Medarex, Inc.

James P. Allison 导读 2018年，詹姆斯·艾利森（James P. Allison）与日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo）共同获得了诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面做出的贡献。 艾利森的研究主要集中在T细胞抗原受体复合体、协同刺激分子受体以及刺激T细胞的其他分子上。他的相关研究对于困扰欧美人已久的黑色素瘤治疗发挥了关键性作用。 艾利森表示，“作为一名基础科学家，我深感荣幸的是，我的研究成果最终转化为了一种强大的、崭新的癌症治疗策略，并有望治愈癌症”。 不过与其他科学家不同，艾利森表示“我的生活并不只有工作”，科学研究外，他还是个狂热的音乐爱好者，甚至一度成立过自己的乐队。 以下便是艾利森讲述自己的传奇一生。  James P. Allison | 撰文 深究科学 | 翻译 我接触的第一位患者是莎伦·贝尔文（Sharon Belvin）。那是在2006年，我在纪念斯隆—凯特琳癌症中心（MSKCC）与她相遇。当时，MSKCC的肿瘤学家杰德·沃尔乔克（Jedd Wolchok）打电话给我，希望我能前往他的诊所。在那里，我有幸结识了年仅24岁的莎伦·贝尔文。她一直在与转移性黑色素瘤抗争，这种癌症已经侵袭了她的大脑、肺和肝脏。莎伦在22岁时被确诊，尽管之前接受了多种治疗，但病情依然不断恶化。当她23岁时，甚至被告知生命仅剩数月。然而，她并未放弃，而是决定参加当时尚处于实验阶段的抗CTLA-4药物的临床试验。令人欣喜的是，在治疗开始的三个月内，她的肿瘤明显缩小，并最终消失。2006年我见到她时，正好是她完成治疗一周年的日子。她的病情对治疗产生了积极反应，被认为已处于缓解期，甚至可能治愈。 莎伦和我成为了亲密的朋友。几年后，当她迎来第一个孩子的诞生时，她兴奋地给我发来了照片；随后，第二个孩子的照片也接踵而至。如今，她已经与癌症抗争了13年，并与一个充满活力的家庭享受着生活的美好。每当我讲述这个故事时，总是情不自禁地流下感动的泪水。与莎伦的相遇，让我第一次真切地体会到，作为一名基础科学家，多年的研究成果究竟能对患者的生命产生怎样的深远影响。她的经历，以及众多从这项研究中获益的其他癌症患者的经历，都激励着我继续改进这种治疗方法，让更多的患者从中受益。 01 早期生活，南德克萨斯州 1948年，我出生于爱丽丝，一个坐落于德克萨斯州南部格兰德河谷灌木丛中的农业与石油小镇。爱丽丝的早年时光对我影响深远，塑造了我日后的性格与兴趣。在德克萨斯州，足球是镇上人们共同的爱好，我的两个哥哥也为之痴迷。然而，我却自幼便对在炎热德克萨斯午后与满身大汗的大男孩们挤作一团毫无兴趣。我更为倾心于知识的探索，热衷于化学与生物实验。若你未能在书海中寻到我，那我可能正在车库里解剖青蛙，或是自制炸弹，准备在附近的树林里一试威力。    我父亲是一位传统的“赤脚郎中”，我时常陪伴他巡视小镇。可以说，他是我遇到的第一个免疫学家。在麻疹、腮腺炎等儿童疾病疫苗普及之前，他会带我接触那些患病的孩子，让我通过实践对这些疾病产生免疫力，从而避免成年后感染的风险。 然而，在我11岁那年，母亲因病离世，那是我人生中第一次直面癌症的残酷。当时的我并不了解癌症的可怕，因为那个时代的人们对这类话题总是避而不谈。我只记得母亲的病情日益严重，她躺在床上的时间越来越长。她曾去医院接受治疗，回来时脖子上留有烧伤的痕迹。后来我才知晓，她患的是淋巴瘤，正在接受放射治疗，这是当时的标准疗法。1960年夏天的一个清晨，我正准备与家人的朋友去游泳，却被他们叫回家见母亲最后一面。我坐在她床边，握着她的手，看着她安详地离去。那一刻，成为我人生中的转折点。不久后，我的叔叔也相继因黑色素瘤和肺癌离世。 这些经历让癌症治疗始终萦绕在我的脑海。虽然不能说母亲的离世完全激发了我后来的职业选择，但多年后我深知，若有机会，我会竭尽所能将我的工作投入到治愈癌症的事业中。 在爱丽丝读高中的日子里，我幸得几位优秀老师的指点与鼓励。他们不仅激励我追求卓越，还引导我充分利用现有资源，探索标准课程之外的知识领域。一位辅导员安排我参加奥斯汀大学为优秀学生举办的暑期特别项目，这在我8、9、10年级之后成为我学习生涯中的一大亮点。这些项目的主题各异，但都以个人或小团队的形式进行，让我得以在全新的环境中学习，视野得以开阔。大三那年夏天，我还有幸参加了美国国家科学基金会在德州大学奥斯汀分校赞助的生物学课程。每天早晨，我们都聆听欧文·斯皮尔（Irwin Spear）博士的精彩讲座，他是一位杰出的教师，在德克萨斯大学奥斯汀分校（UT Austin）教授一年级生物学。而下午则沉浸在研究实验室的工作中。那段时光对我影响深远，让我坚定了从事科学事业的决心。    Irwin Spear 高中最后一年回到爱丽丝时，我经历了一次不寻常的挑战。当时学校通常会上生物课，但我从阅读中了解到达尔文和《物种起源》的重要性，斯皮尔斯博士的讲座也清楚地表明了进化论思想在理解生物学诸多方面的重要性。因此，当我担心《爱丽丝梦游仙境》里的生物课可能会因为教员们的宗教信仰而完全忽略这些概念时，我毅然决定拒绝上这门课。我认为，教生物学不提及达尔文就如同教物理学不提牛顿一样荒谬，这是在浪费时间。我向学校官员表达了这一观点，却被告知生物课是必修课，没有它我无法毕业（还有其他威胁）。最终，在一位明智的顾问建议下，我通过参加德州大学奥斯汀分校的函授课程满足了这一要求。我成功完成了课程，并于1965年顺利高中毕业。    02 德克萨斯大学奥斯汀分校：本科生和研究生培养 高中毕业后，我立即进入德州大学奥斯汀分校参加暑期课程。由于我在奥斯汀的夏天，因此我从来没有想过要去别的地方。按照父亲的希望，我开始成为一名医学预科生。然而，我开始对一些医学预科课程要求的死记硬背感到不满。大二刚开始的时候，为了赚点钱，希望能进入一个研究实验室，我给当时德州大学奥斯汀分校新来的生物化学助理教授G. 巴里·基托（G. Barrie Kitto）清洗实验器材。随着时间的推移，我被允许帮助实验室成员做实验，再然后可以做我自己的研究，并最终作为一个本科研究员，有我自己的项目。 在这个过程中，我逐渐领悟到医疗实践与实验室研究之间的关键差异。医生的大脑必须充满事实，以应对病人护理过程中可能出现的紧急情况。他们需要迅速分析症状并制定治疗方案，不能有丝毫差错。医生必须精准无误，以助病人康复，至少也要避免给他们带来伤害。而科学家的工作则截然不同，他们通常专注于有趣且重要的问题，并通过实验来验证假设。对于科学家来说，证明假设的真假同样有价值。这其实是件幸事，因为我们的许多假设都是错误的；事实上，如果你提出的是有趣的问题，那么其中大部分答案可能都是错误的。