Background:
The myelodysplastic syndromes (MDS) are a group of bone marrow neoplasms. MDS mostly affect elderly people. The drugs used to treat MDS are not always effective, and the only curative treatment is stem cell transplant. Researchers want to see if a new drug can be used to treat MDS.
Objective:
To learn if HuMax-interleukin 8 (IL-8) BMS-986253 is a safe and effective treatment for MDS.
Eligibility:
Adults aged 18 and older with MDS.
Design:
Participants will be screened with a medical history, medication review, and physical exam. They will answer questions about how well they are able to take care of themselves. Their temperature, blood pressure, breathing rate, and heart rate will be monitored. They will have an electrocardiogram to see how well their heart is working. They will give blood and urine samples. They may have a bone marrow biopsy.
Participants will be assigned to a specific group. They will receive either BMS-986253 alone or in combination with deoxyribonucleic acid (DNA) methyltransferase inhibitors (DNMTi).
Treatment will be given in 28-day cycles. Participants will get BMS-986253 as an infusion on days 1 and 15 of each cycle. Some participants also will take oral DNMTi on days 2-6 of each cycle. They will receive treatment until their disease gets worse or they have bad side effects.
At study visits, some screening tests will be repeated. Some of the samples that are collected will be used for genetic testing.
About 30 days after treatment ends, participants will have a follow-up visit to see how they are doing. After that, follow up will occur via phone every 3-6 months until the study ends.
National Institutes of Health (NIH) will cover the costs for some travel expenses....

开始日期2022-11-29

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT04572451 / Recruiting临床1期IIT

Phase I Study Investigating the Safety of Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT) With Anti-PD1 and Anti-IL-8 for the Treatment of Multiple Metastases in Advanced Solid Tumors and Melanoma

Nivolumab (and other agents affecting the anti-programmed death-1 [anti-PD-1] pathway) have demonstrated anti-tumor activity in multiple tumor types. Combinations of immune-oncology (IO) agents with complimentary mechanisms as well as radiation represent a promising strategy to improve response rates to immunotherapy and overcome resistance. In this phase I/Ib study, radiation will be used in combination with IO agents nivolumab and anti-IL-8 (BMS-986253) to assess toxicity by organ system and then assess the preliminary efficacy of the treatment regimen. In Part 1, the study will determine the safe doses of radiation by organ site in conjunction with nivolumab and BMS-986253. In Part 2, the treatment regimen will be investigated in melanoma, prioritizing acral melanoma, to describe the response rate to treatment as well as other clinical and safety outcomes. The study will also provide the opportunity to evaluate changes in the tumor microenvironment induced by the treatment.

开始日期2021-11-29

申办/合作机构

University of Pittsburgh

[+1]

NCT04848116 / Recruiting临床2期IIT

Neoadjuvant Targeting of Myeloid Cell Populations in Combination With Nivolumab in Head & Neck Cancer Patients Undergoing Surgery

The primary objective of this study is to assess safety and feasibility of pre-operative nivolumab in combination with BMS-986253 (anti-interleukin-8) in patients with squamous cell carcinoma of head and neck (SCCHN) who will undergo surgery.

开始日期2021-04-24

申办/合作机构

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

[+1]

100 项与 Adakitug 相关的临床结果

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100 项与 Adakitug 相关的转化医学

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100 项与 Adakitug 相关的专利（医药）

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项与 Adakitug 相关的文献（医药）

2024-12-01·Computational and Structural Biotechnology Journal

A framework for the biophysical screening of antibody mutations targeting solvent-accessible hydrophobic and electrostatic patches for enhanced viscosity profiles

Article

作者: Burley, Glenn A ; Armstrong, Georgina B ; Shah, Vidhi ; Patel, Mitul ; Casey, Ricky ; Lewis, William ; Sanches, Paula ; Jamieson, Craig ; Rattray, Zahra

The formulation of high-concentration monoclonal antibody (mAb) solutions in low dose volumes for autoinjector devices poses challenges in manufacturability and patient administration due to elevated solution viscosity. Often many therapeutically potent mAbs are discovered, but their commercial development is stalled by unfavourable developability challenges. In this work, we present a systematic experimental framework for the computational screening of molecular descriptors to guide the design of 24 mutants with modified viscosity profiles accompanied by experimental evaluation. Our experimental observations using a model anti-IL8 mAb and eight engineered mutant variants reveal that viscosity reduction is influenced by the location of hydrophobic interactions, while targeting positively charged patches significantly increases viscosity in comparison to wild-type anti-IL-8 mAb. We conclude that most predicted in silico physicochemical properties exhibit poor correlation with measured experimental parameters for antibodies with suboptimal developability characteristics, emphasizing the need for comprehensive case-by-case evaluation of mAbs. This framework combining molecular design and triage via computational predictions with experimental evaluation aids the agile and rational design of mAbs with tailored solution viscosities, ensuring improved manufacturability and patient convenience in self-administration scenarios.

