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据 Insight 数据库统计，本周（12 月 15 日—12 月 21 日）全球共有 120 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 5 款获批上市，5 款申报上市，28 款启动临床，33 款获批临床，14 款申报临床。 下文，Insight 仍将分别摘取本周国内外部分重点项目进展做介绍。 境外创新药进展 境外部分，本周共有 40 款药物研发阶段推进，包括 2 款获批上市，5 款申报上市，15 款首次启动 I 期临床，4 款首次获批临床。    获批上市 据 Insight 数据库显示，本周共有 10 条新药/新适应症获批进展，详情如下。 本周（12-15~12-21）获批的新药/新适应症 截图来自：Insight 数据库网页版 1、贝达药业：ALK 抑制剂「恩沙替尼」获美国 FDA 批准上市 当地时间 12 月 18 日，FDA 宣布已批准贝达药业及其控股子公司 Xcovery 共同研发的间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂盐酸恩沙替尼上市，用于 ALK 阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。 值得一提的是，这是贝达首个成功出海获批的新药，具有里程碑意义。 截图来源：FDA 官网 恩沙替尼是贝达药业与 Xcovery 公司共同开发的新一代高选择性 ALK 抑制剂。此前，该药已在中国获批上市，用于 ALK 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 的一线和二线适应症，并被纳入国家医保目录。 对于 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗适应症，恩沙替尼在全球开展了一项名为 eXalt 3 (NCT02767804) 的开放多中心随机对照 Ⅲ 期临床研究，并与克唑替尼进行了头对头比较。这项研究涉及 21 个国家和地区的 123 个研究中心。其中，全球牵头 PI 为美国范德堡大学 Leora Horn 教授，全球总计入组 290 名患者；中国牵头 PI 是广东省人民医院吴一龙教授，中国入组 140 名患者。 2021 年 9 月，eXalt 3 研究数据首次公开发布的结果发表于 JAMA Oncology。数据显示，恩沙替尼在全身性和颅内疾病中均表现出优于克唑替尼的疗效。在 ITT 人群中，恩沙替尼组的中位无进展生存期（PFS）为 25.8 个月，是克唑替尼组的两倍（12.7 个月)；在 mITT 人群中，恩沙替尼组的中位 PFS 未达到，克唑替尼组为 12.7 个月。 颅内缓解率方面，恩沙替尼组为 63.6%，是克唑替尼组的 3 倍（21.1%）。由于中枢神经系统进展率较低，恩沙替尼未达到无脑转移患者的 PFS（vs 16.6 个月）。 eXalt 3 研究证实了国产 ALK 抑制剂恩沙替尼有望超越进口同类药，为 ALK 阳性 NSCLC 患者带来全新治疗选择。 2、每周一次降脂新药，Ionis 反义寡核苷酸疗法获 FDA 批准上市 当地时间 12 月 19 日，美国 FDA 宣布已批准 Ionis Pharmaceuticals 开发的每月一次的长效降血脂疗法 Olezarsen 上市，与饮食配合使用用于降低家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS) 成人患者的甘油三酯 (TG)。 截图来源：FDA 官网 Olezarsen 是一种靶向 RNA 的 N-乙酰氨基半乳糖偶联的反义寡核苷酸（ASO）药物，旨在抑制载脂蛋白 C-III（ApoC-III）的产生。ApoC-III 是一种在肝脏中产生的蛋白质，可调节血液中甘油三酯的代谢。 此前，FDA 曾授予 Olezarsen 治疗 FCS 的快速通道资格、孤儿药资格和突破性疗法认定。欧洲药品管理局（EMA）也正在审查 Olezarsen 的上市许可申请。 在一项随机、安慰剂对照、双盲临床试验 (NCT04568434) 中，对 66 名患有 FCS 且空腹 TG 水平至少为 880 mg/dL（平均基线 TG 水平约为 2600 mg/dL）的成年患者进行了 Olezarsen 的有效性和安全性评估。主要终点是与安慰剂相比，空腹 TG 水平从基线到第 6 个月（第 23、25 和 27 周的平均值）的百分比变化。 与安慰剂组相比，Olezarsen 治疗组从基线到第 6 个月的 TG 平均百分比变化为 -42.5%。甘油三酸酯水平相对于基线的中位数百分比和绝对变化表明，在 12 个月的治疗期间，甘油三酸酯水平随时间的变化具有持续降低的效果。 