错误其实可能是一件好事，因为在反驳一个不正确的假设时，产生的答案将帮助你和其他人提出新的假设。然后，你将回到实验室进行更多——希望是更好的——实验。由于我没有成为一名医生所需的纪律性，所以我选择了成为科学家，享受更多探索的乐趣。    除了我的课程和实验室研究，我真的很喜欢奥斯汀的音乐场所。在奥斯汀，出现了杰夫·杰夫·沃克（Jeff Walker）、威利·纳尔逊（Willie Nelson）和许多其他伟大音乐，以及聆听现场音乐的各种场所，比如破碎的声音（Broken Spoke）、肥皂河沙龙（Soap Creek Saloon），当然还有Armadillo世界总部（Armadillo World headquarters），这些都是美妙的岁月。生活是美好的！ 也是在德州大学奥斯汀分校期间，我修了一门由已故的比尔·曼迪（Bill Mandy）教授讲授的免疫学本科课程。曼迪教授讲了一堂关于T细胞的课，我被吸引住了。T细胞在体内四处游走，寻找那些不应该存在的细胞，比如被病毒感染的细胞，甚至是肿瘤细胞，然后T细胞消灭这些异常细胞。对于T细胞如何识别外来细胞，或者是什么调节它们的增殖和功能，或者几乎任何其他的东西，我们都一无所知。我被迷住了，并决定把我的职业生涯，以解决他们的秘密。 03 斯克里普斯临床与研究基金会：1974-1977年 曼迪教授和基多教授帮助我获得了一个博士后职位，那是在加利福尼亚州拉霍亚市斯克里普斯诊所的拉尔夫·雷斯菲尔德（Ralph Reisfeld）实验室工作。我觉得这是一个很好的选择，因为斯克里普斯是免疫学研究的重镇，而且瑞斯菲尔德最近报告了人类组织相容性（HLA）抗原的分离和初步表征。 这些分子已被证明是排斥同种异体移植的重要分子，而小鼠MHC抗原被怀疑在其他抗原的T细胞识别中具有更广泛的作用。我是合理的生产力，并成功地获得了一些从HLA I类和II类抗原的第一个氨基酸序列信息。 这些分子已被证明在人体同种异体移植排斥反应中起着重要作用，而小鼠的同源物MHC抗原则被认为在T细胞识别其他抗原方面发挥着更普遍的作用。我工作得相当高效，并成功地从HLA I类和II类抗原中获取了一些最早的原始氨基酸序列信息。 但我的生活并不只有工作。有一天，我们遇到了克莱（Clay）和艾琳·布莱克（Ailene Blaker），两位移居圣地亚哥的德克萨斯州人，他们来到这里是为了冲浪和组建一支乐队“克莱·布莱克和德克萨斯·洪基乐队”。克莱是一位歌手兼词曲创作人，创作了许多自己的作品。（他的一首歌《孤独的牛仔》后来成为了乡村音乐巨星乔治·斯特雷特的一首热门歌曲）。这些音乐填补了我心中的空虚，让我想起了奥斯汀。我多年来一直吹奏口琴，有时是独自吹奏，有时是尝试与像马迪·沃特斯（Muddy Waters）和吉米·里德（Jimmie Reed）这样的蓝调大师唱片一起演奏，或是与像威利·尼尔森（Willie Nelson）和维隆·詹宁斯（Waylon Jennings）这样的乡村乐手一起演奏。我开始偶尔与克莱的乐队合作，最终成为乐队的正式成员，每周二晚上都在一个叫做Stingaree的乡村酒吧与乐队一起演奏，持续了一年多。后来，乐队决定搬回德克萨斯州，在位于德克萨斯州中部山区的格鲁恩和新布劳恩费尔斯的舞厅演出。我决定继续担任我的博士后研究员的日常工作，而克莱和艾琳则非常成功，赢得了众多粉丝。    04 德克萨斯大学系统癌症中心-科学园，史密斯维尔：1977-1984                我从一位朋友那里得知，休斯顿的安德森癌症中心计划在史密斯维尔开设一个小型研究所，那里距离奥斯汀大约一个小时车程。我因此有幸获得了一个助理教授的职位，这既是我深入研究免疫学的宝贵机会，也是我重返奥斯汀的契机。 这真是一件令人欣喜的事情。我们所在的史密斯维尔位于德克萨斯州中部的Lost Pines地区，田园风光如画，坐落于国家公园的核心地带，湖泊宁静，徒步小径蜿蜒。实验室距离镇上大约7英里，我们时常能在实验室里邂逅鹿、犰狳等野生动物。当时，我们仅有6名教员，整个团队可能也就50人左右。但正是这种规模，让我们形成了强烈的团队精神，每当需要额外人手时，我们总是齐心协力，共同应对。我们虽然工作繁重，却也尽享奥斯汀的音乐文化。令人振奋的是，这里不仅有众多昔日的音乐巨匠，还有像史蒂维·雷·沃恩（Stevie Ray Vaughn）、贝托（Beto）和费尔·莱恩（Fairlanes）等新一代音乐人的身影。 实验室名义上的研究主题是致癌性，而我的主要项目则是制造单克隆抗体，并用它们来检测肝细胞在癌变过程中细胞表面的变化。我与同事道格拉斯·希克森（Douglas Hixson）在这方面取得了显著进展，同时我也拥有足够的自由去探索自己在T细胞生物学领域的研究兴趣。 正是在史密斯维尔工作期间，我有幸聆听了欧文·魏斯曼（Irv Weissman）在休斯顿主校区的一场讲座，这为我带来了许多启发，并激发了我设计一系列关于T细胞抗原受体（TCR）识别机制的实验的想法。在当时，TCR被视作免疫学的“圣杯”，众多知名实验室和科学家都热衷于寻找TCR，因为它的识别机制是解开T细胞奥秘的关键。T细胞能够识别MHC和抗原呈递细胞（APC）上的抗原，但问题依然悬而未决：是哪些具体分子使得T细胞能够进行这种相互作用？为了解开这个谜团，我制备了一系列单克隆抗体，用于识别小鼠T细胞淋巴瘤的克隆型抗体，并设计了一套生化实验。在研究生布拉德利·麦金太尔（Bradley McIntyre）的协助下，我们成功鉴定了TCR的蛋白质结构。这一发现引起了广泛关注，我也因此收到了多个高级别会议的邀请。    Irv Weissman 此后，一场寻找编码TCR基因的竞赛拉开了序幕。我利用在欧文·魏斯曼（Irv Weissman）实验室做访问科学家的机会，进行了旨在寻找TCR基因的实验。然而，在这场竞赛中，其他杰出的科学家如马克·戴维斯（Mark Davis）、史蒂夫·赫德里克（Steve Hedrick）以及马克·马克（Tak Mak）捷足先登，他们率先发现了TCR基因。 尽管如此，我在欧文实验室度过的时光依然为我开启了一个全新的研究世界。之后，我受邀前往加州大学伯克利分校进行研讨会，并最终获得了终身教授的职位。    05 加州大学伯克利分校：1984年至2004年 加州大学伯克利分校是一个了不起的地方，充满了聪明、有创造力的人寻求知识。我在加州大学伯克利分校的那段时间，我与许多优秀的同事和学生进行了互动。那是一段充满发现、共治的时光，白天长时间在实验室工作，夜晚则和实验室里的所有人一起狂欢。马克斯·克鲁梅尔（Max Krummel）对此做了最好的描述，他说实验室里充满了许多个性鲜明的人，他们非常享受彼此的陪伴，一起工作，一起玩乐，像一个家庭，或者像一艘海盗船充满了伟大的人有一个伟大的时间，即使他们继续驾驶船在正确的方向。