2019-12-01·Journal for ImmunoTherapy of Cancer2区 · 医学

Phase I trial of HuMax-IL8 (BMS-986253), an anti-IL-8 monoclonal antibody, in patients with metastatic or unresectable solid tumors

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Palena, Claudia ; Strauss, Julius ; Gulley, James L ; Gatti-Mays, Margaret E ; Marté, Jennifer L ; Bilusic, Marijo ; Donahue, Renee N ; Madan, Ravi A ; Collins, Julie M ; Heery, Christopher R ; Schlom, Jeffrey ; Karzai, Fatima

BACKGROUNDHuMax-IL8 (now known as BMS-986253) is a novel, fully human monoclonal antibody that inhibits interleukin-8 (IL-8), a chemokine that promotes tumor progression, immune escape, epithelial-mesenchymal transition, and recruitment of myeloid-derived suppressor cells. Studies have demonstrated that high serum IL-8 levels correlate with poor prognosis in many malignant tumors. Preclinical studies have shown that IL-8 blockade may reduce mesenchymal features in tumor cells, making them less resistant to treatment.METHODSFifteen patients with metastatic or unresectable locally advanced solid tumors were enrolled in this 3 + 3 dose-escalation trial at four dose levels (4, 8, 16, or 32 mg/kg). HuMax-IL8 was given IV every 2 weeks, and patients were followed for safety and immune monitoring at defined intervals up to 52 weeks.RESULTSAll enrolled patients (five chordoma, four colorectal, two prostate, and one each of ovarian, papillary thyroid, chondrosarcoma, and esophageal) received at least one dose of HuMax-IL8. Eight patients had received three or more prior lines of therapy and five patients had received prior immunotherapy. Treatment-related adverse events occurred in five patients (33%), mostly grade 1. Two patients receiving the 32 mg/kg dose had grade 2 fatigue, hypophosphatemia, and hypersomnia. No dose-limiting toxicities were observed, and maximum tolerated dose was not reached. Although no objective tumor responses were observed, 11 patients (73%) had stable disease with median treatment duration of 24 weeks (range, 4-54 weeks). Serum IL-8 was significantly reduced on day 3 of HuMax-IL8 treatment compared to baseline (p = 0.0004), with reductions in IL-8 seen at all dose levels.CONCLUSIONSHuMax-IL8 is safe and well-tolerated. Ongoing studies are evaluating the combination of IL-8 blockade and other immunotherapies.TRIAL REGISTRATIONNCTN, NCT02536469. Registered 23 August 2015, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02536469?term=NCT02536469&rank=1 .

2017-11-02·JCI Insight1区 · 医学

Neutralization of IL-8 decreases tumor PMN-MDSCs and reduces mesenchymalization of claudin-low triple-negative breast cancer

1区 · 医学

ArticleOA

作者: Palena, Claudia ; Dominguez, Charli ; David, Justin M. ; McCampbell, Kristen K.

The complex signaling networks of the tumor microenvironment that facilitate tumor growth and progression toward metastatic disease are becoming a focus of potential therapeutic options. The chemokine IL-8 is overexpressed in multiple cancer types, including triple-negative breast cancer (TNBC), where it promotes the acquisition of mesenchymal features, stemness, resistance to therapies, and the recruitment of immune-suppressive cells to the tumor site. The present study explores the utility of a clinical-stage monoclonal antibody that neutralizes IL-8 (HuMax-IL8) as a potential therapeutic option for TNBC. HuMax-IL8 was shown to revert mesenchymalization in claudin-low TNBC models both in vitro and in vivo as well as to significantly decrease the recruitment of polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells (PMN-MDSCs) at the tumor site, an effect substantiated when used in combination with docetaxel. In addition, HuMax-IL8 enhanced the susceptibility of claudin-low breast cancer cells to immune-mediated lysis with NK and antigen-specific T cells in vitro. These results demonstrate the multifaceted way in which neutralizing this single chemokine reverts mesenchymalization, decreases recruitment of MDSCs at the tumor site, assists in immune-mediated killing, and forms the rationale for using HuMax-IL8 in combination with chemotherapy or immune-based therapies for the treatment of TNBC.

项与 Adakitug 相关的新闻（医药）

2022-09-18

·BiG生物创新社

聊聊各种白介素“们”