3、礼来制药：重磅炸弹「替尔泊肽」再次获批新适应症，治疗 OSA 当地时间 12 月 20 日，礼来制药宣布，美国 FDA 已经批准 Zepbound®（替尔泊肽）新适应症上市，成为首个且唯一用于成人中至重度睡眠呼吸阻塞（OSA）及肥胖的处方药物。该疗法需与低卡饮食和运动协同进行。 截图来自：企业官网 本次批准基于 SURMOUNT-OSA 三期临床试验结果，该项研究评估了 Zepbound（10mg 或 15mg）治疗伴有肥胖的中至重度 OSA 成人患者，包括在一年内接受或未接受正压通气（PAP）治疗的患者。 在未接受正压通气（PAP）治疗的成人患者中，Zepbound 在减少呼吸中断方面比安慰剂有效性超过 5 倍，可使每小时呼吸中断次数减少 25 次，而安慰剂仅减少 5 次。在接受 PAP 治疗的成人中，Zepbound 可使每小时呼吸中断次数减少 29 次，安慰剂则减少 6 次。使用 Zepbound 一年后，42% 未接受 PAP 治疗的成人以及 50% 接受 PAP 治疗的成人经历了阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的缓解或症状轻微、无症状，而使用安慰剂的相应比例分别为 16% 和 14%。  除了阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）症状得到改善外，服用 Zepbound 的成年人平均体重减轻了 45 磅（18%），而服用 Zepbound 并结合 PAP 疗法的成年人平均体重减轻了 50 磅（20%），相比之下，服用安慰剂的成年人分别平均减轻了 4 磅（2%）和 6 磅（2%）。    申报上市 1、只需注射一次！默沙东长效 RSV 单抗申报上市 12 月 17 日，默沙东宣布， Clesrovimab (MK-1654) 生物制品许可申请 (BLA) 已获美国 FDA 受理，用于预防婴儿呼吸道合胞病毒（RSV）感染，PDUFA 日期是 2025 年 6 月 10 日。 如果获批，这将是首个也是唯一一个针对婴儿的单剂量 RSV 单抗，无论体重如何。 截图来自：企业官网 Clesrovimab 是一款在研的长效单克隆抗体，通过与 RSV 的融合糖蛋白结合来诱导对 RSV 的被动免疫，从而预防 RSV 感染。该上市申请基于关键 IIb/III 期 CLEVER 研究（MK-1654-004 ）和 III 期 SMART 研究（MK-1654-007）结果。 CLEVER 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 IIb/III 期临床试验，旨在评估 Clesrovimab 在首次进入 RSV 季节的健康早产儿和足月婴儿中的有效性和安全性。该研究共招募了 3632 名受试者，按 2：1 的比例随机分配，接受单次固定剂量 Clesrovimab 和安慰剂治疗。 结果显示，与安慰剂相比，给药后第 150 天（5 个月）RSV 相关下呼吸道感染（MALRI）发生率降低了 60.4%（95% CI：44.1, 71.9，p<0.001）。RSV 相关住院率和 RSV 相关下呼吸道感染（LRI）住院率分别降低了 84.2%（95% CI：66.6, 92.6，p<0.001） 和 90.9%（95% CI：76.2, 96.5）。 SMART 研究是一项随机、部分盲法、多中心的 III 期临床试验，旨在评估 Clesrovimab 头对头帕博利珠单抗在患严重 RSV 疾病风险较高的婴儿和儿童中的安全性、有效性和药代动力学，共入组 901 名受试者。 中期结果显示，Clesrovimab 的安全性与帕利珠单抗相当，迄今为止尚未报告任何与药物相关的严重不良反应。截至第 150 天（5 个月），Clesrovimab 和帕利珠单抗的 RSV 相关 MALRI 发生率和 RSV 相关住院率也相当。 2、每月一次 PCSK9 抑制剂在美国申报上市 12 月 16 日，LIB Therapeutics Inc. 宣布向美国 FDA 递交了 Lerodalcibep 的生物制品许可申请（BLA），旨在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）从而治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或其极高危或高危患者和原发性高脂血症，包括杂合子型和纯合子型家族性高胆固醇血症（HeFH/HoFH）患者的治疗。 截图来源：企业官微 Lerodalcibep 是一种新型、基于 PCSK9 结合域 Adnectin 的小分子融合蛋白第三代 PCSK9 抑制剂，作为有望成为已批准的 PCSK9 抑制剂的替代品，它是一种更方便患者自行用药的、每月一次、单次小容量皮下注射且能长期室温稳定保存的 PCSK9 抑制剂。 