我们都努力去理解T细胞活化及其调节的基本方面。这是令人兴奋和兴奋的时刻。我记得许多科学会议，特别是在阿西洛马的会议上，我的实验室成员会在白天进行激烈的科学讨论，然后在晚上在海滩上燃起篝火，跳舞唱歌，直到日出。 在加州大学伯克利分校，我还首次担任领导职务，包括在分子和细胞生物学系主持一个新成立的免疫学部门，随着部门的不断发展招聘教师，并为年轻科学家的成功建立一个支持性的环境。我应该指出的是，我的指导策略包括保护教师免受官僚主义的影响，提供资源，如实验室空间、资金和合作，鼓励人们追求他们的科学激情，基本上让他们自己追求自己的目标，在需要的时候给予一些指导。我为我聘请的优秀教师感到非常自豪，他们中的大多数人很快就升到了各自领域的顶尖水平。分享数据和对我们研究发现的解释是一件快乐的事情。 我还试图在我的实验室和部门中激发一种“努力工作，努力玩乐”的文化。我们总是鼓励新的想法和项目，也鼓励下班后喝一杯，讨论成功和失望。与伯克利人建立的联系是终身的，因为他们是在同志情谊和共同愿景的基础上建立起来的。    在伯克利，我自己的科学愿景是明确的：破译T细胞反应的调节方式。T细胞反应的整个过程从TCR开始。TCR是信号的“第一步”，可以与汽车的点火开关相比较。我们需要打开汽车，启动T细胞活化的过程，但我们知道这还不够。第二，共刺激信号，这只能提供专门的APC，如树突状细胞是必需的。没有第二个信号，T细胞无法增殖，无法对抗原作出反应，这种状态被定义为无能。1992年，菲奥娜·哈丁（Fiona Harding）在我的实验室发现，CD 28，T细胞表面的另一种蛋白质，是充分和必要的，为幼稚的T细胞的完全激活提供第二个信号，并防止诱导T细胞克隆的无能。CD28可以比作汽车中的油门踏板，它可以让汽车开始运动。 尽管如此，还有一个重要的拼图尚未解决。另一种T细胞表面受体CTLA-4已被发现与CD28具有显著的同源性。关于CTLA-4的潜在功能，科学界尚未达成共识，因为大多数人认为它是另一种阳性共刺激因子。在1993年和1994年，我的实验室和杰夫·布鲁斯通（Jeff Bluestone）的实验室的研究最终证明CTLA-4是一种直接对抗CD28的负性共刺激因子。CTLA-4可以比作汽车中的制动器，它的作用是在反应造成任何损害之前停止反应。 克鲁梅尔不知疲倦地进行了一些实验，重点是确定CTLA-4的作用。在证实CTLA-4作为抑制性T细胞反应的受体后，我立即设计了实验，以验证CTLA-4抗体阻断将导致肿瘤根除的想法。我向达纳·利奇（Dana Leach）概述了这些实验，他给小鼠注射了肿瘤，然后用抗CTLA-4进行治疗。他给我看了1994年第一次实验的结果，让我大吃一惊。接受治疗的小鼠均排斥肿瘤。太令人震惊了。通过阻断单分子CTLA-4，我们逆转了肿瘤的生长和死亡！我知道我们必须以盲目的方式重复实验，立即确认数据。 但达纳要在圣诞假期去看望他的家人，他没有时间重复这个实验。我们同意做一个双盲实验，他给一组新的老鼠注射肿瘤，一半用抗CTLA-4抗体治疗，另一半不治疗，我不知道哪组是哪组。他布置好实验后就离开了。我每天监测这些小鼠并记录所有小鼠的肿瘤生长情况。起初，我很失望，因为所有的小鼠都表现出同样的肿瘤生长。但在第14天左右，我注意到一些老鼠的肿瘤似乎已经停止生长了。在接下来的几天里，一些老鼠的肿瘤明显缩小，并最终消失。当然，所有最终排斥肿瘤的小鼠都获得了抗CTLA-4抗体。又是一个灵光乍现的时刻！我知道我们刚刚找到了一种治疗癌症的方法。我们在小鼠身上进行了许多其他实验，并用各种肿瘤类型一遍又一遍地证实了我们的数据。我们没有发现任何不能用CTLA-4阻断剂作为单药治疗，或与其他药物，如化疗，放疗，疫苗或局部消融治疗的肿瘤。 我们清楚地证明了CTLA—4是T细胞上的抑制信号，这是第一次描述了T细胞反应的抑制途径，我们证明了阻断CTLA—4可以导致肿瘤的根除。我们试图说服许多不同的制药公司在未来5年与我们合作，但由于他们对该领域的怀疑，在许多其他免疫治疗药物如疫苗和细胞因子疗法的临床试验失败后，我们几乎没有取得成功。很多人不相信，用一种不以肿瘤细胞为靶点，而是以T细胞为靶点的药物治疗癌症是可能的。肿瘤学领域的研究主要集中在识别癌细胞中的基因突变，然后针对这些特定的突变使用药物，尽管这样的研究表明肿瘤突变会不断变化和积累，这将导致从基因靶向药物中逃逸。我认为这些突变会引起T细胞的反应，因此，我们需要靶向T细胞来提高它们对这些肿瘤突变的反应。我重复了我的观点，即免疫系统是一个活的、不断进化的系统，如果我们允许细胞发挥作用，通过清除抗CTLA-4的制动器，细胞将跟上肿瘤的进化，从而消除肿瘤并治愈患者。我的主张遭到了一次又一次的怀疑。幸运的是，我的朋友艾伦·科尔曼（Alan Korman）说服了Medarex生物技术公司的尼尔斯·隆伯格（Nils Lonberg），他认为帮助我们的项目是值得的。Medarex拥有一项非常适合这项任务的技术：抗体基因被人类基因取代的小鼠可以直接产生人类抗体。艾伦加入了Medarex，并与尼尔斯一起很快生产出了一种抗体（MDX—CTLA—4或MDX—010），在进入临床试验时被美国食品和药物管理局重新命名为易普利姆玛单抗。    Nils Lonberg 早期试验是有希望的，在一个阶段有客观的反应。ipilimumab在黑色素瘤中的试验，以及在前列腺癌、肾癌和其他几种癌症中的一些小型试验。虽然这引起了相当大的兴奋，但我听到了令人不安的报告，即ipilimumab在以无进展生存期（PFS）为终点的更严格的试验中失败。我开始担心临床研究人员可能没有充分认识到阻断CTLA—4的生物学原理，而是将其作为杀死癌细胞的常规抗癌药物来对待，而不是作为一种通过去除抑制信号来激活免疫反应的药物。 尽管我非常喜欢加州大学伯克利分校，但我开始感到有必要深入了解癌症临床试验，而这在伯克利分校是不可能的。2003年，哈罗德·瓦慕斯（Harold Varmus）和托马斯·凯利（Thomas Kelly）给了我一个机会，让我在曼哈顿的MSKCC（斯隆凯特林纪念医院癌症中心）领导免疫学项目，我接受了这一机会，不仅是为了建立一个世界级的免疫学项目，也是为了接近抗CTLA-4试验，其中许多试验都是在MSKCC进行的。    06 纪念斯隆—凯特琳癌症中心：2004年—2012年 2004年夏天，我来到曼哈顿，大部分实验室都完好无损。在接下来的8年里，我尽力帮助托马斯·凯利（Thomas Kelly）聘请了一批我们能找到的最好的免疫学专家，我觉得我们成功地建立了一个真正壮观的基础免疫学小组，他们参与了与癌症问题相关的各种研究。