前言白介素和相关细胞因子是先天性和适应性免疫细胞以及非免疫细胞和组织的通讯手段。因此，白介素在癌症的发生、发展和控制中起着关键作用，一些白介素与癌症的发生和发展特别相关。多种的细胞来源、受体和信号途径，决定了白细胞介素在癌症中的多效性作用。白介素可以培育一个有利于癌症生长的环境，同时也是产生肿瘤导向免疫反应的必要条件。白介素的这些特性可以用来改善免疫治疗以提高疗效和限制副作用。近年来，白介素的治疗潜力一直是肿瘤基础和转化研究的热点。目前正在进行的越来越多的临床试验凸显了它们作为治疗药物和靶点的价值。治疗性中和抗体IL-1CANTOS研究为IL-1在癌症中的中和作用提供了最有力的证据。该研究纳入了接受标准治疗的稳定型冠心病患者，但高敏C反应蛋白（hsCRP）水平持续升高。患者在纳入时无癌症诊断，之后接受抗IL-1β抗体canakinumab的治疗。结果显示，与安慰剂组相比，canakinumab不仅降低了hsCRP水平，而且显著降低了癌症发生后总体癌症的死亡率，尤其是肺癌。这一发现催生了一些阻断IL-1β的临床试验，2018年，canakinumab开始在非小细胞肺癌患者中进行单药治疗与安慰剂治疗的III期试验（NCT03447769）。同样，研究canakinumab单药治疗骨髓增生异常综合征和慢性粒细胞白血病的II期试验于2020年开始（NCT04239157）。2018年，开始使用canakinumab联合pembrolizumab和化疗治疗非小细胞肺癌的III期试验（NCT03631199），并在2019年开始使用canakinumab和单独化疗的III期试验（NCT03626545）。IL-6IL-6可保护癌细胞免受治疗诱导的DNA损伤、氧化应激和凋亡，可诱导免疫抑制并维持高度抗治疗的癌干细胞群。因此，IL-6的中和作用可能逆转对传统癌症治疗的耐药性。抗IL-6抗体siltuximab在异种移植胆管癌模型中减缓了肿瘤生长，但作为单一疗法在多发性骨髓瘤中仅取得非常有限的效果。Siltuximab作为单一疗法对实体瘤也无效，在前列腺癌中，获得的最佳结果是疾病稳定;在肾细胞癌（RCC）中，获得的最佳结果是1例PR，在一组混合实体瘤中未观察到临床疗效。此外，一些临床试验观察到了与治疗相关的副作用，如siltuximab治疗后感染率较高，这总体上不支持siltuximab的抗肿瘤治疗。与化疗联合，抗IL-6R抗体tocilizumab首次出现阳性结果。然而，中和IL-6与免疫检查点抑制剂（ICIs）相结合引起了争议。虽然IL-6中和可能使患者通过减少细胞因子释放综合征而持续接受ICIs，但IL-6抑制可抑制PD1和PD-L1的表达，这可能会降低ICIs的有效性。由于临床前研究已经证明中和IL-6和ICIs之间的协同作用，一些临床试验已经开始在患者中测试这种组合。IL-8HuMax-IL-8是一种IL-8中和抗体，虽然单药治疗未见客观响应，但73%的实体瘤患者疾病稳定，并且未见剂量限制性毒性。IL-8会诱导多种化疗药物和ICI的耐药性，因此，一些临床试验正在探讨HuMax-IL-8联合Nivolumab（NCT03400332、NCT04123379和NCT04050462），联合Nivolumab和degarelix（NCT03689699）以及Nivolumab与放疗（NCT04572451）。 IL-17在小鼠胃癌模型中，阻断IL-17可减缓肿瘤生长，结合抗PD1治疗可以清楚80%的肿瘤。在临床前小鼠前列腺癌模型中，中和IL-17同样也减缓了肿瘤的进展。另外，IL-17能加速多发性骨髓瘤的进展，临床前研究表明中和IL-17确实能导致多发性骨髓瘤生长的减少。一项始于2017年的临床试验目前正在探究抗IL-17A抗体CJM112在多发性骨髓瘤中的疗效（NCT031111992）。IL-23在去势抵抗性前列腺癌中，MDSC衍生的IL-23被证明能激活雄激素受体通路，从而支持雄激素缺乏条件下癌细胞的生存和增殖。在小鼠模型中，中和性IL-23抗体可显著降低肿瘤生长并延长生存期，这提示抗IL-23治疗可能支持抗雄激素治疗方案。为了评估这一潜力，抗IL-23抗体tildrakizumab目前正在一个I/II期试验中，用于去势耐药性前列腺癌患者与雄激素合成抑制剂abiraterone联合治疗（NCT04458311）。IL-33临床前研究表明，IL-33可直接作用于肿瘤细胞，诱导多倍体和快速增殖，并引起治疗耐药。使用特异性IL-33阻断抗体可恢复ICI耐药株B16F10黑色素瘤抗PD1治疗的疗效。重组和工程化白介素IL-2尽管大剂量IL-2治疗在一些黑色素瘤和肾细胞癌患者中诱导了持久的完全反应，但它也伴随着潜在的危及生命的不良事件。因此，在一些试验中评估了低剂量IL-2方案, 然而，在低丰度时，IL-2优先与其在Treg细胞上表达的高亲和力受体结合，可能导致免疫逃避。因此，对CTL上表达的IL-2R亲和力增强的几种IL-2变体正在开发中。Bempegaldesleukin是一种聚乙二醇化的IL-2变体，除了增加其半衰期，聚乙二醇偶联到IL-2阻断了其与高亲和力亚单位IL-2Rα的结合位点。随着时间的推移，PEG基团会丢失，并不断释放活性形式的Bempegaldesleukin，从而将过量用药的风险降至最低。