LIB 首席执行官 David Cory 表示，该公司正在准备并计划于 2025 年年中向欧洲药品管理局（EMA）递交上市许可申请 (MAA)。 本次 BLA 由一项 2,900 名患者的开发计划支持，其中包括五项全球 III 期注册研究，统称为「LIBerate」。这些研究包括 2,300 多名使用最大耐受剂量他汀类药物和其他口服药物并需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇的患者。 LIBerate III 期研究评估了 Lerodalcibep 在心血管疾病（CVD）或其极高危或高危患者（包括 HeFH 和 HoFH 患者）中的安全性和有效性。Lerodalcibep 在这些关键的注册性、双盲、安慰剂对照试验中，每月给药一次，疗程长达 52 周。目前已有 2,400 多名患者继续参加了为期 72 周的开放标签扩展试验。 值得一提的是，在 2023 年 9 月，海森生物已经引进该药，与 7 款经典原研药协同加强了其在慢性病和急重症领域的产品布局。今年 11 月，Lerodalcibep 在海森生物全力推进下完成了国内 III 期临床试验首例受试者入组给药，标志着其在心血管及代谢疾病领域取得了里程碑式的进展。    其他监管资讯 1、FDA 拒绝批准长效 GLP-2 类似物 12 月 19 日，Zealand Pharma 宣布，其申报的长效 GLP-2 类似物 Glepaglutide 的 NDA 申请收到 FDA 的完整回复函 (CRL)，适应症为用于依赖肠外营养支持（PS）的短肠综合征（SBS）成人患者。 FDA 给出的结论是，此次申请无法证明即将上市的 Glepaglutide 剂量的有效性和安全性。Zealand Pharma 表示将继续与 FDA 进行沟通，以期获得美国监管部门的批准。 截图来源：企业官网 此次未获批准的 NDA 包括一项随机、安慰剂对照的 III 期注册试验，该试验包括两个治疗组，分别为每周一次和每周两次给药组。 与安慰剂相比，每周两次使用 Glepaglutide（10 mg）在第 24 周时可显著降低患者每周肠外营养支持所需总液体体积，较基线平均降低 5.13 公升/周（安慰剂组仅为 2.85 公升/周）。14% 的患者实现不再需要肠外营养支持，意味着实现了肠内自主性。每周一次的 Glepaglutide（10 mg）治疗也可减少肠外营养支持，但未达到统计学意义。 在 CRL 中，FDA 建议进行额外的临床试验，以提供进一步的证据来确认 Glepaglutide 在即将上市的剂量下的有效性和安全性。 目前，全球仅批准一款 GLP-2 类似物为武田的替度格鲁肽，2012 年 8 月首次在欧盟获批，用于短肠综合征，目前已在美国、日本、中国等多个国家获批，但是该药为每日一次皮下给药，用药频繁。 Glepaglutide 是一种长效 GLP-2 类似物，可以实现每周一次或两次的皮下给药，是全球第二个报上市的 GLP-2 类似物也是首款长效制剂，此前，该产品曾获得 FDA 授予治疗 SBS 的孤儿药资格。 Zealand Pharma 表示，预计将在 2025 年启动一项 III 期临床，该试验有望支持 Glepaglutide 在美国和欧盟以外地区的营销授权，并为在美国重新提交监管申请提供进一步的确证证据。 2、强生 EGFR/c-MET 双抗皮下制剂未获 FDA 批准 12 月 16 日，强生制药宣布，FDA 已经对其皮下注射埃万妥单抗（Amivantamab + 重组人透明质酸酶复方制剂）治疗 EGFR 突变 NSCLC 的 BLA 申请发出一项完整回复信（CRL），这意味着该药暂时未获批准。 强生表示，CRL 与在生产设施进行的标准预批准检查中的观察结果有关，而与产品配方、监管申请中提交的疗效和安全性数据无关，且 FDA 未要求进行任何额外的临床研究。目前已获批的 RYBREVANT®（amivantamab-vmjw）静脉注射（IV）制剂不受 CRL 影响。 截图来源：企业官网 强生表示，正在与 FDA 密切合作，以尽快将皮下注射埃万妥单抗带给患者，并对此充满信心。基于与奥希替尼相比显示出的有利的 OS 数据趋势，埃万妥单抗无论是作为单独治疗还是与 LAZCLUZE 联合使用，对 EGFR 突变 NSCLC 都具有强大的疗效和安全性。未来在皮下注射剂上的批准，将再次拓展该药的适用范围，为患者提供更加便捷的用药选择。 埃万妥单抗是是一款靶向 EGFR 和 c-MET 的双抗，其不仅能够抑制 EGFR 和 c-MET 表达以及其下游通路，还可将癌细胞阻碍在 G1 期并诱导细胞凋亡。