我自己的实验室继续研究阻断免疫检查点的机制，提高疗效的新组合，并确定和表征新的检查点，也可能有针对性地提高检查点封锁的疗效。 在MSKCC最大的乐趣之一是结识了被许多人认为是现代肿瘤免疫学和免疫疗法之父的洛伊德·奥尔德（Lloyd Old）博士。我很幸运有他这样的朋友和导师。劳埃德的一句咒语，至今仍能让我产生共鸣：“我们必须向每一位患者学习！”洛伊德（Lloyd）和帕德马尼·沙玛（Padmanee Sharma）博士，这位即将完成她在洛伊德指导下作为免疫学家的博士后研究的肿瘤学家，一直在与Medarex团队合作，设计并进行针对ipilimumab的临床试验。 沙玛博士在患者护理、临床试验和免疫学方面的经验令人印象深刻，她于2004年离开MSKCC，开始在德克萨斯大学MD安德森癌症中心开启自己的独立职业生涯。我们约定保持联系，并努力更好地了解CTLA-4阻断如何影响患者的免疫反应。 在MSKCC，我与杰德·沃尔乔克（Jedd Wolchok）博士密切合作，他是在转移性黑色素瘤患者中领导抗CTLA-4试验的临床研究者。杰德和我与百时美施贵宝（BMS）合作，其中包括雷切尔·汉弗莱（Rachel Humphrey）博士，她与Medarex团队一起领导抗CTLA-4的临床试验开发。Rachel和我成为了同事和好朋友，甚至是我们与汤姆·加克耶夫斯基（Tom Gakjewski）和帕特里克·黄（Patrick Hwu）成立的新乐队的成员，这两个人都在新兴的免疫肿瘤学领域工作。很自然地，我们同意将新乐队命名为“检查点”。乐队已成长为包括一个完整的喇叭部分与吉德在大号，并有相当大的曲目摇滚乐，布鲁斯和流行歌曲。我们在科学会议上玩得太开心了！再一次，“努力工作，尽情玩乐”的主题贯穿了我在微软亚洲文化中心的岁月。    Jedd Wolchok 在此期间，BMS面临着一个关键的决定，这将决定免疫检查点阻断作为癌症治疗策略的命运。ipilimumab治疗转移性黑色素瘤的III期注册试验已经开始，终点为无进展生存期。虽然这个终点对细胞毒性药物是合理的，但尚不清楚它是否适合于CTLA-4的阻断。我们在小鼠模型中的工作表明，抗CTLA-4在T细胞启动时起作用，并允许T细胞扩增到大量以处理肿瘤块。在我们对小鼠的临床前研究中，肿瘤几乎总是在消退之前生长。当然，有很多原因导致小鼠实验结果的细节可能不能反映临床研究结果。更严重的问题是，PFS是许多早期试验评估的终点之一，许多早期试验未能使用PFS终点确定临床获益。另外，辉瑞制药用不同的抗CTLA-4抗体进行的试验也失败了。BMS的选择是停止他们的抗CTLA-4试验，或者承担以总生存期为终点的试验的巨大额外成本，这可能需要许多年才能完成。停止BMS III期抗CTLA-4试验的压力是巨大的，但包括帕姆·夏尔马（Pam Sharma）和杰德·沃尔科克（Jedd Wolchok）在内的临床研究者，以及包括雷切尔·汉弗莱（Rachel Humphrey）和埃利奥特·西加尔（Elliott Sigal）在内的BMS团队成员，都支持继续进行这项试验，并取得了胜利。    在等待未来几年III期试验结果的同时，我们都继续我们的研究。我们被邀请参加许多科学会议，在那里我们会与该领域的其他研究人员见面，包括Pam，白天在讲台上发表演讲，晚上在酒吧喝酒，分享我们的数据。这是一个激动人心的时刻，因为我们都分享了来自不同机构和不同临床试验的经验。那些参与CTLA-4相关研究的人成为了越来越多的调查者。Anti-CTLA-4在早期临床试验中用于转移性黑色素瘤患者，在2006年，Pam与我们分享了她正在对膀胱癌患者进行术前研究，她也观察到这些患者的肿瘤消失。 她还对肿瘤和患者血液样本进行了新的免疫监测研究，并确定表达诱导型共刺激因子（ICOS）的CD-4 T细胞是抗肿瘤反应的关键组成部分。令我印象深刻的是，她设计的研究既能提供重要的临床数据，又能为抗CTLA-4治疗反应的科学机制提供新的见解。我请她与杰德和我本人合作研究ICOS + T细胞在黑色素瘤中的作用，我们在这些研究和其他研究中发现，新的ICOS阳性T细胞对患者和动物模型的抗 CTLA-4治疗效果起因果作用。 多年来，我们的调查团队扩大到包括更多的人。抗CTLA-4的临床成功为肿瘤免疫治疗开辟了一个新的领域，称为免疫检查点治疗。科学会议上有越来越多的关于免疫检查点治疗的讨论。在会议上的免疫治疗会议，以前只有不到50人参加，需要越来越大的房间，因为数百人，然后数千人参加。癌症免疫疗法从一个边缘科学变成了一个被比作爆满的摇滚音乐会的活动，这很合适，因为我们的乐队在一些科学会议之后为同样不断增长的粉丝基础表演。    2010年6月，ipilimumab的III期临床试验结果最终于在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。观众们已经习惯了多年来向小观众展示的免疫疗法试验的失败，这让他们兴奋不已：ipilimumab成功地延长了黑色素瘤患者的中位总生存期。这在黑色素瘤患者使用其他药物的试验中从未有过报道。几年后，当获得足够的数据时，一项回顾性研究表明，数千名转移性黑色素瘤患者经历了一个疗程的治疗，通常包括4个剂量的治疗超过3个月，10年后仍然活着。 Ipilimumab的作用机制 2011年3月，我在冷泉港实验室参加了一个关于黑色素瘤的小型班伯里会议，我紧张地查看我的电子邮件，因为那天是美国食品与药物管理局计划宣布其对ipilimumab的决定的日子。大约在上午11:30，我收到了一封来自Alan Korman的电子邮件，里面有一张他和尼尔斯·隆伯格一起喝威士忌庆祝的照片！这是我的第一个迹象表明，来自FDA的消息是积极的，抗CTLA-4已成为黑色素瘤患者的标准治疗。 我见过很多用抗CTLA-4抗体成功治愈的病人，包括莎伦·贝尔文，她多年来成为我的好朋友。不幸的是，在我在MSKCC的时间里，我也经历了许多损失，包括我的兄弟迈克在2005年去世，我的朋友和导师劳埃德Old在2011年死于转移性前列腺癌。抗CTLA-4导致肿瘤根除，甚至治愈了一些患者，但不是所有患者，而且对于某些肿瘤类型的患者，如前列腺癌和胰腺癌，抗CTLA-4似乎根本不起作用。我熟悉Pam的工作重点是评估来自临床试验的患者样本，以确定抗CTLA-4治疗的反应和耐药性机制，包括她在2009年设计的前列腺癌患者试验，我确信我们需要扩大这些研究以建立一个更大的项目。    我可以很有把握地说，多年来我和Pam的合作已经成为我科学生涯和个人生活中的一个亮点。随着时间的推移，我们建立了一个显着水平的相互尊重，钦佩和爱。最终我们不仅成为了科学上的伙伴，也成为了生活上的伙伴。 07 德克萨斯大学MD安德森癌症中心：2012年至今 在MSKCC，我的实验室继续探索通过抗CTLA-4治疗来改善抗肿瘤反应的方法。