在一项针对转移性实体瘤（主要包括黑色素瘤或肾细胞癌）患者的I期临床试验中，bempegaldesleukin单药治疗观察到的最佳反应是疾病稳定，与的传统IL-2治疗在黑色素瘤和肾细胞癌分别取得7%和9%的持久CR相比，这是令人失望的。然而，bempegaldesleukin显示出良好的安全性，鼓励与ICIs联合使用。一项针对转移性实体瘤的的I期临床试验中，bempegaldesleukin联合nivolumab取得了19%的完全缓解率。其他一些与ICIs联合的临床试验，包括膀胱癌患者的III期临床试验（NCT04209114），RCC（NCT03729245）和黑色素瘤（NCT03635983）目前正在进行。其他IL-2变体也正在与ICIs联合进行临床试验，如ALKS 4230，一种环状结构重组的IL-2和IL-2Rα ，设计用于选择性激活中间亲和力的IL-2R。目前，有四项临床试验正在晚期实体瘤或头颈部非皮肤鳞状细胞癌患者中评估单药治疗和与pembrolizumab联合治疗的效果（NCT04592653, NCT02799095,NCT03861793和NCT04144517）。THOR707是一个工程化的非α IL-2变体，正在实体瘤患者中评估单药治疗或与ICI或抗EGFR抗体联合治疗的疗效（NCT04009681）。NARA1是一种融合蛋白结构，由IL-2与抗IL-2抗体NARA1融合而成。NARA1因此永久性地遮蔽IL-2的CD25结合位点，从而消除CD25介导的Treg细胞发育。其在小鼠黑色素瘤模型中表现出有效的抗肿瘤反应。其他的一些IL-2变体还包括RO6874281，RO7284755，Darleukin等，这些药物的临床试验正在进行中，如下表所示。IL-10IL-10具有抗炎和刺激CTL的特性，这使得它成为一种潜在的抗癌药物。聚乙二醇化IL-10变异体pegilodecakin可诱导全身免疫活化，增加免疫刺激性细胞因子水平，降低TGF-β 在实体癌患者中的表达。在临床试验中，pegilodecakin治疗可观察到PR和长期的疾病稳定。在一项随访的临床研究中，观察到治疗后肿瘤内CTL的扩增和激活。此外，pegilodecakin与ICIs联合应用的第一个临床试验也展现了富有希望的结果；然而，由于不良的风险-收益比，两项联合使用nivolumab（NCT03382912）和pembrolizumab（NCT03382899）的随访试验提前终止。CmAb-(IL-10)2是一种融合蛋白，由抗EGFR得西妥昔单抗与IL-10二聚体的融合，目前仍处于临床前研究阶段，显示出优越的抗肿瘤活性。IL-12IL-12具有显著的免疫激活和肿瘤控制作用，但在诱导抗肿瘤作用所需的剂量下会引起严重的不良反应。然而，靶向给药策略使IL-12在肿瘤部位达到高浓度，同时避免全身反应，又激发了人们对IL-12在癌症治疗的兴趣。基因治疗可以更好地控制治疗方案中白介素的定位和数量。Tavokinogene telseplasmid是一种IL-12编码质粒，电穿孔到黑色素瘤病灶中，在II期试验中ORR为36%，CR为18%。值得注意的是，46%的患者在至少一个未注射Tavokinogene telseplasmid的病灶中出现消退，25%的患者在所有未注射Tavokinogene telseplasmid的病灶中出现消退，这表明诱导了全身的抗肿瘤免疫。此外，与pembrolizumab联合应用，ORR提高到41%，CR为36%。另外还对三阴性乳腺癌（NCT03567720），头颈部鳞状细胞癌（NCT03823131）以及黑色素瘤（NCT04526730和NCT03132675）进行了多项临床试验。CBD-IL-12是一种由IL-12和胶原蛋白结合域组成的融合蛋白。肿瘤血管紊乱中会暴露胶原蛋白，CBD-IL-12因此会在肿瘤中积聚，通过肿瘤部位免疫系统的广泛激活，显示出优于IL-12的抗肿瘤作用。此外，还有多功能溶瘤纳米颗粒，目的是同时发送几种不同的信号触发抗肿瘤反应。研究表明，含有自复制RNA组成的纳米颗粒可诱导肿瘤细胞死亡，因为所含RNA作为病原体识别受体的信号，并编码IL-12，进一步增强诱导免疫应答。IL-15与IL-2相比，IL-15不会导致Treg细胞的扩增，同时具有类似的免疫刺激特性。ALT-803 是另一种包含IL-15 突变体（IL-15N72D）和IL-15RαSu/Fc的二聚体蛋白，已被证明在小鼠模型中具有优异的抗肿瘤活性。在第一个人类I期试验（NCT01885897）中，ALT-803 治疗具有良好的耐受性，但19%的血液恶性肿瘤患者观察到临床反应。最近进行了另一个剂量递增 I 期试验，评估 ALT-803联合 nivolumab 治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的安全性和有效性（NCT02523469）；未记录剂量限制性毒性，21 名患者中有 6 名获得客观响应。正在进行第二阶段患者的连续招募。BJ-001 是由博际生物自主研发并拥有全球专利的世界首个肿瘤靶向性 IL-15 融合蛋白。其设计不仅克服了重组 IL-15半衰期短的缺点，更重要的是通过其结构域中的肿瘤靶向分子使其在αvβ3，αvβ5 和αvβ6 整合素高表达的肿瘤中富集，从而具有降低系统毒性，增强疗效的潜力。其它的IL-15变体临床试验情况如下表所示：IL-18IL-18治疗的临床前疗效有限，这可能是由于IL-18BP，一种高亲和力的IL-18诱饵受体。