The purpose of this study is to determine whether the combination of Ulocuplumab and Nivolumab is safe and effective in the treatment of pancreatic cancer and small cell lung cancer.

开始日期2015-07-13

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

NCT02305563 / Terminated临床1/2期

A Phase 1/2, Open-label Randomized Study of Ulocuplumab (BMS-936564) in Combination With Low Dose Cytarabine in Subjects With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia

The purpose of this study is to determine the safety and effectiveness of ulocuplumab in combination with low dose cytarabine in the treatment of Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML).

开始日期2015-01-27

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

100 项与 Ulocuplumab 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 Ulocuplumab 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 Ulocuplumab 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 Ulocuplumab 相关的文献（医药）

2022-08-01·Clinical lymphoma, myeloma & leukemia

SOHO State of the Art Updates and Next Questions: Targeted therapies and emerging novel treatment approaches for Waldenström Macroglobulinemia

Review

作者: Sermer, David ; Treon, Steven P ; Branagan, Andrew R ; Sarosiek, Shayna ; Castillo, Jorge J

Waldenström Macroglobulinemia (WM) is a rare hematologic malignancy characterized by the presence of lymphoplasmacytic lymphoma cells involving the bone marrow and production of a monoclonal IgM paraprotein. Recurrent somatic mutations in MYD88^L265P and CXCR4 have been reported in 90% to 95% and 30% to 40% of patients with WM, respectively. Standard treatment regimens combine the anti-CD20 antibody rituximab with alkylating agents (eg, bendamustine, cyclophosphamide), nucleoside analogs (eg, fludarabine, cladribine), or proteasome inhibitors (eg, bortezomib, carfilzomib, and ixazomib). Covalent BTK inhibitors (eg, ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib) have shown to be safe and highly effective in patients with WM. Novel and promising agents in this disease include next-generation covalent BTK inhibitors (eg, tirabrutinib, orelabrutinib), non-covalent BTK inhibitors (eg, pirtobrutinib, ARQ531), BCL-2 antagonists (eg, venetoclax), and CXCR4-targeted agents (eg, mavorixafor, ulocuplumab), among others. Future studies will focus on developing fixed-duration combinations regimens with these novel agents aimed at increasing durable responses while minimizing toxicity and cost.

2022-04-01·European journal of pharmacology3区 · 医学

The contributory roles of the CXCL12/CXCR4/CXCR7 axis in normal and malignant hematopoiesis: A possible therapeutic target in hematologic malignancies

3区 · 医学

Review

作者: Mehrpouri, Mahdieh

C-X-C motif chemokine 12 (CXCL12), also known as stromal cell-derived factor-1 (SDF-1), is produced by the bone marrow microenvironment. This chemokine binds and activates its cognate receptors C-X-C chemokine receptor type 4 (CXCR4) and C-X-C chemokine receptor type 7 (CXCR7) to widely regulate cell proliferation, survival, differentiation, as well as homing and mobilization of hematopoietic stem cells (HSCs) in specialized niches within the bone marrow. Given this key role in hematopoiesis, it comes as no surprise that any aberrancies in CXCL12/CXCR4 or CXCL12/CXCR7 pathways might lead to excessive proliferation of HSCs, an event that leads to the development of leukemia. So far, numerous therapeutic interventions have been developed to harness CXCL12/CXCR4 and CXCL12/CXCR7 axes in leukemic cells. Plerixafor, BKT140, LY2510924, PF-06747143, ulocuplumab, and NOX-A12 are among the most well-known CXCR4 and CXCL12 modulators that their therapeutic efficacies have been evaluated in different pre-clinical and clinical studies of hematologic malignancies. To have an overview of the importance of CXCL12/CXCR4 and CXCL12/CXCR7 axes in the pathogenesis of leukemia and to gather information about the latest advances as well as challenges in targeting these axes in clinical settings, the present review has begun with a discussion about how aberrant expression of CXCL12/CXCR4 and CXCL12/CXCR7 pathways might regulate leukemogenesis and ended by outlining the key news of preclinical and clinical investigations in leukemia treatment.

2021-10-28·Blood1区 · 医学

Phase 1 study of ibrutinib and the CXCR4 antagonist ulocuplumab in CXCR4-mutated Waldenström macroglobulinemia

1区 · 医学

Article

作者: Ghobrial, Irene M. ; Munshi, Manit ; Guerrera, Maria Luisa ; Flynn, Catherine A. ; Sacco, Antonio ; White, Timothy P. ; Patterson, Christopher J. ; Branagan, Andrew R. ; Castillo, Jorge J. ; Leventoff, Carly R. ; Demos, Maria G. ; Liu, Xia ; Cao, Yang ; Xu, Lian ; Hunter, Zachary R. ; Meid, Kirsten ; Kofides, Amanda ; Tsakmaklis, Nicholas ; Yang, Guang ; Roccaro, Aldo M. ; Sarosiek, Shayna R. ; Treon, Steven P.