我们进行了许多实验，包括联合化疗，放疗，冷冻消融术和与其他免疫检查点代理。抗CTLA-4在早期临床试验中取得一定的临床成功后，许多研究者开始寻找其他潜在的抑制分子。这些研究发现PD-1/PD-L1通路是另一种调节T细胞反应的抑制性通路。临床试验还导致FDA批准抗PD—1和抗PD—L1抗体作为癌症患者的治疗药物。我们的实验室还表明，联合抗CTLA-4和抗PD-1治疗可改善小鼠的抗肿瘤反应。 这些数据也被翻译到临床和美国FDA批准的抗CTLA-4联合抗PD-1治疗黑色素瘤患者和肾癌患者。再次，这些研究表明，一些患者对治疗有反应但是，有些病人没有。我知道，就释放免疫系统的全部力量来治疗癌症而言，我们还处于冰山一角。我想通过建立一个翻译研究项目来深入研究，在实验室和大量免疫检查点疗法之间快速移动，这是抗CTLA-4成功的结果。我决定搬到MDACC和Pam一起建立免疫治疗平台。 2013年，我离开MSKCC与Pam合作，Pam已经在进行基于机制的临床试验，研究接受免疫检查点制剂的患者的免疫反应。我是MDACC的免疫学主席。我还在我的实验室里继续研究基本的免疫机制我们最近证明了CTLA-4阻滞剂和PD-1阻滞剂之间的显著差异。此外，基于Pam的临床和验室研究，已经建立了泌尿生殖系恶性肿瘤的转化研究计划，我与机构领导合作，将这一转化模式扩展到整个机构，涵盖18个不同的部门和多种肿瘤类型。    Pam和我建立并领导了免疫治疗平台。我们与该机构的医生合作，从接受免疫检查点抑制剂临床试验或其他联合免疫治疗研究的患者身上获取肿瘤样本并进行分析。我们目前参与了100多项临床试验的免疫监测研究。我们的目标是获得对治疗方法的机制洞察，使我们能够开发基于理性的联合治疗，将免疫肿瘤学的好处带给更多类型的癌症患者，以获得治愈的目标。 当然，我在MSKCC的时光也回荡着我的座右铭：“努力工作，尽情玩乐”。我在休斯顿有第二个乐队叫CheckMates。我继续在检查点和检查伴侣的活动中演奏口琴。我还有幸与威利·尼尔森（Willie Nelson）和米奇·拉斐尔（Mickey Raphael）一起演奏，我认为他们是这个星球上最伟大的口琴演奏家。我继续追随着我对科学和生活的热情，我真的很感激能有幸用一生的时间研究我感兴趣的生物学基本问题，这些问题最终帮助了癌症患者。 参考资料 James P. Allison Biographical

1 细胞因子 在肿瘤免疫治疗领域的早期发现是细胞因子的作用。细胞因子治疗有着辉煌的过去，它是最早的被FDA批准用于肿瘤的免疫治疗药物，譬如，IFNα-2a (Roferon-A)和IFNα-2b (Intron-A)在1986年被批准用于多种淋巴瘤，高剂量IL-2 (Proleukin)在1992和1998年被批准用于转移性黑色素瘤和肾癌。 1976年，NCI肿瘤细胞生物学实验室的RobertGallo，使用PHA刺激淋巴细胞产生条件培养基培养骨髓细胞，其中90%的T细胞长达9个月的生存维持。在此之前，原代T细胞无法体外培养，是免疫学发展的巨大瓶颈性技术问题。这个未被纯化的成分称之为 T细胞生长因子，也就是IL-2。 1983年，日本癌症研究基金会肿瘤研究中心的Junji Hamuro等人，克隆了IL-2的基因，完成了测序工作。并在小鼠模型中进行研究，发现可以促进同基因肉瘤和黑色素瘤等转移性恶性肿瘤消退。这最终使IL-2成为人类第一个癌症免疫治疗药物。但是因为半衰期短，治疗窗口窄，毒副作用大，且同时刺激Treg活化，限制了其临床使用。 2 检查点抑制剂 在IL-2批准不久后，检查点抑制剂脱颖而出，走到癌症研究的前沿。 1987 年，科学家们发现：CD4+或 CD8+的T细胞表面存在的一种免疫球蛋白，被称之为细胞毒性淋巴细胞抗原 4（CTLA-4），CTLA-4的发现为今后所有检查点抑制剂的发现铺平了道路。  James P. Allison博士是最早确定并阐明 CTLA-4 的免疫功能的科学家之一。1996 年，Allison 在小鼠中证实抗CTLA-4 的单抗可促使免疫系统杀伤肿瘤，于是 Ipilimumab 在Allison 博士的实验室诞生了。 1999 年，生物技术公司 Medarex 获得了此抗体的专利。Allison 博士与黑色素瘤临床专家 Jedd D. Wolchok 医生一起，共同开发 Mederax 研发的抗 CTLA-4 抗体治疗黑色素瘤。经过不懈的努力，2011年，ipilimumab获批用于转移性黑色素瘤的治疗，成为第一个用于临床治疗的检查点抑制剂。ipilimumab通过直接阻断CTLA-4，为下游T细胞的活化、增殖和最终的肿瘤破坏开辟了途径。    在CTLA-4发现后，Ishida等人于1992年发现了程序性死亡受体-1和程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）。目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经成为肿瘤免疫治疗领域的基石。有多款已上市的PD-1抑制剂，包括nivolumab、pembrolizumab和cemiplimab，以及PD-L1抑制剂atezolizumab、avelumab和durvalumab等。目前有超过2000项针对各种恶性肿瘤的PD-1/PD-L1抑制剂联合用药的试验正在进行中。 然而，PD-1的治疗仍然只有10-30%的患者表现出长期，持久的反应，大多数人群缺乏响应，还有获得性耐药以及免疫相关不良事件（IRAE）也是巨大的障碍。克服PD-1治疗局限性的机制之一是针对与肿瘤微环境相关的其他免疫检查点，如LAG-3、TIGIT、TIM-3、VISTA、B7-H3、ICOS和BTLA，这些新型的免疫检查点是治疗实体瘤可行且有前景的选择，目前多项临床试验正在积极研究中。 此外，检查点抑制剂的联合治疗，如CTLA-4和PD-1的同时阻断，可以通过不同的机制抑制肿瘤的发展。目前FDA已批准了ipilimumab和nivolumab联合治疗多种恶性肿瘤。然而，毒性增加仍然是许多联合疗法的障碍。 3 抗肿瘤单克隆抗体 Kohler和Milsten凭借杂交瘤技术于1984年获得诺贝尔生理学或医学奖。这一突破促进了许多抗肿瘤单克隆抗体的发展，极大地影响了过去几十年的癌症治疗。自1986年第一个治疗性抗体进入临床以来，治疗性抗体得到了迅速的发展，到目前为止，FDA共批准了近百个治疗性抗体药物，其已成为现代生物医药的重要组成部分。 抗体可以通过抗体的Fc结构域与免疫细胞相互作用，靶向并破坏表达特定抗原的肿瘤。