目前，研究人员利用直接进化技术，开发出抗诱饵IL-18（DR-18），它维持信号传导潜能，并且通过支持效应器T细胞的发育、减少T细胞衰竭、增强NK细胞的活性和成熟等途径，在小鼠体内发挥出强大的抗肿瘤作用。IL-23和IL-36IL-36γ 与IL-23和OX40配体联合应用，在临床前动物模型中成功用于促进急性炎症，以有效控制肿瘤，目前正在临床试验中进行研究（NCT03739931）。过继性细胞疗法的补充过继性细胞疗法（ACT）是近十年来癌症治疗领域的重要突破。IL-2、IL-7和IL-15等白介素已被广泛用于改善过继细胞的体外扩增和分化，并通过联合给药或通过基因工程将其导入转移细胞来辅助ACT的治疗。IL-2用IL-2支持ACT的治疗在几种癌症类型中取得了不同的成功。例如，IL-2在黑色素瘤中与TIL联合。此外， CAR-T细胞与IL-2的联合也在一些试验获得了益处，但这种方法仍然面临着与单独使用白介素类似的毒性问题。克服全身性IL-2治疗的毒性作用，同时保持其支持ACT治疗的能力的策略是设计的IL-2与IL-2R配对。经过设计的IL-2不能与野生型IL-2R结合，但可与设计的IL-2R结合，传递天然IL-2信号。这种设计避免了全身毒性。在小鼠黑色素瘤模型中显示出增强的ACT产品功效和可忽略的毒性作用。IL-8另一种完全不同的方法是使用肿瘤相关的白介素，如IL-8，通过过度表达相应的受体来改善CAR-T细胞向肿瘤的浸润。在胶质母细胞瘤、卵巢癌和胰腺癌的临床前模型中，IL-8受体CXCR1或CXCR2在CAR-T细胞中的表达显著增强了在肿瘤中的迁移和持久性，并诱导了肿瘤的完全消退和持久的免疫记忆。IL-12目前在一些试验中采用的另一种策略是通过细胞治疗产品表达某些白介素。以这种方式，白介素仅在肿瘤部位局部表达，从而避免全身毒性作用，并招募额外的免疫细胞来建立针对CAR抗原阴性肿瘤细胞群的免疫应答。这种方法被称为“T细胞重定向抗原非限制性细胞因子启动的杀伤”（TRUCKs）。IL-12是第一个用于TURCK概念验证的白介素，其他白介素，如IL-7、IL-15和IL-23，此后也被用于CAR-T细胞设计。在临床前试验中，CAR T细胞的IL-12表达导致巨噬细胞的招募和激活，这些巨噬细胞对于消除癌细胞至关重要，而癌细胞的抗原丢失通常会逃避CAR诱导的杀伤。第一个临床试验用于转移性黑色素瘤患者，然而，由于过度释放IL-12可能导致严重的毒性作用，该研究不得不终止。最近，一些临床试验开始使用具有安全开关表达IL-12的CAR-T细胞，试图避免不受控制的IL-12释放。IL-7IL-7和CC趋化因子配体19（CCL19）是维持淋巴器官T细胞区的必要条件。在临床前，与传统的CAR-T细胞相比，用于表达IL-7和CCL19的CAR-T细胞在肿瘤杀伤方面优于常规的CAR-T细胞。组织病理分析显示，肿瘤内DCs、CAR-T细胞及内源性T细胞浸润增加。目前，有4项临床试验在评估CAR T细胞过度表达IL-7和CCL19的效果（NCT03198546，NCT03929107，NCT03932565和NCT04381741）。IL-15临床前研究表明，NKT细胞IL-15的表达导致耗竭标志物表达降低，体内持续性增强，肿瘤部位定位增强，肿瘤控制能力提高。在CAR-T细胞中，膜结合IL-15导致T记忆干细胞的丰富性增加，且持续时间长，对CD19+白血病有很好的作用。正在进行的临床试验将工程化IL-15导入CAR-T细胞和CAR NKT细胞中，中期分析显示，表达IL-15的抗GD2 CAR NKT细胞对3例难治性的神经母细胞瘤患儿无剂量限制毒性，肿瘤部位显示CAR NKT细胞存在，一名患者获得骨转移病变的消退。IL-23IL-23是最近报道的一种替代IL-12和IL-15等具有潜在毒性的白介素的方法。一项临床前研究表明，含有IL-23亚基p40的工程化CAR-T细胞可产生自分泌IL-23信号，促进活化T细胞的选择性增殖，提高抗肿瘤能力。此外，与使用IL-18或IL-15相比，副作用似乎减少了。总结总的来说，白介素单一疗法仍然面临着很大的局限性，最近出现了许多新的策略来解决这些问题。这一趋势正在从应用白介素的天然形式转向复杂的工程化方法，涉及改变靶细胞群的受体亲和力或设计肿瘤靶向融合结构以提高疗效和减少全身毒性作用。此外，为了提高白介素治疗的应用率，联合治疗越来越重要。对白介素如何影响组织修复、癌症进展和免疫逃避的新见解将大大有助于确定白介素如何参与对化疗或ICI治疗等既定疗法的抵抗。因此，白介素治疗可以释放其他疗法的潜力，从而帮助耐药患者从中受益。总之，白介素是协调TME和控制肿瘤-免疫细胞相互作用的关键元素，白介素治疗癌症已经在临床前和临床研究方面取得大量令人兴奋的新进展，这些研究将在未来几年更多有趣的结果。参考文献：1.Interleukins in cancer: from biology to therapy. Nat Rev Cancer. 2021 Jun 3 : 1–19. 扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰！BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max 18662346610媒体：Kathy 17621909690