Abstract:

MYD88 and CXCR4 mutations are common in Waldenström macroglobulinemia (WM). Mutated CXCR4 (CXCR4Mut) impacts BTK-inhibitor response. We conducted a phase 1 trial of the CXCR4-antagonist ulocuplumab with ibrutinib in this first-ever study to target CXCR4Mut in WM. Ibrutinib was initiated at 420 mg/d with cycle 1 and continued until intolerance or progression; ulocuplumab was given cycles 1 to 6, with a 3 + 3 dose-escalation design. Each cycle was 4 weeks. Thirteen symptomatic patients, of whom 9 were treatment-naive patients were enrolled. Twelve were evaluable for response. At best response, their median serum immunoglobulin M declined from 5574 to 1114 mg/dL; bone marrow disease decreased from 65% to 10%, and hemoglobin increased from 10.1 to 14.2 g/dL (P < .001). The major and VGPR response rates were 100% and 33%, respectively, with VGPRs observed at lower ulocuplumab dose cohorts. Median times to minor and major responses were 0.9 and 1.2 months, respectively. With a median follow-up of 22.4 months, the estimated 2-year progression-free survival was 90%. The most frequent recurring grade ≥2 adverse events included reversible thrombocytopenia, rash, and skin infections. Ulocuplumab dose-escalation did not impact adverse events. The study demonstrates the feasibility of combining a CXCR4-antagonist with ibrutinib and provides support for the development of CXCR4-antagonists for CXCR4Mut WM. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT03225716.