根据抗体类别的不同，这种免疫细胞-抗体相互作用可通过多种方式导致肿瘤细胞死亡，包括补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。 虽然单克隆抗体是目前癌症治疗的主流，但仍然存在许多挑战。由于癌细胞的动态特性及其持续的突变，任何获得性抗单克隆抗体的耐药性都会导致治疗失败。 抗体偶联药物（ADC）是一种非常有效的策略，它通过一个合理构建的连接子将细胞毒性小分子药物偶联到单克隆抗体上，可以向肿瘤内选择性地输送有效的细胞毒性药物。 2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg) 是FDA批准的第一个ADC药物。目前，FDA已经批准上市了14个ADC药物，还有上百个ADC药物正处于临床研究阶段。  2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。 抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。新的第二代和第三代ADC已经进入临床，以期获得更好的治疗效果和安全性。几十种基于半胱氨酸残基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶联技术也已经在临床前研究获得了验证。此外，更多的肿瘤特异性抗原靶点和肿瘤内细胞毒性药物的释放机制使ADC获得了爆炸式的发展，ADC药物进入了黄金时代。 4 CAR-T细胞疗法 嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗为血液系统恶性肿瘤的治疗带来革命性的改变。 在20世纪90年代早期，以色列科学家Eshhar与Rosenberg实验室的Hwu合作，运用来源于抗体的单链抗体片段scFv成功构建了3个不同癌症标靶的嵌合抗原受体，第一代CAR-T由此诞生。随后CAR-T技术经历了一代二代的发展，解决了规模化和生产工艺问题，CAR-T终于开始走向市场。第一个CD19靶向的CAR-T细胞（Kymriah）在2017年被批准用于复发性难治性急性淋巴细胞白血病。 在过去的七年里，中国出现越来越多的临床试验旨在评估CAR-T疗法的安全性和有效性。仅次于美国，中国是CAR-T疗法研究的主要力量，在全球临床试验中贡献了约33%。迄今为止，中国国家药品监督管理局（CNDA）已批准10余种CAR-Ts产品进行临床试验，其中包括靶向CD19、BCMA和glypican3（GPC3）的CAR-Ts。目前已有2种针对CD19的CAR-T疗法在中国获批上市。 CAR-T细胞治疗虽然在血液肿瘤获得了成功，但是在实体瘤仍然有许多局限性，这种限制的一个关键因素是实体肿瘤细胞的肿瘤相关抗原异质性。实体瘤的另一个困难是CAR-T细胞渗透穿过血管系统并最终到达靶肿瘤的能力。 此外，尽管CAR-T细胞具有很高的潜能，但它也具有明显的毒性，包括严重的细胞因子释放综合征（CRS）和严重的神经毒性。另外包括高昂的治疗成本，也限制了CAR-T细胞的广泛应用。 目前，针对实体瘤CAR-T细胞治疗的新概念和策略正在出现。这些进展包括通过从肿瘤相关抗原转移到个性化的肿瘤特异性新抗原来更好地选择靶点，通过打破基质屏障来增强T细胞的运输，以及通过靶向TME中的免疫抑制机制使耗竭的T细胞再生。此外，CAR-NK细胞疗法也是一个很有前途的研究领域，与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有自己独特的优点，有望提供更好的疗效和安全性。 5 双特异性抗体 虽然单克隆抗体已经成为癌症治疗的支柱，但双特异性抗体由于能够同时针对肿瘤细胞或肿瘤微环境中的两个表位，逐渐成为下一代治疗性抗体的一个重要而富有前景的组成部分。 目前正在开发中的大多数双抗被设计成通过免疫细胞，特别是细胞毒性T细胞，与肿瘤细胞紧密连接，从而形成一个人工免疫突触，最终导致靶向肿瘤细胞的选择性攻击和裂解。Blinatumomab是第一个被批准的双特异性抗体，同时靶向CD3和CD19, 于2014年被批准用于Ph阴性复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。 从1997年到2020年，全球共有272项关于bsAbs研究的临床试验。其中29%的研究由中国的制药公司和机构发起，紧随美国之后，排名第二。全球bsAbs临床试验主要集中在I期（n=161）、I/II期、II期和III期试验仍然很少。BsAbs的作用机制包括不同类型。目前国际上bsAb研究的机制主要基于T细胞导向疗法，而中国发起或参与的主要是基于双重免疫检查点阻断。 双特异性抗体和CAR-T细胞都被用于T细胞导向的免疫治疗，这两种方法各有利弊。虽然CAR-T细胞对血液系统恶性肿瘤有更好的治疗效果，但它们治疗费用高昂，而且还需要额外的培训。与CAR-T相比，双特异性抗体是“现成的”，因此降低了成本，增加了许多患者的治疗机会。CAR-T细胞和双抗都有副作用，包括细胞因子释放综合征和神经毒性。 6 肿瘤疫苗 随着对肿瘤抗原宿主免疫的进一步了解，疫苗诱导免疫治疗理论上成为一种理想的治疗方法。美国国立卫生研究院（NIH）将肿瘤疫苗定义为一系列生物修饰物，通过激活患者体内的免疫系统的能力来控制感染以及抵御疾病，并将其分为两类，一类为预防型，原理类似小时候注射的小儿麻痹症的疫苗，用于健康群体的预防；另一类则为治疗型，通过强化患者的免疫系统来抵抗肿瘤，直接对患者的肿瘤细胞开火，实则为免疫疗法的一种形式。 预防性疫苗 目前有两种被批准的癌症预防疫苗：人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗。这两种疫苗都以具有致癌潜力的HPV16和HPV18病毒为靶点。 治疗性疫苗 利用疫苗进行治疗而不是预防在肿瘤学领域是相当独特的，卡介苗（BCG）广泛用于治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），已有40年的历史。 FDA已批准的治疗性癌症疫苗包括Sipuleucel-T，一种树突状细胞为基础的疫苗，用于症状轻微的转移性去势抵抗前列腺癌；以及T-VEC，一种病变内HSV-1衍生的溶瘤病毒疫苗，用于不可切除的复发性黑色素瘤。 目前肿瘤免疫治疗疫苗的研究主要是基于新抗原的个性化疫苗。基于新抗原而非传统TAA的疫苗有几个有点。首先，新抗原仅由肿瘤细胞表达，因此可以引发真正的肿瘤特异性T细胞反应，从而防止对非肿瘤细胞的损伤；其次，新抗原是源于体细胞突变的新表位，它有可能绕过T细胞对自身表位的中心耐受，从而诱导对肿瘤的免疫反应；此外，这些疫苗增强的新抗原特异性T细胞反应持续存在并产生免疫记忆，这为长期预防疾病复发提供了可能性。 