据 Insight 数据库显示，今年 6 月 17 日，强生递交了该款皮下制剂在美国的 BLA 申请，旨在覆盖目前已批准或已提交的所有埃万妥单抗适应症。 该项 BLA 的递交主要基于 PALOMA-3 研究（NCT05388669）的结果。该研究评估了埃万妥单抗皮下注射（SC）与静脉注射（IV）联合兰泽替尼治疗 EGFR 19del/21 L858R 晚期 NSCLC 患者（既往使用奥希替尼和含铂化疗耐药）在药代动力学参数（PK）、疗效和安全性等方面的差异。 数据显示，与 IV 组相比，SC 组在 PK 和 ORR（30.1% vs 32.5%）方面显示出非劣效性。不仅如此，SC 组的 mDoR（11.2 个月 vs 8.3 个月）、mPFS（6.1 个月 vs 4.3 个月）均长于 IV 组。更为重要的是，SC 组在 12 个月的 OS 为 65%，显著高于 IV 组的 51%。这表明，皮下注射的方式可以更显著地提高患者的长期生存率，进而提升患者的总体预后。 安全性方面，皮下注射埃万妥单抗的安全性更好，输注相关反应（IRR）和静脉血栓栓塞（VTE）发生率也更低。    重磅临床结果 1、默沙东：三期临床结果不佳，终止 TIGIT 及 LAG3 项目开发 12 月 16 日，默沙东宣布将终止 TIGIT 单抗 vibostolimab 和 LAG-3 单抗 favezelimab 的临床开发。此前，vibostolimab 正作为与 K 药的固定剂量复方制剂在 KeyVibe 临床项目中研发，而 favezelimab 同样与 K 药以复方形式在 KEYFORM 项目中研发。 截图来源：企业官网 对于 TIGIT 单抗 vibostolimab，默沙东表示，根据独立数据监测委员会（DMC）的建议，该公司已经终止 KeyVibe-003 和 KeyVibe-007 两项三期临床试验，这两项试验旨在评估 vibostolimab 和 pembrolizumab 固定剂量组合在肺癌患者中的疗效。在预先计划的分析中，这两项试验都达到了总体生存期主要终点的预先指定的无效性标准，且复方制剂的免疫相关不良事件高于 K 药单药。 综合两项研究疗效结果与 KeyVibe 三期研究的全部数据，该公司决定终止 KeyVibe-006 和其他 vibostolimab 临床研究。 据 Insight 数据库显示，此前该药的研发已经颇为曲折。Insight 收录了 KeyVibe 研究项目的 7 条非积极结果，包括 KeyVibe-008、KeyVibe-005、KeyVibe-004、KeyVibe-010、KeyVibe-002。 截图来自：丁香园 Insight 数据库网页版 另外，对于 LAG-3 单抗 favezelimab，默沙东表示将结束其临床开发项目，以及复方疗法在 PD-1 治疗后进展的复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者中的三期临床试验 KEYFORM-008 的患者招募，而目前已经入组试验的患者可继续接受治疗，直至试验完成。 KEYFORM-008 是 KEYFORM 临床开发项目中唯一一项结果尚未公布的三期研究。默沙东在对 favezelimab 临床数据进行全面评估后做出了这一决定，并将优先开发其全面和多元化肿瘤管线中的其他候选药物。这一决定并非基于对该固定剂量组合安全性的任何担忧。 2、诺和诺德：CagriSema 减重三期临床试验结果公布 12 月 20 日，诺和诺德公布了 REDEFINE 1 三期临床试验的积极结果。该试验达到了主要终点，表现出了具有统计学意义的体重降低。 REDEFINE 1 是一项为期 68 周的研究，评估每周一次皮下注射 CagriSema（Cagrilintide 2.4mg 与司美格鲁肽 2.4mg 的固定剂量复方制剂）相较于单独接受 Cagrilintide 或司美格鲁肽和安慰剂的疗效和安全性。试验共纳入 3417 名至少患有一项并发症的肥胖或超重患者，平均基线体重为 106.9kg。 截图来源：GlobeNewswire REDEFINE 1 试验基于灵活的方案，允许患者在整个试验过程中调整剂量。68 周后，接受 CagriSema 治疗的患者中 57.3% 使用了最高剂量，而使用 cagrilintide 2.4mg 的患者中这一比例为 82.5%，使用司美格鲁肽 2.4mg 的患者中为 70.2%。 对于所有坚持治疗人群疗效的评估中，接受 CagriSema 治疗的人在 68 周后实现了 22.7% 的减重效果，而 cagrilintide 单药组、司美格鲁肽单药组和安慰剂组的减重效果则分别为 11.8%、16.1% 和 2.3%。此外，接受 CagriSema 治疗的患者中 40.4% 在 68 周后实现了 25% 或更高的减重，而 cagrilintide、司美格鲁肽和安慰剂中这一比例分别为 6.0%、16.2% 和 0.9%。 