项与 Ulocuplumab 相关的新闻（医药）

2023-09-28

·药智网

全球仅2款上市，CXCR4拮抗剂在研分析

CXCR4信号传导失调可引起癌细胞的生长、侵袭、血管生成和转移等，因此靶向CXCR4是一种有前景的治疗方法。目前，全球仅有普乐沙福和莫替福肽两款CXCR4拮抗剂获批上市，它们是一种自体造血干细胞移植（ASCT）疗法，用于与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）合用动员造血干细胞治疗多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤市场较大，其小分子治疗药物来那度胺曾在2021年卖了128.21亿美元。2021年，普乐沙福的销售额达到2亿欧元。此外，国内外还有很多临床在研的CXCR4拮抗剂，除了用于多发性骨髓瘤，人们在开拓新的适应症，包括乳腺癌、WHIM综合征和华氏巨球蛋白血症等。01CXCR4信号通路及其与疾病关系趋化因子是一类小细胞因子，根据蛋白质序列中前两个半胱氨酸（C）残基的位置分为四类趋化因子：CC-趋化因子、CXC-趋化因子、C-趋化因子和CX3C-趋化因子。CXC-趋化因子根据第一和第二半胱氨酸之间的额外氨基酸来表征，其中，CXCL12是趋化因子家族中研究最广泛的成员。CXCR4是一种7跨膜G蛋白偶联受体（GPCR），G蛋白位于细胞膜的内侧，由三个不同的亚基组成，即α、β和γ。在与CXCL12相互作用时，CXCR4触发异源三聚体G蛋白解离为Gα和Gβγ亚基，并转化与G结合的鸟苷二磷酸蛋白质转化为三磷酸鸟苷，然后激活下游信号传导（图1）。正常情况下，CXCR4在发育、稳态和炎症过程中调节细胞迁移和定位中起关键作用，可帮助激活免疫系统，并刺激细胞移动。但是，当激活受体的信号途径调控失常时，CXCR4可引起癌细胞的生长、侵袭、血管生成和转移等。而且CXCR4的高表达还与许多癌症亚型的不良预后和化疗抵抗相关，部分是通过增强癌症和基质之间的相互作用。CXCL12-CXCR4/CXCR7信号轴通过自分泌/旁分泌机制在各种肿瘤的进展中起核心作用，包括白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤等。因此，靶向CXCR4被认为是一种非常有吸引力的治疗策略。图1 CXCL12-CXCR4/CXCR7信号通路图片来源：Int.J.Biol.Sci.杂志02仅2款CXCR4拮抗剂，全球上市药物分析在很长一段时间里，全球仅有一款CXCR4拮抗剂上市，即普乐沙福，不过近期莫替福肽的获批打破了这个局面，成为近十年来首个在多发性骨髓瘤干细胞动员方面获得FDA批准的创新药物。普乐沙福是由AnorMED公司开发，随后被赛诺菲收购的一种造血干细胞激活剂以及CXCR4趋化因子拮抗剂，分别于2008年和2018年在美国和中国获批上市，用于与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）合用动员造血干细胞治疗非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。普乐沙福两个专利6987102和7897590已于2023年7月22日到期，美国已有Dr Reddys Labs LTD、Teva Pharms USA、Zydus Pharms USA INC、MSN Laboratories Private LTD、Auromedics Pharma LLC、Amneal EU LTD和健进制药有限公司等普乐沙福注射液仿制药获得FDA暂时批准，国内也有湖南五洲通药业、亿帆制药和汇宇制药等普乐沙福注射液仿制药获得NMPA批准。莫替福肽由BioLineRx公司研发的一种皮下注射给药的CXCR4拮抗剂，今年7月份，劲方医药与BioLineRx达成合作开发协议，双方将共同拓展莫替福肽适应症范围。9月11日，莫替福肽被FDA批准与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合使用，以动员造血干细胞用于多发性骨髓瘤患者的收集和随后的自体移植。一剂莫替福和粒细胞集落刺激因子filgrastim在大多数多发性骨髓瘤患者中实现收集≥600万造血干细胞的目标。多发性骨髓瘤是第二常见的血液系统恶性肿瘤，有很大的市场需求，全球有多款药物获批上市，包括强生的达雷妥尤单抗和硼替佐米、安进的卡非佐米、赛诺菲的艾沙妥昔单抗、Celgene（后被BMS收购）的来那度胺和沙利度胺等，其中来那度胺曾在2021年给BMS带来128.21亿美元。普乐沙福和莫替福肽是一种自体造血干细胞移植（ASCT）疗法，是多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液系统疾病巩固治疗的重要手段，可延长该癌症类型患者的生存期。普乐沙福原研药曾在2021年销售额达到2亿欧元，随着仿制药的上市，原研药和仿制药加入混战，瓜分份额。03超20款在研，全球CXCR4拮抗剂进展如上所述，CXCR4是一种趋化因子，在很多肿瘤的生长迁移中起关键作用，目前已获批的两款创新药都是自体造血干细胞移植疗法用于治疗多发性骨髓瘤。除此之外，全球拥有超20款CXCR4拮抗剂在研，类型涉及小分子、多肽和抗体，用于治疗不同的疾病，包括乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、WHIM综合征、中性粒细胞减少症、华氏巨球蛋白血症（WM）、间质性肺病和胃食管反流病等。