免疫疗法细胞疗法抗体基因疗法

2022-08-04

·生物制品圈

肿瘤免疫新靶点汇总（2021-2022年）

T细胞刹车分子PD-1从被发现到获得诺贝尔奖，再到近几年PD-1抗体药物上市挽救众多患者生命，研发时间之短，治疗效果之佳，激励了科研人员和医药公司对肿瘤免疫领域中新靶点的探索和开发。近年来其他免疫检查点新靶标分子也受到关注，除此之外，还有更多肿瘤免疫新靶点被不断发现。本文主要概述了2021-2022年在肿瘤免疫治疗领域发现以及开发的新靶点。免疫检查点阻断新靶点1.1B7家族新靶点VSIG4（V-set和含免疫球蛋白结构域蛋白4）与其配体结合后抑制CD8+T细胞的细胞毒作用，是B7家族的又一肿瘤免疫抑制潜在靶点。VSIG4特异性抗体在体外和体内模型中均表现出了重新极化巨噬细胞和诱导免疫激活的能力，且单用VSIG4抗体和与抗 PD-1 联合给药时小鼠模型中均观察到肿瘤生长抑制。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-5613B7-H3（CD276）是B7免疫调节分子家族的一员，在原发性和转移性前列腺癌中过度表达，与疾病严重程度和不良临床结果相关。MGC018是一种基于双卡霉素的B7-H3抗体药物结合物，在体内对前列腺癌的CDX和PDX模型显示出强大的抗肿瘤活性。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-330BTN3A1（嗜乳脂蛋白亚家族3成员A1）是B7共刺激受体的家族成员，介导Vγ9Vδ2 T 细胞识别磷酸化抗原（phosphoantigen，PAg），有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点。ImCheck Therapeutics开发的BTN3A单克隆抗体激活血液循环中的Vγ9Vδ2T细胞，对多种肿瘤细胞产生杀伤作用，目前的临床数据看到了较好的治疗效果。来源：http://www.phirda.com/artilce_27996.html?cId=1来源：ImCheck Therapeutics官网1.2肿瘤免疫抑制作用的新靶点GPR65（G蛋白偶联受体65）是一种新的先天免疫检查点，影响肿瘤微环境（TME）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的功能，抑制GPR65是癌症治疗的新方法，GPR65小分子抑制PTT-3213能够显著增加肿瘤微环境中CD8+T细胞和自然杀伤T细胞，协同PD1抗体在小鼠MC38肿瘤模型中产生更好的药效。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-2162GABA（γ-氨基丁酸代谢物）被发现可经B细胞释放，促进M2巨噬细胞的分化，抑制肿瘤中CD8+T细胞的细胞毒反应，为肿瘤免疫治疗研究提供新靶点。论文：doi.org/10.1038/s41586-021-04082-1DDR1（盘状结构域受体1）能够阻止免疫细胞靠近肿瘤，抑制DDR1的表达可以恢复TME中的免疫反应，这为肿瘤免疫治疗指向新方向。获得该研究专利授权的Parthenon Therapeutics也在辉瑞等投资者的帮助下完成了A轮融资。论文：doi.org/10.1038/s41586-021-04057-2ART1（ADP-核糖基转移酶1）被发现在肿瘤细胞上表达时会阻止抗肿瘤免疫细胞，在癌症动物模型中，阻断ART1增加TME中抗肿瘤免疫细胞的存在，并减缓或停止肿瘤的生长，揭示了肿瘤治疗中的又一新靶点。论文: doi.org/10.1126/scitranslmed.abe8195ARIH1（Aradne RBR E3泛素蛋白连接酶1）被鉴定为PD-L1新的E3泛素连接酶，最新研究结果发现癌症通过EGFR-GSK3α-ARIH1信号传导逃避免疫，表明ARIH1可能是增强抗肿瘤免疫治疗的新靶标。来源：doi.org/10.1038/s41467-021-22467-8KDM5B（赖氨酸脱甲基酶5B）通过逆转录因子的表观遗传沉默抑制抗肿瘤免疫反应，揭示KDM5B在肿瘤免疫逃逸中的作用，也提示KDM5B是肿瘤免疫治疗的新靶点。论文：doi.org/10.1038/s41586-021-03994-2CD155（脊髓灰质炎病毒受体）是免疫激活的关键调节因子, 表达水平升高与抗PD-（L）1治疗的抗性相关，而CD155的丧失导致肿瘤生长减少，有望成为肿瘤免疫疗法的新型靶点。CD155抗体NTX-1088，在激活T和NK细胞方面表现出明显的优势，且表现出强烈的抗肿瘤作用。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-5534CD200R1（细胞表面跨膜糖蛋白）与其配体结合后抑制免疫细胞活性，可能是癌症免疫监测的关键检查点和有希望的治疗靶点。人源化单克隆抗体23ME-00610可能逆转TME 中CD200介导的免疫抑制，增强癌症患者的抗肿瘤T细胞功能。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-602LIF（白血病抑制因子）是一种与肿瘤生长和转移相关的免疫抑制细胞因子，阻碍TME中细胞毒性CD8+ T细胞募集。LIF过表达与多种癌症的不良预后和化疗耐药性相关。人源化LIF单克隆抗体AZD0171的单一疗法表现出可控的安全性，并在34.2%的晚期实体瘤患者中阻止了癌症恶化。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-CT126ESCRT (内体蛋白分选转运蛋白) 介导的细胞膜修复机制会导致癌细胞逃避细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的致命攻击，抑制ESCRT通路能够增强CTL对癌细胞的杀伤能力，提示ESCRT是肿瘤免疫治疗的新靶点。论文：doi.org/10.1126/science.abl3855LILRB（白细胞免疫球蛋白样受体）是免疫抑制性受体，可以与实体瘤TME中的相关配体结合，增进肿瘤免疫逃逸，是肿瘤免疫的新靶点。全球已有多款LILRB2抑制剂开展临床前和临床实验，涉及的药物类型主要为单抗、双抗，适应症多为晚期实体瘤。来源：https://www.cphi.cn/news/show-196780.htmlCD161是KLRB1基因编辑的C型凝集素样膜受体，抑制免疫细胞抗癌活性，KLRB1基因失活或抗体介导的CD161阻断可增强T细胞介导的胶质瘤细胞体外杀伤及其体内抗肿瘤功能，提示CD161可能是肿瘤免疫治疗的新靶点。论文：doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.022SETDB1（SET域分叉的组蛋白赖氨酸甲基转移酶1）在人类肿瘤中的扩增与免疫排斥和对免疫检查点阻断的抵抗有关, SETDB1缺失在体内触发特异性细胞毒性T细胞反应，表明SETDB1是抑制肿瘤固有免疫原性的表观遗传学检查点，是肿瘤免疫治疗的候选新靶点。论文：doi.org/10.1038/s41586-021-03520-4特异性癌症的治疗新靶点COP1（E3泛素连接酶）在癌细胞中的缺失会导致巨噬细胞相关趋化因子分泌和肿瘤巨噬细胞浸润的降低，且增加肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗的应答，揭示COP1可能是三阴性乳腺癌免疫治疗的新靶点。