IBI319

继PD-1/L1单抗、CAR-T细胞疗法、ADC（抗体偶联药物）之后，双抗药物成为又一大风口。据西南证券研报数据显示，2021年全球双抗市场规模接近40亿美元，随着双抗药物获批上市进程的持续加快，预计2030年全球双抗市场规模有望达807亿美元。截止目前，全球已有10款双抗药物获批上市。消失的四款产品信达生物是国内药企布局双抗的“大户”之一，但根据2022年业绩报披露和官网现有在研产品一览，信达生物有4款处于临床研究的双抗产品消失了，具体包括IBI-318、IBI-319、IBI-315、IBI-321，进展最快的原本已推至三期临床试验阶段。注：前四款为不在信达产品线的双抗管线IBI-318就是信达生物消失的双抗产品中临床研究最为靠前的那一款，已被推进到了Ⅲ期临床，公开资料显示，IBI-318是一款重组全人源IgG1抗PD-1/PD-L1双特异性抗体，其通过桥接表达PD-1的T细胞和表达PD-L1的肿瘤细胞，同时阻断PD-1和PD-L1的信号通路，增强免疫突触的形成，从而有望提高抗肿瘤活性及疗效，其曾是全球首个进入临床阶段的PD-1/PD-L1双特异性抗体，由信达生物和礼来共同研发，并由信达生物负责在中国进行开发。在2020年6月的ASCO会议上，信达生物曾公布了IBI318治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验初步研究结果。结果显示，IBI318具有可接受的安全性：在0.3mg~300mg的治疗组没有发现剂量限制性毒性（DLT）；在接受≥10mg用药量的9名患者中，有3位患者获得部分缓解。早前，IBI318已在中国获批开展针对血液肿瘤和实体瘤的临床研究，但据药物临床试验登记与信息公示平台信息显示，IBI318在国内获批开展的五项临床研究已有三项主动终止，还有两项已完成，但未有任何临床数据披露。IBI-319也是由信达生物和礼来共同研发，其是全球首款PD-1/4-1BB（CD137）双抗，临床前的各项研究结果均显示，IBI319具有靶点明确、药物稳定性好等特点，保留了PD-1的药效活性；并同时激活CD137的信号，协同增强药效。此前，信达生物方面还表示，初步研究结果显示IBI319与两种单克隆抗体药物联合用药相比，在提高免疫效应之余，还能提高给药便捷性。2021年1月，IBI-319启动I期临床研究，并于同年7月宣布完成1期临床研究中国首例患者的给药，在2022年的ASCO上，IBI319披露了安全性方面的数据，疗效数据未有任何披露。IBI-321是信达生物和礼来开发的又一款双抗产品，IBI321是一款PD-1/TIGIT双抗，临床前的各项研究结果均显示，IBI321保留了PD-1抑制剂的药效活性，并同时抑制TIGIT的信号，协同增强药效，2021年7月，信达生物宣布IBI321的1期临床研究完成中国首例患者给药。IBI315则是全球首个抗Her2/PD-1双特异性抗体，由信达生物制药与韩美制药共同研发，并由信达生物制药负责在中国进行临床开发，其可同时结合T细胞上的PD-1分子和肿瘤细胞上的HER2分子，起到免疫激活和抑制肿瘤细胞的作用，临床前研究显示IBI315还可以桥接T细胞和肿瘤细胞，促进杀伤肿瘤细胞。2021年9月，信达生物在中国临床肿瘤学大会（CSCO）口头报告了IBI315的Ia期临床研究初步结果，数据显示，在所有接受预计有效剂量（≥1mg/kg）的受试者中，共15例完成至少一次肿瘤评估，客观缓解率（ORR）为20%。同时，生物标志物分析结果与临床疗效一致，对治疗产生应答者的外周免疫细胞增殖和活化程度更高，对于该研究结果，信达生物方面曾表示，该研究初步验证了抗Her2/PD-1双特异性抗体设计的成药性，并表示期待看到IBI315进一步拓展抗Her2治疗领域，突显免疫治疗对于Her2阳性患者长期生存的优势。不过，随着产品的消失，曾经被寄予的厚望也一并随风而逝。火热的企业布局近几年，在PD-1研发的带动下，国内大分子新药研发迅速升温，但随着一批热门靶点进入红海竞争，差异化成为了后来者的必然选择，双抗等新药物形式成为了创新的重要途径。不同于单抗药的单一靶向性，双抗含有两种特异性抗原结合位点，可通过结合不同表位，起到激发导向性的免疫反应等特殊的生物学功能，理论上，双抗药可以发挥“1+1＞2”的作用。也正是因为其巨大的治疗潜力，双抗药物逐渐成为药企的“新宠”。包括信达生物在内，相关统计数据显示，国内有超30家药企在涉足双抗领域，包括康方生物、恒瑞医药、康宁杰瑞、百济神州、信达生物、再鼎医药、石药集团、复宏汉霖、泽璟制药、君实生物、贝达药业、普米斯生物、友芝友、百利药业、齐鲁制药等。其中，康方生物的双抗布局最为成功，其PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗注射液（商品名：开坦尼）已于2022年6月获批上市，用于宫颈癌的治疗（二线疗法），是全球获批的首款PD-1/CTLA-4双抗，上市半年实现销售业绩就大卖5.46亿元。此外，其另一款核心双抗产品—PD-1/VEGF全球首创双特异性抗体依沃西更是以50亿美元的License-out交易刷新中国创新药出海纪录。在靶点方面，PD-(L)1是双抗领域当之无愧的靶点“社交达人”，在此前米内网将78款纳入统计的双抗药物中，有16款是基于PD-1靶点的双抗，有32款是基于PD-L1靶点的双抗，共计47款双抗靶点涉及PD-(L)1靶点，超过处于临床阶段双抗药物总数量的一半，拟开发适应症也以抗肿瘤为主。但业内分析指出，未来，双抗江湖的竞争预计将愈加激烈，或将出现研发扎堆的同质化现象，成为下一个PD-1。