表1 部分临床在研的CXCR4拮抗剂数据来源：药智数据马伏沙福由X4 Pharmaceuticals研发，9月5日向FDA提交新药申请（NDA），以批准每天一次口服马伏沙福用于治疗12岁及以上患有WHIM（疣，低丙种球蛋白血症、感染和骨髓）综合征，一种罕见的原发性免疫缺陷。NDA的提交得到了全球关键的4WHIM 3期临床试验的结果的支持，4WHIM试验达到了其主要终点和关键的次要终点，并且在试验中总体耐受性良好，没有报告与治疗相关的严重不良事件，也没有因安全事件而中断。4WHIM 3期临床试验数据显示，与安慰剂相比，马伏沙福治疗降低了试验参与者的感染率，严重程度和持续时间，每3个月评估一次，持续52周对TATANC（在24小时内超过≥500个细胞/μL阈值ANC的时间）提高水平相对于安慰剂组高很多[2]。图2 4WHIM 3期临床试验结果图片来源：X4公司4WHIM试验口头报告WHIM综合征是一种罕见的遗传性联合免疫缺陷病，由CXCR4/CXCL12通路的过度信号传导导致骨髓白细胞动员和运输减少引起。若马伏沙福获批，将有可能成为WHIM综合征患者的首个疗法。巴沙福肽巴沙福肽是Spexis AG（原Polyphor AG）研发的一款强效、高选择性双环肽类CXCR4拮抗剂。2020年8月，复星医药控股子公司Fosun Pharma AG与Spexis签署许可协议，复星医药获得巴沙福肽在中国的临床开发和商业化权益，Spexis将获得1500万美元的预付款，高达1900万美元的开发里程碑付款，高达1.48亿美元的销售里程碑付款以及销售特许权使用费。2021年6月28日，Spexis宣布巴沙福肽与艾日布林联合治疗HER2阴性、局部复发或转移性乳腺癌的全球Ⅲ期临床失败。基于此，复星已从研发管线中剔除巴沙福肽。不过Spexis并没有放弃巴沙福肽，目前正在干细胞动员、癌症、炎症和罕见疾病适应症的动物模型中广泛剖析以及评估其与多西紫杉醇联合使用在转移性前列腺癌模型中的协同疗效（图4）。图3 巴沙福肽具体信息图片来源：Spexis官网CGT-1881由盛世泰科研发的一款高效、高选择性的口服小分子CXCR4拮抗剂，用于非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者动员造血干细胞进入外周血，以便完成造血干细胞的采集与自体移植。今年6月初，CGT-1881的一项评价在健康受试者、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效动力学和初步有效性的剂量递增以及食物影响的I/IIa期临床试验研究完成了首例受试者口服给药。乌洛鲁单抗乌洛鲁单抗是由BMS研发的人类IgG4型CXCR4单抗。乌洛鲁单抗的两项临床试验包括乌洛鲁单抗联合低剂量阿糖胞苷治疗新诊断急性髓系白血病患者的在研免疫治疗研究（NCT02305563），以及乌洛鲁单抗和纳武利尤单抗的联合治疗胰腺癌和小细胞肺癌方面的有效性和安全性研究（NCT02472977）因患者群体的护理标准的变化或达不到疗效而终止试验。据报道，CXCR4突变在华氏巨球蛋白血症（WM）的发生率约为30-40%，此前Steven等人报道了伊布替尼和乌洛鲁单抗联合治疗CXCR4突变华氏巨球蛋白血症的1期研究结果。这项1期试验纳入了13例有症状的患者，其中9例为初治患者，12项是可评估的。在最佳反应下，他们的中位血清免疫球蛋白M从5574下降到1114mg/dL;骨髓疾病从65%下降到10%，血红蛋白从10.1g/dL增加到14.2g/dL。次要和主要反应的中位时间分别为0.9个月和1.2个月。中位随访时间为22.4个月，估计的2年无进展生存率为90%。最常见的复发性≥2级不良事件包括可逆性血小板减少症、皮疹和皮肤感染[4]。总体来说，乌洛鲁单抗的出现，对于克服BTK抑制剂在对于CXCR4突变的WM缓解时间较慢、缓解率低的问题是一个较好的解决方案，目前乌洛鲁单抗正在开发WM适应症的2期临床（NCT03225716）。04小结CXCR4在肿瘤的生长、侵袭、血管生成和转移等发挥重要作用，而全球仅有两款药物获批上市的现状下，相信未来会有越来越多的新药成果涌现。参考资料：1.Yaru Yang,Jiayan Li,Wangrui Lei,Haiying Wang,Yunfeng Ni,Yanqing Liu,Huanle Yan,Yifan Tian,Zheng Wang,Zhi Yang,Shulin Yang,Yang Yang,and Qiang Wang,CXCL12-CXCR4/CXCR7 Axis in Cancer:from Mechanisms to Clinical Applications,Int.J.Biol.Sci.2023,Vol.192.https://www.x4pharma.com/wp-content/uploads/2023/05/CIS-EHA-2023-WHIM-Ph3-Oral-Presentation.pdf3.https://spexisbio.com/wp-content/uploads/2022/12/2022-11-Spexis-NC-Prez.pdf4.Steven P.Treon et.al,Phase 1 study of ibrutinib and the CXCR4 antagonist ulocuplumab in CXCR4-mutated Waldenström macroglobulinemia,Blood.2021 Oct 28;138(17):1535-1539.声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 渡转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