7 溶瘤病毒 溶瘤病毒（OV）治疗一种相当新颖的免疫疗法，其利用实验室改造的病毒攻击和渗透恶性细胞，这些溶瘤病毒通过直接溶解肿瘤细胞以及激活先天性和适应性免疫机制发挥作用。 从1949年开始，人们使用不同类型的野生型非减毒病毒进行了许多临床试验。此后不久，OV领域的趋势演变为开发对人类致病性较小的基因修饰病毒，如减毒活疫苗。在过去的20-30年中，这一转变一直延续到使用转基因病毒进行癌症治疗的时代，包括利用病毒基因敲除和/或治疗性转基因敲入。 进入21世纪，在许多临床试验得到积极结果之后，OV领域获得了相当大的关注。到目前为止，已经在全球批准了四项OV药物。     第一种OV是一种被称为Rigvir的小核糖核酸病毒，在拉脱维亚被批准用于治疗黑色素瘤，但未得到广泛应用。其次，2005年中国批准了一种名为H101的工程腺病毒，用于治疗头颈癌。第三，2015年，美国和欧洲批准了另一种名为Talimogene Laherparepvec（T-VEC）的工程单纯疱疹病毒（HSV-1）OV，用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤。最后，在2021年，日本批准了一种改良的单纯疱疹病毒，名为DELYTACT，用于治疗胶质母细胞瘤等脑癌。 小结 癌症治疗领域的快速变化凸显了免疫疗法所产生的影响，目前的努力方向包括以新的方式重新研究已知的治疗方法，例如将检查点抑制剂与治疗性癌症疫苗相结合。在个性化医疗时代，关键的生物标志物和个体化的基因组测序将引领肿瘤免疫治疗的个性化发展。 过继性细胞治疗，包括CAR-T，CAR-NK等，目前正在实体瘤中进行研究。然而，由于实体肿瘤微环境的特殊特征，这一点是极具挑战性的。将检查点抑制（如PD-1/PDL-1阻断）与CAR-T治疗相结合，可能证明是有益的，也正在研究中。 肿瘤免疫治疗领域的演变伴随着新型药物的实现和利用的不断扩展，鉴于在这一领域所取得的成就和突破，未来依然有无限可能。 参考文献： 1. The Evolution of Cancer Immunotherapy. Vaccines2021, 9, 614. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

CMO Dr. Harald Haeske to present innovative approaches for combining ADCs with immune checkpoint inhibitors to enhance therapeutic efficacyOBT will also present insights on its target discovery platform, OGAP®-Verify, for novel target identification and first-in-class ADC development Oxford, UK and San Jose, California, 31 October 2024 - Oxford BioTherapeutics (OBT), a clinical stage oncology company with a pipeline of immuno-oncology and Antibody Drug Conjugate (ADC)-based therapies, announces that its Chief Medical Officer, Dr. Harald Haeske, will present and share insights at the World ADC Conference (WADC) which is taking place in San Diego, from 4 to 7 November 2024. Dr. Haeske will be a featured guest speaker, diving into the science behind combination therapy strategies and highlighting the potential of OBT’s first-in-class lead asset, OBT076, an innovative ADC being developed for the treatment of advanced solid tumors. In addition, Dr. Yu-Tzu Tai, Associate Director of ADC & Translational Research at OBT, will be presenting the company’s advanced discovery platform, OGAP-Verify, and its enhanced capacity to identify novel, cancer-specific targets for the development of first-in-class therapies, particularly ADCs, T-cell engagers and other therapeutic antibodies, addressing unmet clinical needs in oncology. “I am excited to share our innovative approach of combining Antibody Drug Conjugates with immune checkpoint inhibitors, as well as to highlight the potential of our lead asset OBT076, which could significantly improve outcomes for patients facing hard-to-treat cancers. Additionally, our presentation on our enhanced OGAP-Verify platform further demonstrates our deep scientific knowledge and commitment to advancing cancer treatment through innovative research and development," said Dr. Harald Haeske, Chief Medical Officer