信达生物是国内双抗布局最多的企业，此前已经有10款双抗进入到临床阶段。特别是在PD-1双抗这个领域，做了很多首创组合尝试。不过如今看来，双抗在信达的产品线中权重似乎有所下降，翻看公司2023年官网和2022年年报公开管线，有四款临床双抗管线从中悄然消失，而信达重点布局的PD-(L)1双抗更是仅剩下了2款。注：前四款为不在信达产品线的双抗管线在消失的四款临床阶段双抗管线中，其中三款均为礼来合作的PD-1双抗系列，另有一款为与韩美合作开发的PD-1/HER2双抗。从留下来的双抗管线中可以发现，信达对眼科领域格外重视，眼科领域布局的三款双抗全部都在推进临床开发。IBI-318IBI318为信达临床开发进度最快的一款双抗管线，在从信达管线消失前已经被推进到了临床Ⅲ期临床（联合紫杉醇用于经标准一线及以上化疗失败的小细胞肺癌）。IBI318为全球首个PD1/PDL1双抗，为信达生物和礼来共同开发，礼来负责IBI318在实体瘤中的临床开发，信达负责血液瘤。IBI318的构建采用了Zymeworks公司的Azymetric技术，IBI318被设计通过阻断PD-1/PD-L1/PD-L2信号通路及阻断PD-L1/CD80信号通路，恢复T细胞激活及抗肿瘤功能。另外，在肿瘤微环境中，IBI318可桥接表达PD-1的T细胞和表达PD-L1的肿瘤细胞，使二者间形成免疫突触，T细胞和肿瘤细胞直接发生作用，增强抗肿瘤应答。早期的临床前结果显示，IBI-318相较与单药及联合治疗显示出更强的协同性。在2020年6月的ASCO大会上，信达曾以壁报的形式公布了IBI318治疗晚期恶性肿瘤的Ⅰa期临床研究的有限的初步数据。研究显示，在9个接受≥10mg用药量患者中，有3个患者具有部分缓解（PR），IBI318具有可接受的安全性。之后再未见有进一步的临床数据披露。根据CDE注册中心查询，IBI318的三项临床已经主动终止，两项已完成，不过未有任何临床数据披露。IBI-319IBI-319也是信达和礼来合作首创的一个双抗组合，为礼来自主研发双抗技术构建。PD-L1/4-1BB在国内PD-L1/4-1BB是非常热门的一个双抗组合，进入临床阶段都有9款。与其他企业不同，信达/礼来选择的是PD-1与4-1BB搭配，IBI-319为全球首款PD-1/4-1BB双抗，亦是国内唯一款在研PD-1/4-1BB双抗。IBI-319为基于信迪利单抗构建，进行了异源二聚体设计，同时靶向T细胞表面的PD-1和4-1BB，解除PD-1/L1介导的免疫检查点抑制效应的同时通过4-1BB抗体激活4-1BB介导的免疫细胞。2021年1月IBI-319在启动I期临床。在去年的ASCO上，IBI319披露了安全性方面的数据，疗效数据未有任何披露。IBI315IBI315为信达生物与韩美（Hanmi）共同研发，为全球首个进入临床阶段的PD-1/HER2双抗。 2019年11月，IBI315的Ⅰ期临床在中国完成首例患者给药。IBI315通过同时阻断HER2信号通路及PD-1/PD-L1信号通路、桥接表达PD-1的T淋巴细胞和表达HER2的肿瘤细胞发挥抗癌作用。 2019年11月，IBI315针对HER2表达晚期实体瘤的Ⅰ期临床的在中国完成了首例患者给药。信达曾在2021年的CSCO上口头报告过IBI315的HER2表达的晚期实体瘤的Ia期临床研究初步结果。结果显示，在15例可评估患者中，IBI315的客观缓解率（ORR）仅为20%，疗效十分惨淡。IBI-321IBI321是国内首个进入临床的PD-1/TIGIT双抗，为信达与礼来合作研发的第三款双抗。IBI321特异性靶向PD-1和TIGIT。临床前的各项研究结果均显示，IBI321保留了PD-1抑制剂的药效活性，并同时抑制TIGIT的信号，协同增强药效。IBI321方面披露的的信息仅限于2021年1期临床研究完成了首例患者给药，其他进展再未见披露。小编总结目前PD-（L)1双抗开发上仅有康方的PD-1/CTLA-4双抗取得了成功，PD-L1/TGF-β这个大热组合也在领头羊默克数次跌倒下中变得扑朔迷离。在国内布局企业中，信达在双抗方面布局相当之广，尝试也十分大胆，多款管线均为首创型双抗组合。不过双抗组合类型多样、结构类型众多，能够找到下一个增效减毒的双抗组合不是一个容易的事情，在信达的取舍中能否诞生一款双抗重磅产品仍需拭目以待。参考出处：http://cn.innoventbio.com/#/plinePD-1+PD-L1：穷途末路还是另辟蹊径?消失的PD-(L)1双抗产品线/ 生物制药进展杂评