上市批准并购申请上市

2023-06-07

·BioSpace

AbTherx Launches a Next-Generation Antibody Discovery Platform

The company brings together a proven team and novel technologies to increase efficiencies in antibody discovery MOUNTAIN VIEW and SAN DIEGO, CA / ACCESSWIRE / June 7, 2023 / AbTherx, Inc., a privately held biotech company with novel technologies that accelerate antibody discovery, announced the launch of its next-generation human antibody discovery platform. AbTherx's novel transgenic mouse technologies, Atlas™ Mice, include a clinically validated bispecific antibody format most similar to a native antibody configuration and a long CDR3 antibody technology using native human sequences that improves results against challenging targets such as GPCRs and ion channels. AbTherx is also increasing access to transgenic mice expressing full human antibody diversity. Through technology licensing and research collaborations, AbTherx partners with drug developers of all sizes to overcome the most demanding challenges for advancing innovative medicines. The AbTherx leadership team has over 100 years of combined experience in antibody discovery and transgenic mouse technologies, including the development of the HuMAb Mouse® technology at Medarex and Bristol Myers Squib (BMS). The HuMAb Mouse technology is the world's most successful human antibody discovery platform, responsible for 13 marketed therapeutics. Justin Mika, CEO, has served in executive and advisory roles in successful biotechnology, drug discovery platform, and healthcare investment organizations for over 15 years. His most recent position was CEO of AlivaMab Discovery Services, where he led the organization through a period of rapid growth. Peter Brams, PhD, CSO, has spent his career focused on the discovery of clinical-grade human antibodies, e.g., Opdivo®, Arzerra®, and Kesimpta®, and notable GPCR-targeting clinical candidates, e.g., Ulocuplumab (anti-CXCR4) and anti-CCR8 antibodies. Peter grew the antibody-discovery unit at Medarex to meet the needs of the worldwide BMS organization. Dan Rohrer, PhD, CTO, has over 25 years of broad experience in antibody discovery. Over the last 20 years, Dan has specialized in creating human antibody discovery platforms, including developing the HuMAb Mouse platform - the preeminent platform based on FDA approvals. Additionally, Dan has an established background and publication record in GPCR biology and transgenic modeling. In addition to Mr. Mika, Dr. Brams, and Dr. Rohrer, AbTherx has attracted industry veterans Brian Conn as CFO, Catherine Kara as Head of IP, David Passmore as Head of Business Development, and Stacey Borders as Marketing and Communications Strategist. "It is exciting to launch this company and begin actualizing the positive impact we will have on the future of medicine," said Justin Mika, Chief Executive Officer of AbTherx. "Transgenic mouse technologies remain the most proven option for discovering and developing antibody therapeutics; however, there was room for improvement. Atlas Mice were thoughtfully designed to address legacy technology limitations and barriers." "Our prior experience developing, managing, and implementing transgenic technologies has allowed us to build a proprietary and scalable core technology with novel features that are particularly focused on enabling the needs of the modern drug generation market," said Dan Rohrer, Chief Technology Officer of AbTherx. "Atlas Mice can be rapidly adapted to meet the most pressing challenges in therapeutic antibody discovery and development; these tools are focused around native antibody structures, and the design principles are integrated with immunization and screening know-how to maximize discovery potential." About AbTherx, Inc. AbTherx, Inc. was founded in 2023 and is advancing medicine with novel technologies that accelerate and enable therapeutic antibody discovery. The company was founded by a leadership team with over 100 years of combined experience in antibody discovery and platform development, including development of the HuMAb Mouse® technology, the most successful human antibody discovery platform with 13 marketed therapeutics. AbTherx's Atlas™ Mouse platform enables the development of a clinically validated bispecific antibody format most similar to native antibodies and uses natural mechanisms to generate long CDR3 antibodies to improve the chance of success against challenging drug targets such as GPCRs and ion channels. AbTherx is also increasing access to transgenic mice expressing full human antibody diversity. Through technology licensing and research collaborations, AbTherx partners with drug developers of all sizes to overcome the most demanding challenges in delivering innovative medicines. For more information, please visit . Media Contact Stacey Borders stacey@abtherx.com SOURCE: AbTherx, Inc. View source version on accesswire.com:

