康诺亚 IL-4R单抗CM310进入临床III期，有望于2023年底递交NDA，泽璟制药 JAK抑制剂杰克替尼 JAK抑制剂杰克替尼也在临床III期。针对狼疮性肾炎，云顶新耀 zetomipzomib二期临床数据显示具有FIC潜力，第25周（治疗结束）时尿蛋白与肌酐比值较基线平均下降57%，第37周（即停药随访第12周）时下降83%。针对溃疡性结肠炎，云顶新耀引进的伊曲莫德（etrasimod）被评为2023年十大上市重磅药之一，已在10月获得FDA批准在美国上市，云顶新耀正在亚洲进行该药物治疗中重度活动性溃疡性结肠炎的III期临床研究。03CAR-T疗法破局自免疗法王炸来自于CAR-T，让疾病根治看到一线曙光。德国埃尔朗根-纽伦堡大学Georg Schett教授团队对一名患有重度SLE（系统性红斑狼疮）的20岁女性患者进行CD19 CAR-T细胞治疗，患者症状迅速消退，可以说是“完全康复”。对另外5名难治性SLE患者经CAR-T细胞治疗后，所有患者病情得到改善，在长达17个月的随访中未出现复发，并且均实现无药物缓解。新型作用机制是CD19 CAR-T细胞完全耗竭了SLE患者的B细胞。今年5月，华中科技大学附属协和医院宣布，成功运用CAR-T细胞免疫疗法根治SLE，一名21岁女大学生接受CAR-T细胞免疫治疗两周后，各项炎性免疫指标回复到正常水平，其面部和手部红斑、红肿发紫、脱发、口腔溃疡症状均明显改善。影响深远。CAR-T治疗SLE的优势谁与争锋，相当于把免疫系统一键重启，患者获得治愈的可能，而细胞疗法企业从此打开新天地，进入患者基数比血液瘤大得多的慢病（自免疾病）领域，通过规模效应降低成本，解决可及性问题。今年4月，药明巨诺瑞基奥仑赛达成为国内首个获批临床的治疗SLE的CAR-T疗法，关键性研究预计于2024年启动。今年5月，亘喜生物启动GC012F针对难治性系统性红斑狼疮的临床试验。目前全球仅有3款生物制剂获得FDA或NMPA批准用于中重度SLE患者的治疗。贝利尤单抗是60年来首个获批的SLE新药，仍有部分SLE患者对其无应答。SLE病因尚不明确，临床需求远未被满足。约40%SLE患者在病程第1年就会出现器官损伤，50%患者在5年内会发生永久性的器官损伤，而常用的治疗药物（糖皮质激素、免疫抑制剂）也会带来脏器损伤。SLE患者死亡率是普通人群的3-4倍。中重度SLE患者脏器已经受损，治疗药物安全性特别重要。瑞基奥仑赛此前在血液瘤中显示出可控的安全性，三级或三级以上的细胞因数释放综合征和神经毒性发生率分别仅为5.1%和3.4%。CAR-T疗法SLE适应症有望打破商业瓶颈，剂量可能会比血液瘤压缩一半，而且两三年以后获批时，原材料国产替代基本完成，生产工艺更成熟。SLE患者基数庞大，产能利用率将呈量级提升。总之，生产成本将大幅降低，定价将更加平民化，而且SLE患者以中青年女性为主，有很强的支付意愿通过新兴疗法一针恢复正常生活状态。CAR-T疗法还有望拓展至狼疮性肾炎。狼疮性肾炎81.6%患者为14-44岁女性，育龄女性占大多数。除狼疮以外，CAR-T疗法还将应用于类风湿关节炎、结肠炎、寻常型天疱疮（PV）、自身免疫性脑脊髓炎等自免疾病中。驯鹿生物/信达生物的伊基仑赛（BCMA CAR-T）正在开展自免领域的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的临床试验，这是全球第一个CAR-T治视神经脊髓炎谱系疾病的临床试验申请。自免蓝海如此浩瀚无边，今天我们只是看见一个海角。来源 | 阿基米德Biotech（药智网获取授权转载）撰稿 | 阿基米德君责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