论文：doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.006CLIP1-LTK (微管末端跟踪蛋白-受体酪氨酸激酶融合蛋白) 被发现是治疗非小细胞肺癌的新靶点，对携带CLIP1-LTK的非小细胞肺癌患者进行抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）治疗后获得较好的临床效果。论文：doi.org/10.1038/s41586-021-04135-5LSD1（赖氨酸去甲基化酶1）是第一个被报道的组蛋白去甲基化酶。最新研究发现靶向LSD1使小细胞肺癌（SCLC）对MHC-I限制性T细胞依赖性细胞溶解敏感，并增强难治性SCLC肿瘤中的免疫检查点阻断功效。这些研究揭示 LSD1可能是SCLC免疫治疗的新靶点。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-1370METTL3（甲基转移酶样蛋白）的类药性小分子STM2457在AML小鼠模型中破坏白血病细胞的增殖和扩张，显著延长小鼠寿命，这为急性髓系白血病的治疗提供新方法。论文：doi.org/10.1038/s41586-021-03536-wCD161被发现在胶质母细胞瘤的T细胞上表达，抑制T细胞抗癌活性，提示CD161可能是恶性脑肿瘤免疫治疗的新靶点。论文：doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.022DDR1(盘状结构域受体1) 是新发现的一种酪氨酸蛋白激酶受体，参与乳腺癌等肿瘤的疾病进展。敲除DDR1的三阴性乳腺癌小鼠模型或DDR1抗体治疗都能增加肿瘤内T细胞的浸润，抑制肿瘤生长。这揭示DDR1是潜在的肿瘤免疫治疗新靶点。论文：doi.org/10.1038/s41586-021-04057-2TAM (Tyro3/Axl/Mer)受体酪氨酸激酶属于受体酪氨酸激酶亚家族成员, 通常与预后不良有关, 被鉴定为罕见唾液腺癌：腺样囊性癌（ACC）的潜在治疗靶点。ADCT-601是人AXL抗体-药物偶联物，在表达AXL的ACC模型中诱导了有效和特异的体外和体内抗肿瘤活性，为ACC的治疗提供新方向。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-LB084BCAM (基底细胞粘附分子) 是免疫球蛋白超家族的成员，促进细胞粘附、迁移和侵袭，在上皮癌（例如皮肤癌）中过度表达，参与肿瘤进展。BCAM的抗体-药物偶联物GENA-111-auristatin F ADC能显著减少肿瘤细胞的生长，因此以BCAM为靶点的ADC可能是BCAM阳性上皮癌患者的一种有希望的治疗策略。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-1760NSD3（核受体结合SET结构域蛋白3）是一种组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶，在肺鳞状细胞癌（LUSC）中的表达出现异常，NSD3过度活跃的肿瘤中，H3K36二甲基化水平升高，加速LUSC小鼠模型中的肿瘤发生并降低了总体存活率，表明NSD3可能是肺鳞状细胞癌的表观遗传新靶点。来源：doi.org/10.1038/s41586-020-03170-y更多肿瘤免疫新靶点PSGL-1（P-选择素糖蛋白配体-1）是炎症细胞浸润的重要调节因子，启动炎症过程中的级联反应，介导白细胞向炎症部位迁移。PSGL-1单克隆抗体VTX-0811能调节M2型巨噬细胞极化为M1型，且在黑色素瘤人源化小鼠 PDX 模型中表现出比PD-1药物更强的抑制肿瘤生长能力。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-5602IL-8（白介素8）参与炎症和体内的免疫防御反应，大部分肿瘤可分泌IL-8来促进自身的生长，参与构成肿瘤TME。BMS-986253（全人源IgG1抗 IL-8单克隆抗体）联合anti-PD-1 nivolumab 的耐受性良好，没有剂量限制性毒性，并表现出初步的抗肿瘤活性。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-CT119PTPN2（蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型）参与调节包括致癌转化在内的多种细胞进程，敲除PTPN2能够消除结肠癌小鼠的肿瘤。PTPN2为癌症免疫治疗提供新策略。美国博德研究所（Broad Institute）开发的PTPN2小分子抑制剂ABBV-CLS-484在多种小鼠癌症模型上单独使用表现出与PD-1药物相当的抗肿瘤免疫效果，而且治疗时会比PD-1药物产生更高水平的T细胞浸润到肿瘤中，扩增的T细胞克隆库更多样化。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-606CCR8(趋化因子受体8) 参与Treg和Th2细胞向炎症和肿瘤部位的募集, 其高表达与多种癌症有关，是重要的肿瘤免疫新靶点。国内外已有多家药企开启了针对该靶点的抗体和小分子拮抗剂药物研发。CCR8靶向性抗体药物中，第一款开展临床实验的是BMS-986340，而且吉利德和Jounce Therapeutics公司合作开发的CCR8靶向性抗体JTX-1811也已获得FDA的临床试验许可。来源：http://www.cobioer.com/news/154.htmlID3、SOX4（细胞分化抑制因子、SRY-Box转录因子4）均是遗传调节因子，在T细胞耗竭过程中发挥关键作用，且沉默这两个因子后大大提升CAR-T杀伤肿瘤的效果，为肿瘤治疗提供新途径。论文：doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.016ELANE（中性粒细胞弹性蛋白酶）是中性粒细胞分泌的一种可以杀死多种癌细胞，但对非癌细胞没有伤害的蛋白酶，能够抑制原发肿瘤生长，并产生CD8+T细胞介导的远端效应阻止远处转移，这为抗癌疗法提供新靶点。来源：doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.016TNK1（非受体酪氨酸激酶）在细胞培养和小鼠模型中诱导淋巴细胞的生长因子非依赖性增殖，其抑制剂（TP-5801）在体内有效抑制肿瘤生长。论文：doi.org/10.1038/s41467-021-25622-3总结肿瘤免疫疗法是快速发展的一种肿瘤治疗方法，PD-1/PD-L1靶点药物的发展促使更多肿瘤免疫新靶点的发现。近2年来发现的肿瘤免疫新靶点除了免疫检查点分子外，还有更多表观遗传学和免疫学的新靶点。这些肿瘤免疫新靶点的发现和开发将为肿瘤治疗提供更多新方案。参考资料：美国癌症研究协会（AACR）2022年会https://www-aacr-org.libproxy1.nus.edu.sg/meeting/aacr-annual-meeting-2022医药魔方https://www.pharmcube.com/index/news/article/8567