高管变更

2022-08-15

·医药观澜

劲方医药、盛世泰科、和誉医药等均在开发，CXCR4的下一个突破在哪里？

▎药明康德内容团队报道作为当下全球研发的热门靶点之一，针对趋化因子受体（CXCR4）的新药开发近期迎来诸多进展。今年7月，盛世泰科自主研发的CXCR4拮抗剂CGT-1881在美国获批临床，成为该公司首个中美双报获批的新药项目。今年6月，劲方医药宣布与BioLineRx公司合作，共同开发后者管线中接近新药上市申请（NDA）阶段的CXCR4抑制剂motixafortide。此外，全球还有多款围绕该靶点开发的创新疗法正在研究中。CXCR4是一种已被证实的治疗靶点，其中CXCR4拮抗剂作为干细胞动员剂已经在临床上得到广泛应用。然而，自2008年首款CXCR4拮抗剂诞生以来，全球尚未有针对该靶点的药物获批上市。随着越来越多靶向CXCR4的创新疗法在临床研究中取得突破，这类产品有望为肿瘤、罕见病等更多疾病领域带来治疗选择和获益。CXCR4与多种疾病CXCR4中文全称为趋化因子受体4，也称融合素或分化簇184（CD184），属于G蛋白耦联受体（GPCR）家族的一员。它在体内大部分组织和器官上都有表达，包含脑、胸腺、淋巴组织、脾、胃和小肠，以及特定细胞类型如造血干细胞（HSC）、成熟淋巴细胞、成纤维细胞等。在正常生理条件下，CXCR4发挥多种作用。CXCR4与其配体SDF-1（又称CXCL12）结合后，可通过促进CXCR4二聚体形成、空间构象改变、内化以及激活与其相偶联的G蛋白等机制，从而激活多种信号转导通路，进而影响细胞的趋化、运动、黏附、分泌、血管生成、生长等生物学行为。▲与CXCR4/SDF-1有关的关键信号通路（图片来源：参考资料[3]）例如，在干细胞动员方面，SDF-1/CXCR4可以诱导CD34造血干细胞的增殖，以及介导造血干细胞的动员与归巢。研究证明，骨髓中造血干细胞动员到外周血有一个条件，就是摆脱骨髓基质的束缚以及穿越骨髓内皮细胞的隔膜，脱离骨髓基质的束缚过程就包括去除SDF-1与CXCR4结合后所产生黏附及趋化作用。在肿瘤方面，CXCR4在超过70％的人类癌症中过度表达，对肿瘤的生长、侵袭、血管生成、转移和对治疗药物的耐药性起着重要作用，其表达常常与疾病严重程度相关。CXCR4拮抗剂被证明可以改变肿瘤与基质的相互作用，使癌细胞对细胞毒性药物敏感，减少肿瘤生长和转移负担。在HIV感染方面，CXCR4也有参与其中。HIV的外壳与靶细胞膜的融合是HIV有效感染靶细胞的第一步，在这一融合过程中需要辅助受体CXCR4或CCR5的参与。如果能够阻断HIV外壳上的糖蛋白gp120与CXCR4的结合，将会有效地降低HIV对靶细胞的感染。在WHIM综合症方面，SDF-1/CXCR4与这种少见的免疫缺陷性疾病密切相关。SDF-1与CXCR4结合后所引发的激活信号以及随后的抑制信号之间的平衡失调，会导致信号通路的异常活化，造成了其趋化、F肌动蛋白以及钙流等生物学行为的增强。基于SDF-1/CXCR4广泛的生物学意义，特别是在造血干细胞的动员与归巢、肿瘤的转移与生长、HIV感染等方面的作用，CXCR4已成为当下前沿的研究靶点之一。其中，干细胞动员成为CXCR4拮抗剂开发率先取得突破的一个治疗领域。普乐沙福之后，全球第二款CXCR4拮抗剂即将递交NDA2008年12月，全球首款CXCR4拮抗剂在美国获批，用于联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF），一起动员非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤病人的造血干细胞进入外周血，以供收集和进行之后的自体移植。这款产品就是赛诺菲（Sanofi）旗下的健赞（Genzyme）公司的普乐沙福（plerixafor，研发代号AMD3100）。2018年12月，该药作为非霍奇金淋巴瘤患者的造血干细胞移植动员剂在中国获批上市。造血干细胞移植又称骨髓移植，是一种重建患者正常造血和免疫功能的治疗方法，简单来说就是将健康的造血干细胞注入患者体内，以取代受损或病变的骨髓。然而，要采集足量的造血干细胞并不容易。由于造血干细胞在外周血（除骨髓之外的血液）的含量极低，必须通过“动员”才能使造血干细胞自骨髓释放至外周血，再通过血细胞分离采集技术而获得。图片来源：123RF在普乐沙福诞生前，接受造血干细胞移植的患者主要选择G-CSF单药或者联合化疗药物等传统的动员策略。这类方法往往干细胞采集成功率不高，且副作用较大，很多患者因采集不到足量的造血干细胞导致无法进行移植，或者移植后出现感染、造血恢复不良等并发症。普乐沙福的有效性和安全性在两项全球3期临床研究中得以证明，它与G-CSF联用的动员效果优于单用G-CSF，可大幅促进自体造血干细胞动员成功率。首款CXCR4拮抗剂的诞生也为这一领域的新药开发带来一定信心，此后越来越多生物医药公司加入CXCR4靶向疗法的研发中。其中，开头提到劲方医药于今年6月引进的motixafortide（BL-8040）就是一款靶向趋化因子受体CXCR4的多肽类拮抗剂。在一项针对多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植的3期GENESIS试验中，该药联合G-CSF疗法动员造血干细胞并达到所有主要及次要终点。目前，BioLineRx公司已经与FDA完成pre-NDA会议沟通。若顺利获批，motixafortide将成为全球第二款CXCR4靶向药。值得一提的是，motixafortide还在针对晚期胰腺导管腺癌（PDAC）二线治疗的2a单臂试验中取得积极结果。数据显示，候选药与抗PD-1抗体Keytruda和化疗联用表现出可喜的抗癌活性，能够为患者带来临床获益。研究表明，通过抑制CXCR4的功能，motixafortide能够影响免疫细胞运输、效应T细胞的肿瘤浸润，以及减少肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，从而将“冷”肿瘤变“热”。盛世泰科、和誉医药等均看好，更多前沿疗法正在开发中除了上述已获批或者即将进入NDA阶段的两款产品，目前全球还有多款CXCR4拮抗剂正在开发中。根据ClinicalTrials网站，下面节选部分正在进行临床开发的产品作介绍。Mavorixafor（ABSK081，X4P-001）：由X4 Pharmaceutials开发的一款口服CXCR4拮抗剂，曾获美国FDA授予突破性疗法认定和孤儿药资格。和誉医药于2019年7月与X4 Pharmaceutics达成独家合作协议，获得它在大中华地区肿瘤等适应症的临床开发和商业化权益。