而对于无论治疗依从性如何的所有患者群体，接受 CagriSema 治疗的人实现了 20.4% 的减重效果，而 cagrilintide 单药、司美格鲁肽单药和安慰剂则分别为 11.5%、14.9% 和 3.0%。 3、葛兰素史克：PARP 抑制剂联用 PD-1 三期临床达到 PFS 主要终点，一线治疗卵巢癌 12 月 20 日，GSK 宣布，尼拉帕利联用 PD-1 （Dostarlimab）在一线治疗晚期卵巢癌的 III 期研究（FIRST-ENGOT-OV44）中达到 PFS 主要终点。 结果表明，在标准治疗（卡铂-紫杉醇化疗）和尼拉帕利维持治疗（无论是否联合贝伐珠单抗）中添加 Dostarlimab 均具有统计学显著差异。总生存期 (OS) 这一关键次要终点未达到统计学显著性。进一步分析正在进行中，数据将与卫生当局共享并在即将召开的科学会议上公布。 截图来源：企业官网 FIRST-ENGOT-OV44 研究是一项国际、双盲、随机 III 期试验，研究将 Dostarlimab 添加到标准治疗 (SOC) 铂类化疗和尼拉帕利维持治疗中（联合或不联合贝伐珠单抗），作为 III 期或 IV 期非粘液性上皮性卵巢癌的一线治疗。 最初，参与者以 1:1:2 的比例随机分成三组：1）SOC 化疗，然后进行安慰剂维持治疗；2）SOC 化疗，然后进行尼拉帕利维持治疗；3）SOC 化疗和 Dostarlimab，然后进行尼拉帕利和 Dostarlimab 维持治疗。研究者可自行决定在所有组中添加贝伐珠单抗。 由于 PARP 抑制剂获批用于一线治疗，第 1 组 (n=193) 已关闭，参与者随后按 1:2 随机分配至第 2 组 (n= 385) 和第 3 组 (n= 753)。主要终点是第 2 组和第 3 组的研究人员评估的 PFS。次要终点包括 OS、PFS2、第一次和第二次后续治疗的时间。 Dostarlimab 是一种靶向 PD-1 抗体，最初由 Anaptys Bio 研发，2014 年 3 月授权给 TESARO（后被 GSK 收购），GSK 负责 Dostarlimab 和 TIM-3 拮抗剂 Cobolimab (GSK4069889) 的开发和商业化。Dostarlimab 目前是 GSK 正在进行的免疫肿瘤学研发计划的支柱产品之一，据 Insight 数据库显示，目前 GSK 开展了超过 50 项该药联用探索的临床研究。    重磅医药交易 据 Insight 数据库显示，本周（12 月 15 日 - 21 日）共发生 34 起交易事件，其中包括 7 项 License-out、3 项 License-in、24 项境外交易。 1、默沙东：合作翰森制药，超 20 亿美元引进口服 GLP-1 小分子 12 月 18 日，翰森制药与默沙东共同宣布，双方已签署关于 HS-10535的全球独家许可协议。 HS-10535 是一种在研的口服小分子 GLP-1 受体激动剂。 截图来源：翰森制药公告 根据协议，翰森制药授予默沙东开发、生产和商业化 HS-10535 的全球独家许可权。翰森制药将获得 1.12 亿美元的首付款，并有资格根据候选药物的开发、注册审批和商业化进展获得最高 19 亿美元的里程碑付款，同时还将获得基于产品销售的特许权使用费。在特定条件下，翰森制药可能会在中国共同推广或独家商业化 HS-10535。 默沙东在新闻稿中表示，通过这一协议，该公司将基于对肠促胰岛素生物学的研究经验，评估 HS-10535 的潜力，包括其在减重以外提供额外心脏代谢益处的可能性。 2、信达生物：与礼来就三代 BTK 抑制剂达成商业化合作 12 月 16 日，信达和礼来制药共同宣布就礼来非共价（可逆）BTK 抑制剂捷帕力（匹妥布替尼 100 mg 和 50 mg 片剂）在中国大陆的权益达成合作协议。 协议规定，信达生物拥有匹妥布替尼在中国大陆的进口、销售、推广和分销权利，礼来将负责该产品在中国大陆的持续研发和上市后医学事务相关工作。 截图来源：企业官微 匹妥布替尼是一种高选择性、非共价（可逆）的 BTK 抑制剂，可以在既往接受过共价 BTK 抑制剂治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者中重新建立 BTK 抑制作用，并持续获益，有效解决这部分患者未被满足的临床需求。 匹妥布替尼于 2023 年 1 月首次获得 FDA 批准上市，成为全球首个且唯一获批的非共价（可逆）BTK 抑制剂，为既往接受过 BTK 抑制剂的患者提供了一种全新的治疗选择。2024 年 10 月该药获 NMPA 批准，在中国上市，单药适用于既往接受过至少两种系统性治疗（含 BTK 抑制剂）的复发或难治性 MCL 成人患者。 