of Oxford BioTherapeutics. Details of OBT’s presentations are listed below: Presentation title: Outlining a Rationale-Based Approach for Combining ADCs With Immune Checkpoint Inhibitors Date and Time: Monday, 4 November, 11:30 PSTParticipant: Dr. Harald Haeske, CMO, OBTStream: Exploring ADC Combinations in Immuno-Oncology & Beyond Presentation title: Leveraging OGAP® Target Discovery Platform for Novel Target Identification & First-In-Class ADC Development Date and Time: Wednesday, 6 November, 14:30 PSTParticipant: Dr. Yu-Tzu Tai, Associate Director, ADC & Translational Research, OBTStream: Cellular Biology Stream: Leveraging Biology & Omics Tools for ADC Target Discovery xxx About Oxford BioTherapeutics Oxford BioTherapeutics (OBT) is a clinical stage oncology company with a pipeline of first-in-class immuno-oncology (IO) and antibody-drug conjugate (ADC) based therapies designed to fulfil major unmet patient needs in cancer therapeutics. These include bispecific, Chimeric Antigen Receptor T Cell (CAR-T), Antibody Drug Conjugate (ADC) and Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity (ADCC) therapeutics. OBT's lead clinical program, OBT076, initiated expansion in a US Clinical Trial in 2021 in patients with advanced or refractory solid tumors, including gastric, bladder, ovarian and lung cancer, where CD205 is overexpressed. Infiltration of tumors by immunosuppressive cells correlates with adverse outcomes (lower progression free and overall survival), suggesting that this process contributes to the progression of several cancers. OBT’s proprietary OGAP®-Verify target discovery platform is based on one of the world’s largest proprietary cancer membrane proteomic databases, with data on over 5,000 cancer cell proteins providing unique, highly qualified oncology targets, of which three programs are in clinical development in the US and Europe. OBTs IO discovery process provides unique insights into the cancer-immune cell synapse and has identified several novel IO monoclonal and bispecific antibody candidates for cancer therapies. OBT’s pipeline and development capabilities have been validated through multiple strategic partnerships including with Boehringer Ingelheim, ImmunoGen and our cell therapy research collaboration with Kite Pharma as well as other world leaders in antibody development (such as Amgen, WuXi, Medarex (BMS), Alere (Abbott) and BioWa). OBT has a strong oncology focused management team and board with significant experience in developing IO and antibody-based therapies. For more information on Oxford BioTherapeutics, please visit www.oxfordbiotherapeutics.com and follow us on LinkedIn. Investors:Dr Christian Rohlff, CEOchristian.r@oxfordbiotherapeutics.com Media:MEDiSTRAVASylvie Berrebi, Sandi Greenwood, Erica HollingsworthE : OBT@medistrava.comT : +44 (0)203 928 6900