据和誉医药早前新闻稿介绍，mavorixafor在肿瘤免疫治疗方面也拥有巨大潜力，CXCR4的阻断不仅能提高CD8阳性T细胞的数量和活性，而且能改变肿瘤微环境促进T细胞在肿瘤内的浸润，因而与免疫检查点抑制剂或其它药物联合治疗可具有协同效应。2021年7月，和誉医药已在中国启动ABSK081与君实生物的特瑞普利单抗联合治疗三阴性乳腺癌的1b/2期临床试验。在海外，mavorixafor正在开展针对先天免疫缺陷性疾病WHIM综合征的注册性临床3期试验。CGT-1881：盛世泰科在研的一款高效、高选择性的新一代CXCR4拮抗剂，具备一定新颖性和差异化优势。据悉，它采用口服给药，相比于已上市的注射药品有更好的用药便利性和可及性。同时，这款产品在口服生物利用度和穿越血脑屏障等方面具有明显优势。今年6月和7月，CGT-1881先后在中国和美国获批临床，成为该公司首个中美双报获批的新药项目。除了率先开发用于干细胞动员之外，该产品未来将在中美开展其它临床适应症如WHIM综合症。布利沙福（burixafor，TG-0045）：太景医药在研的一款CXCR4拮抗剂，也是该公司第一个自主研发并取得FDA新药临床试验申请（IND）批件的创新药物。公开资料显示，该产品具备应用于多种适应症的潜力，不仅可以高效率的将骨髓内的干细胞驱动至周边循环血中，以便提供血癌病人骨髓干细胞移植治疗；而且在动物模型中被证明，它对于缺血组织的修复如脑中风、心肌梗塞、末肢缺血等都有治疗效果；此外，它还具有化疗增敏的作用，可延缓化疗后的血癌病人复发。目前，该产品正在美国进行2期临床试验，它还在中国完成一项治疗复发或难治性急性髓系白血病成人患者的1期临床研究。2020年，太景医药与韩国生物科技公司GPCR签署布利沙福的全球权利转让合约。Ulocuplumab（BMS-936564）：百时美施贵宝（BMS）公司开发的一种全人源 IgG4抗CXCR4抗体，可抑制CXCR4与CXCL12的结合，拟开发用于治疗复发性或难治性急性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、非霍奇金淋巴瘤等瘤种。目前，BMS公司正在全球开展一项治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的1/2期临床试验。此外，围绕CXCR4/SDF-1信号通路，科学家们还在开发不同的创新疗法。例如泰宗生物正在开发一款可以与细胞表面CXCR4受体结合的SDF-1的类似物PTX-9908。它结合CXCR4受体后，会抑制肿瘤周围新血管的生成，从而阻断肿瘤细胞的生长和扩散。在健康志愿者和肿瘤病人身上进行的1/2期临床试验结果显示，PTX-9908在人体内具有良好的安全性和耐受性，同时也对一些肿瘤有一定的治疗作用。目前，该产品正在肝细胞癌患者中开展1/2期临床研究，并已在中国递交临床试验申请。研究还发现，携带CXCR4拮抗剂的溶瘤疫苗病毒（OVV）通过强烈抑制癌症初始细胞（CIC）和肿瘤微环境中的多种其他免疫抗性，与单纯的溶瘤病毒治疗相比，改善了异种移植模型的无肿瘤生存情况。这种疗法在临床前模型中展现的广泛抗肿瘤活性，具有控制转移性生长和逆转免疫抑制性肿瘤微环境的能力。值得注意的是，Tactiva Therapeutics公司已于2018年11月宣布获得一种携带CXCR4抗体的溶瘤疫苗病毒的使用权，拟用于治疗卵巢癌。未来，我们也希望科学的进步能够在CXCR4的新药开发领域取得更多进展，早日将创新成果转化为造福病患的疗法。参考资料（可上下滑动查看） [1]杨志峰,杨清玲,陈昌杰.趋化因子SDF-1与受体CXCR4的研究进展[J].分子诊断与治疗杂志,2011,3(01):58-61.[2] 劲方医药与BioLineRx达成合作，共同加速开发CXCR4抑制剂motixafortide. Retrieved Jan 18, 2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/0Pk-GmBk1htl-u7fjJDF6A[3]Walenkamp Annemiek M E, et al. "CXCR4 Ligands: The Next Big Hit?." Journal of Nuclear Medicine 58. Supplement 2 (2017): 77S-82S3[4] 北京迈康斯德治疗肝癌新药PTX-9908获得中国临床试验许可. Retrieved Jan 18, 2021, from http://www.microconstants.com.cn/html/2021/gsxw_0118/206.html[5] 布利沙福. From https://www.taigenbiotech.com/tw/product/detail/%E5%B8%83%E5%88%A9%E6%B2%99%E7%A6%8F[6] Tactiva Therapeutics Announces License to Oncolytic Vaccinia Virus Armed With CXCR4 Antagonist for Treatment of Ovarian Cancer. Retrieved Nov 26, 2018, from https://www.prnewswire.com/news-releases/tactiva-therapeutics-announces-license-to-oncolytic-vaccinia-virus-armed-with-cxcr4-antagonist-for-treatment-of-ovarian-cancer-300754979.html[7] 盛世泰科完成首个中美双报新药项目开启海外征程. Retrieved Jul 12, 2022, from https://www.cgenetech.com.cn/news/48.html[8] 赛诺菲强效动员剂释倍灵中国获批. Retrieved Dec 11, 2018, from https://www.prnasia.com/story/232247-1.shtml[9] 和誉医药与美国X4制药公司就全新CXCR4拮抗剂Mavorixafor达成独家合作协议。Retrieved July 16，2019, from https://cn.lillyasiaventures.com/blog/x4-cxcr4-mavorixafor本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