礼来正在全球开展多项匹妥布替尼的 III 期临床研究，包括初治及复发/难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的和未经 BTK 抑制剂治疗的复发/难治 MCL 等，探索单药或联合治疗的潜力。 国内创新药进展 本周国内共有 82 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 5 款获批上市，5 款启动 III 期临床，34 款获批临床，14 款申报临床。 本周国内首次启动临床的 9 款创新药（含改良新） 来自：Insight 数据库网页版 （下文如无特殊标注，为同一来源）    获批上市 1、信达/葆元：ROS1 抑制剂获批上市，治疗 NSCLC 12 月 20 日，NMPA 官网显示，葆元医药（已被 Nuvation Bio 收购）申报的 1 类创新药 ROS1 抑制剂「己二酸他雷替尼胶囊」获批上市，用于治疗经 ROS1-TKI 治疗失败的 ROS1 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。 截图来源：NMPA 官网 值得一提的是，该药的一线治疗适应症也于今年3 月报上市，预测也有望在近期获批，实现全线连霸。 他雷替尼（Talectrectinib）是一种口服、强效、脑渗透、选择性、新一代 ROS1 抑制剂。该药早于 2022 年就被 CDE 纳入突破性治疗。在海外，美国 FDA 也授予其突破性疗法资格认定。 该药最初由第一三共研发，原研发代号为 DS-6051。2018 年 12 月，葆元与第一三共达成合作，获得该药全球开发、生产和商业化权益，财务条款当时未予披露；后续于 2021 年 6 月，信达生物又与葆元签订独家许可协议，得以在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）共同开发和商业化他雷替尼。 他雷替尼的两项适应症上市申请是基于临床 II 期研究 TRUST-I (NCT04395677) 的积极结果。这是一项在中国开展的多中心、开放标签、单臂试验，分别纳入既往未经过 ROS1 TKI 治疗的患者（队列 1）和既往接受过 ROS1 TKI 前线治疗的患者（队列 2）。 2024 ESMO 大会中公布的最新结果显示，在未经 TKI 治疗的患者中（n=160），cORR 为 88.8%（95%CI: 82.8, 93.2）。中位随访 21.2 个月（范围：3.6 - 46.6），中位 DOR 和中位 PFS 分别为 44.2 个月（95%CI: 30.4, NR）和 45.6 个月（95%CI: 29.0, NR）。 而在 TKI 经治的患者中，cORR 为 55.8%（95%CI: 46.1, 65.1），中位随访 21.0 个月（范围：3.9 - 45.4），mDOR 和 mPFS 分别为 16.6 个月（95%CI: 10.6，27.3）和 9.7 个月（95%CI: 7.4, 12.0）。 2、礼来：阿尔茨海默病新药「多奈单抗」国内获批上市 12 月 18 日，礼来宣布多奈单抗注射液（Donanemab）获 NMPA 批准上市，用于治疗成人因阿尔茨海默病引起的轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆（AD）。 Donanemab 是一款靶向 N3pG（修饰化 β 淀粉样蛋白斑块）的抗体药物，可以快速清除淀粉样蛋白斑块。2024 年 7 月，Donanemab 获 FDA 批准上市，用于治疗早期 AD，包括 AD 所致的轻度认知障碍以及轻度 AD，商品名为 Kisunla。 FDA 的批准主要基于 Donanemab 的 III 期 TRAILBLAZER-ALZ 2 临床研究（登记号：NCT04437511）数据。这是一项随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究，旨在评估 Donanemab 在早期症状性阿尔茨海默病患者中的有效性和安全性，共入组 1736 名受试者。 根据脑 tau 蛋白沉积水平，将受试者分为 tau 蛋白中低水平组或 tau 蛋白高水平组，使用测量认知和功能的量表对所有受试者进行为期 76 周的评估，包括阿尔茨海默病综合评分量表 （iADRS) 和临床痴呆评定量表 (CDR-SB)。 结果显示，在 tau 蛋白中低水平的受试者中（n=1182），使用 Donanemab 治疗显著减缓 35% 的 iADRS 下降 和 36% 的 CDR-SB 下降；在所有受试者（n=1736）中，Donanemab 显著减缓 22% 的 iADRS 下降和 29% 的 CDR-SB 下降 。无论疾病基线和病理阶段如何，与安慰剂相比，使用 Donanemab 治疗都能带来认知和功能获益。 Donanemab 将阿尔茨海默病进展到下一阶段的风险降低了 39%。