免疫疗法抗体小分子药物细胞疗法AACR会议

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期癌症	临床2期	德国	Bristol Myers Squibb Co.	2018-02-12
晚期癌症	临床2期	波兰	Bristol Myers Squibb Co.	2018-02-12
晚期癌症	临床2期	西班牙	Bristol Myers Squibb Co.	2018-02-12
晚期癌症	临床2期	瑞典	Bristol Myers Squibb Co.	2018-02-12
晚期癌症	临床2期	加拿大	Bristol Myers Squibb Co.	2018-02-12
晚期癌症	临床2期	法国	Bristol Myers Squibb Co.	2018-02-12
肝癌	临床2期	-	Genmab A/S	-
非小细胞肺癌	临床2期	-	Genmab A/S	-
自身免疫性疾病	临床前	欧洲	Medarex, Inc.	-
银屑病	临床前	欧洲	-	-

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03400332 (ESMO_IO2022) 人工标引	临床1/2期	晚期癌症	159	BMS-986253+nivolumab	(獵網淵壓膚廠醖鬱遞艱) = 窪鏇鏇糧觸鬱壓鏇選淵淵鏇簾糧膚齋襯簾蓋獵 (齋糧簾範齋蓋願蓋憲獵 ) 更多	积极	2022-12-08
NCT03400332 (ESMO_IO2022) 人工标引	临床1/2期	晚期癌症	159	BMS-986253+ipilimumab+nivolumab	(願鬱鬱簾顧衊範衊餘憲) = 膚鑰鬱壓鹹壓廠襯醖壓廠鬱襯憲蓋願觸廠夢構 (網選醖醖餘鏇觸齋構積 ) 更多	积极	2022-12-08
NCT03689699 (MAGIC-8, ASCO2022) 人工标引	临床1/2期	去势抵抗性前列腺癌	59	degarelix acetate+nivolumab	廠繭選範遞鏇糧膚遞壓(憲壓衊願艱觸製鹹願鏇) = 築糧繭製構繭襯淵夢夢醖蓋範齋膚鏇鹹餘鏇構 (築網製鏇範網顧齋鹹艱 ) 更多	积极	2022-06-02
NCT03689699 (MAGIC-8, ASCO2022) 人工标引	临床1/2期	去势抵抗性前列腺癌	59	degarelix acetate+nivolumab+BMS-986253	廠繭選範遞鏇糧膚遞壓(憲壓衊願艱觸製鹹願鏇) = 夢範憲製鹹鏇願鏇觸糧醖蓋範齋膚鏇鹹餘鏇構 (築網製鏇範網顧齋鹹艱 ) 更多	积极	2022-06-02
NCT02536469 (Pubmed \| J Immunother Cancer) 人工标引	临床1期	实体瘤	15	HuMax-IL8	(鹹網築繭製選齋繭鏇網) = 餘憲窪壓網艱顧獵鹽夢繭顧齋淵壓顧壓範廠醖 (餘憲遞餘襯鬱網襯淵窪 ) 更多	积极	2019-09-05
NCT02536469 (ASCO2018)	临床1期	转移性实体瘤	15	BMS-986253	(觸夢簾窪築築顧鏇願襯) = no serious treatment-related adverse events (TRAEs) were observed and MTD was not identified through 32mg/kg. TRAEs occurred in 5 pts (33%), and all were Grade 1 except for Grade 2 fatigue, hypophosphatemia and hypersomnia in two patients receiving 32mg/kg 鏇蓋鹹糧範餘糧觸製遞 (鬱構鏇夢獵窪鏇淵齋願 )	积极	2018-06-01