抗体免疫疗法疫苗合作突破性疗法

100 项与 Ulocuplumab 相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	Ulocuplumab	-	DB12018

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
巨球蛋白血症	临床2期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2017-11-13
转移性实体瘤	临床2期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2015-07-13
转移性实体瘤	临床2期	芬兰	Bristol Myers Squibb Co.	2015-07-13
实体瘤	临床2期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2015-07-13
实体瘤	临床2期	芬兰	Bristol Myers Squibb Co.	2015-07-13
白血病	临床2期	巴西	Bristol Myers Squibb Co.	2015-01-27
白血病	临床2期	加拿大	Bristol Myers Squibb Co.	2015-01-27
白血病	临床2期	以色列	Bristol Myers Squibb Co.	2015-01-27
白血病	临床2期	意大利	Bristol Myers Squibb Co.	2015-01-27
急性髓性白血病	临床2期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2014-12-25

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03225716 (CTgov)	临床1期	巨球蛋白血症	13	Ulocuplumab+Ibrutinib (Phase 1 Dose Level 1: Ibrutinib + Ulocuplumab 400mg Cycle 1 and 800mg Cycles 2-6)	獵廠鏇鑰築齋獵膚衊憲(醖醖積簾簾膚範餘夢醖) = 醖窪鹹繭醖夢襯築壓鏇鑰鑰艱鬱衊艱獵窪願願 (積觸襯壓選鑰積糧鏇淵, 遞膚壓獵窪網齋憲觸選 ~ 簾鹽餘獵壓壓願構獵範) 更多	-	2024-05-03
				Ulocuplumab+Ibrutinib (Phase 1 Dose Level 3: Ibrutinib + Ulocuplumab 800mg Cycle 1 and 1600mg Cycles 2-6)	獵廠鏇鑰築齋獵膚衊憲(醖醖積簾簾膚範餘夢醖) = 襯餘醖衊獵築觸衊窪糧鑰鑰艱鬱衊艱獵窪願願 (積觸襯壓選鑰積糧鏇淵, 鹹淵顧積衊蓋鏇製簾齋 ~ 選鬱獵淵憲鬱顧觸獵鏇) 更多
NCT03225716 (Pubmed \| Blood) 人工标引	临床1期	巨球蛋白血症 CXCR4 Mutation	13	Ibrutinib+ulocuplumab	製遞襯衊築鑰繭觸齋襯(蓋淵鹽襯積齋範鹽艱構) = 選醖醖構鏇鹽鹹構憲艱獵憲網蓋製襯築膚鹹淵 (淵網簾積窪製鑰糧廠醖 ) 更多	积极	2021-10-28
NCT02305563 (CTgov)	临床1/2期	急性髓性白血病	70	LDAC - Ph1+ULO (ULO 600mg + LDAC - Ph1)	鬱淵築獵憲憲製簾淵鑰(鬱鹹襯遞衊鏇築繭願艱) = 蓋蓋願蓋遞鑰鑰艱簾選鹹觸夢顧製糧鏇製夢鏇 (憲築築鏇鏇願壓選艱齋, 壓衊繭餘夢鹽衊選鬱獵 ~ 鏇艱鹽襯構蓋膚淵衊製) 更多	-	2021-09-16
				LDAC - Ph1+ULO (ULO 800mg + LDAC - Ph1)	鬱淵築獵憲憲製簾淵鑰(鬱鹹襯遞衊鏇築繭願艱) = 獵壓糧艱積鏇鬱製鑰艱鹹觸夢顧製糧鏇製夢鏇 (憲築築鏇鏇願壓選艱齋, 簾積膚築鏇鬱範鏇鑰壓 ~ 顧遞襯繭鹹鹽鬱遞顧構) 更多
NCT01359657 (Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床1/2期	多发性骨髓瘤	46	Ulocuplumab+Lenalidomide+Dexamethasone	觸顧觸選窪壓廠鑰膚範(顧觸鏇鬱積膚餘網餘鏇) = 艱鹹齋簾鹹蓋積選構膚餘範鑰衊範壓壓憲鏇選 (獵獵積鑰鏇餘築膚壓襯 ) 更多	积极	2020-01-15
				Ulocuplumab+Bortezomib+Dexamethasone	-
NCT02472977 (CTgov)	临床1/2期	转移性实体瘤	61	ulocuplumab+nivolumab (PAC DL1 (DLT))	鏇蓋蓋壓積壓鹽構選齋(鹽壓艱夢構願簾醖選鏇) = 夢鹹遞艱鏇鹽鑰鹽齋範鏇選淵鑰壓糧鏇簾選繭 (網餘膚餘蓋簾憲鬱鑰獵, 夢齋齋窪齋獵襯遞夢願 ~ 糧鏇夢醖製願襯鹹襯鹽) 更多	-	2018-03-29
				ulocuplumab+nivolumab (PAC DL-1 (Tot))	鏇蓋蓋壓積壓鹽構選齋(鹽壓艱夢構願簾醖選鏇) = 鹽衊齋範廠夢鑰選鏇夢鏇選淵鑰壓糧鏇簾選繭 (網餘膚餘蓋簾憲鬱鑰獵, 襯範鬱獵壓鏇鹽選夢鹽 ~ 淵壓繭獵齋鏇餘簾壓窪) 更多