这种进展延迟意味着，与安慰剂组相比，接受 Donanemab 治疗的受试者平均需要额外 7.5 个月的时间才能达到 CDR-SB 组认知和功能下降的相同水平。    申报上市 1、云顶新耀：S1P 受体调节剂「伊曲莫德」报上市 12 月 17 日，CDE 官网显示，云顶新耀「伊曲莫德」在国内申报上市，用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者。 截图来源：CDE 官网 伊曲莫德是一种每日一次口服的新一代高选择性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，能够与 S1P 1、4 和 5 受体结合，同时避开亚型 2 和 3，提供全身和局部细胞调节，具有快速起效和快速 T 淋巴细胞恢复的特点。 云顶新耀曾启动一项亚洲最大规模中重度活动性 UC 患者 III 期临床研究（NCT04176588）。该研究入组了对至少一种既往治疗（常规治疗、生物制剂或 JAK 抑制剂）失败或不耐受的的中重度活动性 UC 患者。研究设立了 12 周的诱导治疗，并对经过 12 周诱导治疗后达到临床应答的患者再次随机进入 40 周的维持治疗。 云顶新耀在 2024 UEG Week 上公布了该研究诱导期的积极结果。结果显示，12 周的诱导治疗后，伊曲莫德组达到主要研究终点，临床缓解率为 25%（vs 安慰剂组 5.4%）。在关键次要终点部分，内径改善和临床应答率分别为 37.3% 和 58.3%（vs 安慰剂组 9.8% 和 27.7%）。在安全性方面，伊曲莫德的安全性和耐受性良好，与之前的研究一致。 7 月 15 日，企业官微公布该研究维持期的积极顶线结果。结果显示，在经过 40 周的维持期治疗后，相较于安慰剂组，伊曲莫德组的主要终点、所有关键次要终点和其他次要终点（包括黏膜愈合、内镜恢复正常等）均具有显著的改善。 伊曲莫德原研是 Arena Pharmaceuticals 公司，2017 年云顶新耀从 Arena 获得了在大中华区和韩国开发、生产和商业化伊曲莫德的独家权利，2022 年辉瑞完成了对 Arena 的收购。 2、先为达：偏向型 GLP-1R 激动剂新适应症申报上市 12 月 16 日，先为达生物宣布，其在研的 1 类新药伊诺格鲁肽注射液（Ecnoglutide Injection）新适应症上市许可申请获 CDE 受理，用于在控制饮食和增强体力活动的基础上对成人患者的长期体重管理。 今年 11 月，伊诺格鲁肽用于成人 2 型糖尿病患者血糖控制的适应症已申报上市。 伊诺格鲁肽是先为达生物自主研发的全球首个具有 cAMP 偏向性的新型长效 GLP-1 受体激动剂，能激活 cAMP 信号传导，减少 β-抑制蛋白 (β-arrestin) 介导的内吞和脱敏，从而达到更好血糖控制和体重减轻的效果。与其他 GLP-1 类似物相比，伊诺格鲁肽具有优异的体外活性，且生产工艺更为简化，可实现每周给药一次。 伊诺格鲁肽在成人 2 型糖尿病和肥胖症三项中国 III 期注册临床研究已顺利完成，部分结果在美国糖尿病大会、欧洲糖尿病大会先后发表。已完成的临床数据证实，伊诺格鲁肽注射液对 2 型糖尿病和肥胖症患者具有优良的治疗效果，并显示出良好的安全性和耐受性。 3、正大天晴：PD-L1 单抗第 5 项适应症即将申报上市 12 月 19 日，中国生物制药发布公告，其自主研发的 1 类创新药贝莫苏拜单抗注射液联合盐酸安罗替尼胶囊已向 CDE 就新增晚期腺泡状软组织肉瘤（ASPS）适应症的上市申请进行沟通，并获得了 CDE 书面同意，将于近期递交上市申请。 ASPS 是安罗替尼即将申报上市的第 12 个适应症、贝莫苏拜单抗即将申报上市的第 5 个适应症，有望为 ASPS 患者带来新的治疗选择。 截图来源：企业公告 正大天晴在今年 ASCO 大会上，公布了贝莫苏拜单抗联合盐酸安罗替尼胶囊在腺泡状软组织肉瘤患者中的研究结果（CTR20190938）。此研究共纳入 29 名患者，28 名患者（1 名退出）的 ORR 达到 79.3%，其中 3 名完全缓解，20 名部分缓解。中位 PFS 未达到。缓解者的中位 DOR 未达到。 对 7 例患者（包括 3 例反应良好患者和 4 例反应不佳患者）的肿瘤微环境进行详细分析后发现，两组患者三级淋巴结构 (TLS) 的存在存在显著差异。 在安全性方面，随访期间无死亡病例。治疗表现出良好的耐受性，主要为 1 级和 2 级 AE。13 例患者（44.83%）出现 3 级及以上不良反应，主要为高甘油三酯血症（13.79%）、脂肪酶升高（6.90%）、淀粉酶升高（3.45%）和高血压（3.45%）。    拟突破性治疗 1、国产首个口服 Menin 抑制剂拟纳入突破性治疗 12 月 17 日，CDE 官网显示，烨辉医药自主开发的 BN104 片拟纳入突破性治疗品种，用于治疗携带 KMT2A 重排和/或 NPM1 突变的复发/难治性急性白血病。 