梳理 | 国内双特异性抗体的发展概况

2022-06-12

抗体免疫疗法创新药AACR会议合作

前言双特异性抗体(bispecific monoclonal antibody，BsAb)通过对传统的单抗药物进行改造与修饰，可以同时结合两种不同抗原，有望通过协同信号抑制作用、加速肿瘤细胞降解、增强免疫应答调节等方式，提高肿瘤靶向特异性，发挥更好的抗肿瘤疗效。双特异性抗体发展史早在30年以前Medarex公司就已经开发出了双特异性抗体，并且在2001年进行了III期临床试验。但是由于临床试验失败并且受限于生产问题，该领域的研究归于沉寂。首个BsAb药物catumaxomab(卡妥索单抗)于2009年被欧盟批准上市，用于恶性腹水治疗，于2017退出市场。随着抗体工程技术尤其是噬菌体展示技术的发展，双特异性抗体的开发迎来了新的契机。第二个BsAb药物blinatumomab(贝林妥欧单抗)于2014年被FDA和欧盟批准上市；第三个BsAb药物emicizumab(艾美赛珠单抗)于2017年被FDA批准上市,用于A型血友病的常规预防；近期，第四个BsAb药物amivantamab也获FDA准上市，用于非小细胞肺癌的治疗。图1 双特异性抗体发展史(来源：Cellular & Molecular Immunology，财通证券研究所)双特异性抗体的三种作用机制2.1 细胞桥联作用（1）T细胞桥联：是基于重定向T细胞特异性杀伤肿瘤细胞机制。T细胞通过由T细胞结合域和肿瘤结合域组成的BsAb与肿瘤细胞建立了物理连接(图2a)。2009年批准的Catumaxomab和2014年批准的Blinatumomab均是应用了该作用机制。（2）NK细胞桥联：NK细胞被认为是最重要的效应细胞亚群，也是BsAb设计的重点效应细胞之一。比如将靶向CD16a的抗体与靶向TAA的抗体进行配对组合获得的BsAb可以在一定程度上重新定向NK细胞，发挥抗肿瘤效应。2.2 桥联受体作用简介肿瘤等疾病的发生往往涉及多条信号通路，单一信号通路阻断往往不能完全抑制疾病的进程，反而还容易导致其他补偿通路的激活。BsAb可以特异性阻断多条信号通路，达到更好的抑制疾病的效应(图2b，图2c)。2.3 介导蛋白复合物形成2017年上市的靶向凝血因子IXa和X的双特异性抗体Emicizumab，是一种人源化双特异性IgG4抗体，作用机制是同时桥联结合因子IXa和因子X，从而仿真FVⅢ的生理功能，促进凝血酶的产生。图2 双特异性抗体的三种作用机制(来源：Bispecific antibodies)国内布局双特异性抗体的药企3.1 康宁杰瑞——KN046(PD-L1/CTLA-4双抗) 1)设计独特，提升潜在效用、安全性：PD-L1、CTLA-4双重阻断起到更强的作用；识别PD-L1的结构域在识别CTLA-4区域的外部，像“盖子”一样包住识别CTLA-4的结构域，减少通过CTLA-4信号通路在正常组织中的毒性；差异化的亲和力——该单抗对于PD-L1的亲和力远大于对CTLA-4的亲和力，PD-L1主要表达在肿瘤细胞表面，该设计使得KN046主要富集于肿瘤微环境中，减少CTLA-4信号通路引起的毒性。 2)潜在空间大。适应症方面，1L NSCLC鳞癌(无EGFR突变)处在III期临床；由于非小细胞肺癌人群基数大、鳞癌患者中EGFR突变比例低于腺癌、鳞癌中小分子靶向药表现相对较差，该适应症人群大。和仑伐替尼联用，用于PD-1经治的NSCLC(无EGFR/ALK突变)适应症处在II/III期临床研究，该适应症规避了其他免疫治疗单抗的竞争，格局好。在KN046-CHN-001试验中，KN046对比抗PD-1肿瘤免疫治疗，已体现出总生存期方面的优势：12个月中位数总生存期54%(未达到观测终点)VS 7.4月。图3 KN046的作用机理(来源：康宁杰瑞)3.2 康方生物——AK104(PD-1/CTLA-4双抗)康方生物拥有5个双抗(2个进入临床/3个处于临床前)。PD-1/LAG3、PD-1/CD73、TIGIT/TGFbeta三个产品处于临床前。进入临床阶段的2个产品中，AK104(PD-1/CTLA-4)、AK112(PD-1/VEGF)VEGF)为同类首创新药。AK104的宫颈癌适应症目前已经提交新药上市申请，为自有研发的双抗企业中进展最快的。