这是国内首个纳入拟突破性疗法的口服 Menin 抑制剂，也是临床进展最快的国产口服 Menin 抑制剂。 来源：CDE 官网 BN104 是由烨辉医药自主开发的一款新型、高选择性的口服 Menin 抑制剂。临床前研究表明，与其他临床阶段的 Menin 抑制剂相比，BN104 展现出更优异的疗效和明显更大的安全窗口，具备同类最佳的潜力。该产品曾在 2023 年 9 月获批美国 IND，并先后获得 FDA 授予的孤儿药资质和快速通道认定。 根据 Insight 数据库，目前全球在研的口服 Menin 抑制剂有 16 款，其中 Revumenib 已在今年 11 月成功获美国 FDA 批准上市，成为全球首款获批用于治疗伴有 KMT2A 易位复发或难治性急性白血病患者的口服 Menin 抑制剂。    启动临床试验 1、甘李药业：GLP-1 双周制剂启动头对头 III 期临床，挑战司美格鲁肽 12 月 17 日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，甘李药业登记了一项 Ⅲ 期临床，以比较 GZR18 注射液和司美格鲁肽（诺和泰）用于 2 型糖尿病受试者的疗效和安全性。该试验拟在国内入组 1100 人。 截图来源：物临床试验登记与信息公示平台 GZR18 （博凡格鲁肽）是一款胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）双周制剂。12 月 11 日，甘李已在 ClinicalTrials 上登记一项该药针对肥胖的 Ⅲ 期临床。 不光挑战司美格鲁肽，博凡格鲁肽还向礼来的重磅炸弹「替尔泊肽」发起了挑战。上周一项新 IND 申请已获美国 FDA 批准，拟启动头对头替尔泊肽的 II 期临床试验，适应症为肥胖/超重患者的体重管理，包括伴有和不伴有2型糖尿病。 本次启动的是一项多中心、随机、阳性对照国内 III 期临床，旨在评价 GZR18 注射液在二甲双胍单药治疗或联合 SGLT2 抑制剂或联合磺脲类药物治疗血糖控制不佳的中国 2 型糖尿病受试者中的疗效和安全性，对照组为司美格鲁肽注射液。试验的主要终点指标是评估治疗 44 周时 HbA1c 较基线的变化。 此前于今年 10 月，甘李曾公布了一项 IIb 期临床试验（CTR20232069）结果。该试验旨在评价 GZR18 注射液与司美格鲁肽在中国 2 型糖尿病患者中的效果。 结果显示，治疗 24 周后，GZR18 注射液组受试者平均 HbA1c 自基线的降低值分别为：12 mg 组（每两周一次）降低了 1.87%、18 mg 组（每两周一次）降低了 2.28%、24 mg 组（每两周一次）降低了 1.94%、24 mg 组（每周一次）降低了 2.32%，均高于司美格鲁肽组（降低 1.60%）。 此外，在经生活方式干预血糖控制不佳的初治患者中，每两周给药一次 GZR18 注射液 HbA1c 较基线最高降幅为 2.98%，相比司美格鲁肽组的 2.04%，HbA1c 下降显著 (p<0.05)。    获批临床 1、信达生物：第 2 款双抗 ADC 获批临床 12 月 20 日，CDE 官网显示，信达生物 IBI3005 首次在国内获批临床。 IBI3005 是信达第 2 款获批临床的双抗 ADC，有效载荷是喜树碱衍生物，目前正在国外开展针对不可切除、局部晚期或转移性实体肿瘤患者的 I 期临床研究。 来源：CDE 官网 信达首款获批临床的双抗 ADC IBI3001 是一款同时靶向 EGFR 和 B7-H3 的双特异性 ADC，具有多重抗肿瘤的机制，包括增强的 EGFR 信号阻断、EGFR 与 B7-H3 介导的药物内吞与细胞杀伤、以及强效的 ADC 旁观效应。 今年 10 月，IBI3001 在国内首次获批临床。临床前研究显示，在多个实体瘤的体内外模型中，IBI3001 都显示出了强效的肿瘤杀伤效果，且具有高耐受性，治疗窗口高达 40 倍。 Insight 数据库显示，目前全球在研的双抗 ADC 有 108 款，其中国产 79 款，占据大壁江山。国内进展最快的是 JSKN-003（康宁杰瑞，HER2 双抗 ADC）、BL-B01D1（百利天恒/BMS，EGFR/HER3 双抗 ADC）、TQB2102（正大天晴，HER2 双抗 ADC），均处于 III 期临床。 内容来源：药企官方发布新闻/资料、Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 点击卡片进入 Insight 小程序 国内审评进度、全球新药开发… 随时随地查！ 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！