AK112在2021年开始单药或联合的用于非小细胞肺癌各子适应症的II期临床。AK104 选择了两个经过验证的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1) 及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4)，这也是全球首个进入临床试验的PD-1/CTLA-4 双特异抗体 PD-1/CTLA-4 双特异抗体。从康方生物在 AACR 2020(2020 年美国癌症研究协会年会)上公布的数据看，AK104 联合 mXELOX(奥沙利铂和卡培他滨)一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的Ⅰb/II期研究初步结果是客观缓解率(ORR)达到了 57.9%，疾病控制率(DCR)达到 94.7%。与常规抗PD-1/L1和抗CTLA-4抗体的组合相比，AK104可能显示出更高的功效和安全性。图4 AK104的作用机理(来源：康方生物)3.3 信达生物——布局多个免疫靶点类双抗信达生物成立于2011 年，是一家致力于开发、生产和销售用于治疗肿瘤等重大疾病药物的的创新药企。目前公司已建立起了一条包括24 个新药品种的产品链，覆盖肿瘤、代谢疾病、自身免疫等多个疾病领域。当前公司研发管线共有 IBI-318(PD-1×PD-L1)、IBI-302(VEGF×补体蛋白)、IBI-322(PD-L1×CD47)、IBI-315(PD-1×HER2)、IBI-319(PD-1×4-1BB)、IBI-321(PD-1×TIGIT)、IBI-323(PD-L1×LAG-3)等7款双抗类药物，其中7 款已经在临床试验阶段，进展最快的已经进入 2 期临床阶段。图5 信达生物双抗管线（来源：信达生物，CDE官网）3.4 百济神州——国际化创新药企，海外项目引进广泛百济神州是一家专注于研究、开发、生产以及商业化创新性药物的生物科技公司。在双特异抗体药物开发上，当前公司主要是通过与国外药企合作开发的模式布局这一领域。目前，公司自安进引进的倍林妥莫双抗(CD19×CD3)已经在国内获批上市，其他在研双抗管线有与 Zymeworks 合作开发的 ZW-25(HER2×HER2)，以及与安进合作开发的 AMG160(PSMA×CD3)、AMG 701(BCMA×CD3)、AMG 330(CD33×CD3)、AMG 673(CD33×CD3)、 AMG 427(FLT3×CD3)、AMG 596(EGFRvIII×CD3)、AMG 757(DLL3×CD3)、AMG 199(MUC17×CD3)、AMG 506( FAP×4-1BB)、AMG 910(Claudin18.2×CD3)等一系列双抗。图6 信达生物双抗管线（来源：百济神州，CDE官网国内处于临床II/III期的双特异性抗体国内BsAb药物的开发历程与国外相似,康宁杰瑞、康方生物、健能隆、友芝友生物、岸迈生物等生物药企业已布局BsAb药物，但目前大多处于临床 II 期或更早阶段。国内大型药企也开始布局双抗领域，信达生物于2015年与礼来制药达成三个肿瘤免疫治疗双特异性抗体药物的全球开发合作协议；丽珠医药于2016年入股 AbCyte Therapeutics，获得 AbCyte 的单抗和双抗技术平台的中国开发权；先声药业于 2018 年获得 Merus 独家授权在中国区域利用 Merus 专有的 Biclonics®技术平台开发和商业化三种双特异性抗体。总体来看，国内双特异性抗体的竞争格局相对较好。图5 国内处于临床 II/III 期的双特异性抗体(来源：医药魔方，CNKI)总结双特异性抗体作为新一代抗体技术，大多数研发还属于偏早期。从全球的 BsAb 药物的研发进展来看，大部分双抗药物的临床进展还集中在 I 期和 II 期，少部分药物临床进入III期；从布局 BsAb 的公司来看，其中包含了众多领先的跨国药企；从试验分布区域看，绝大多数在美国和欧洲。在国内，近年来双特异性抗体就已迎来研发热潮，新进展不断。不过需要注意的是，近年双抗研发的热门趋势渐长，以及庞大的市场潜力，正在吸引越来越多企业加码布局。未来或出现赛道拥挤现象，因此药企需提前布局适应症靶点等，避免同质化竞争加剧的情况。相信未来几年会有更多的双特异性抗体药物上市造福更多患者！