11亿美元AZ入新局，与辉瑞、GSK开启“三国杀”？RSV赛道谁是国内第一玩家？

2023-12-16

交易

并购疫苗上市批准财报引进/卖出

商业化元年的首季度大卖10亿美元，单季度销售额攀至辉瑞Top7，GSK调高全年业绩指引有望在首年拿下重磅炸弹……沉寂了近70年之后，RSV疫苗正在悄悄惊艳所有人。就当辉瑞与GSK正在RSV疫苗专利战与商业化的双雄争霸中“跑马圈地”，阿斯利康日前高调宣布将入局RSV疫苗研发，以43%的溢价收购了一家使用创新病毒样颗粒（VLP）平台开发差异化、高潜力的疫苗的生物科技公司Icosavax。阿斯利康将支付8.38亿美元的预付款以收购Icosavax公司及其病毒样颗粒平台技术。如果成功达成监管和销售里程碑，交易总额可提高到11亿美元。Icosavax的主要核心产品IVX-A12正是一种针对呼吸道合胞病毒（RSV）和人偏肺病毒（hMPV）的潜在FIC的VLP组合候选疫苗。RSV疫苗已经有了上市首年销售成为超10亿美元的“重磅炸弹”的潜力，积极的市场表现下，AZ通过收购“杀入”RSV疫苗赛道，有可能从GSK与辉瑞的碗里“分一杯羹”吗？尚未有任何产品获批的国内RSV赛道，谁会第一个在蓝海里畅游？研发屡败屡战，商业化元年终惊艳在今年5月以前，RSV疫苗还处于空白。虽然距离RSV病毒首次被发现已超过60年，但全球尚无有效的RSV治疗药物，疫苗接种作为预防RSV感染的有效手段，直至今年5月才有产品姗姗来迟。2023也被称作RSV疫苗的商业化元年。FDA在今年五月一口气批准了两款RSV疫苗，分别来自GSK和辉瑞，两款产品均属于重组蛋白路线。刚刚过去的三季度，是RSV疫苗获批后的第一个完整的商业化季度，两款产品的市场表现远超业界预期，可以用惊艳来形容：首个完整季度销售额合计超过10亿美元。GSK研发的双价RSV重组蛋白疫苗Arexvy是全球首款RSV疫苗，于2023年5月获批上市。2023Q3首个销售季度中，Arexvy实现营收7.09亿英镑（约8.70亿美元），相比此前华尔街分析预期的3.85亿英镑高出近100%。刚刚上市不到半年，Arexvy的营收已经仅次于GSK的明星产品，带状疱疹疫苗Shingrix，同期该产品销售额为8.25亿英镑。GSK据此预测，Arexvy将在推出的第一年成为一款销售额超过10亿美元的重磅炸弹药物，未来的销售峰值有望超过30亿英镑。紧随其后，辉瑞研发的RSV双价重组蛋白疫苗Abrysvo也在今年5月获批上市，2023Q3同样是Abrysvo的首个完整销售季度，实现营收3.75亿美元，并且在上市首个季度就来到了辉瑞销售额Top7的位置，销售占比2.8%，潜力不言而喻。辉瑞预计，在2023-2024年的RSV高发季节中，大约会有8000万老年人以及150万孕妇适合接种疫苗，Abrysvo将为辉瑞全年业绩带来持续的帮助。RSV被看做是下一个百亿美元赛道。灼识咨询数据显示，RSV药物全球整体市场规模（包括治疗药物及预防药物），预计将从2020年的18亿美元增长至2030年的128亿美元，年复合增长率达到21.4%。从研发布局来说，目前全球有近70条研发管线推进中，GSK、辉瑞、赛诺菲、默沙东、强生、阿斯利康等大厂都参与其中，但在这个火热的研发赛道里，为何时至今日却只有两款疫苗产品获批？究其原因，安全性和免疫原性一直是RSV疫苗面临的主要挑战。辉瑞曾研发一款甲醛灭活RSV疫苗（FI-RSV），但是在临床试验中并未能有效地预防患儿感染RSV病毒，反而导致了自然感染RSV后呼吸道疾病的加重，这一事件发生后，RSV疫苗的研发在很长一段时间里陷入了停滞。近年来，围绕RSV疫苗的研发依然是屡战屡败，屡败屡战，Novavax研发的重组纳米蛋白颗粒RSV疫苗、Jassen开发的腺病毒载体RSV疫苗、已经进入III期临床的Bavarian Nordic……多个RSV疫苗临床试验都宣告失败。研究显示，RSV病毒表面F蛋白的不稳定性是疫苗研发失败的主要原因。RSV疫苗的主要靶点F蛋白包含Pre-F和Post-F两种构象。Pre-F是一种亚稳定结构，当病毒与细胞发生融合后，Pre-F会转变为稳定的Post-F。早期疫苗产品都是基于Post-F蛋白设计的，诱导产生的中和抗体滴度低，不足以抵抗RSV感染。直到2013年，Pre-F构象被解析后，以Pre-F为基础的RSV疫苗研发进入快速发展阶段。此外，针对不同人群的疫苗开发需要重视安全性。由于婴儿的免疫系统未发育完全，接种疫苗后可能增加疫苗介导疾病的风险。而老年人由于免疫系统较弱，需要使用免疫原性更强的疫苗。因此，RSV疫苗难以适用于所有高风险人群，但是缺乏较好的动物试验模型以及血清学标志物也是RSV疫苗研发的难点之一。常用的RSV感染动物模型不能完全模拟人体内的免疫反应和致病情况，因此对评判疫苗的有效性存在一定难度。目前获批的Arexvy与Abrysvo均针对60岁及以上人群。但是在保护婴儿方面，仅Abrysvo可用于通过对孕龄32至36周的孕妇进行主动免疫，预防出生至6个月大的婴儿因呼吸道合胞病毒引起的下呼吸道疾病和严重下呼吸道疾病。除GSK与辉瑞已上市的两款RSV疫苗外，在研管线中，目前进展较快的是来自Moderna的RSV疫苗mRNA-1345，已经进入了III期临床试验，并向全球多个监管机构提交申请，包括开始向FDA滚动提交该药的生物制品许可证申请。阿斯利康此番要约收购Icosavax，确有在旨在这一赛道分杯羹的意味。IVX-A12的II期试验积极顶线结果显示，IVX-A12激发了针对RSV和hMPV的强大免疫应答，治疗过程中最常见的副作用为轻度至中度，包括注射部位压痛、注射部位疼痛和肌痛，所有研究组中均无发热病例，并且即将进入III期试验。VLP疫苗模仿自然发生的病毒对人体免疫系统的表现，因此与非VLP疫苗相比，它们可能具有潜在的优势，包括更强的免疫反应、更广泛的保护、更强的持久性，以及与目前的佐剂RSV相比疫苗，副作用发生率较低。除了Icosavax在蛋白质设计方面的专有技术外，此次收购预计将为阿斯利康带来其在病毒样颗粒科学和开发方面的专业知识和能力，以支持IVX-A12和其他用于治疗高负担呼吸道疾病的差异化VLP疫苗的开发。值得注意的是，强势入局RSV疫苗赛道的阿斯利康，并非这个赛道的“新生”，其在抗体药物方面已有所建树。阿斯利康的帕丽珠单抗（Palivizumab）在1998年6月获批上市，是全球第一款批准用于儿童RSV感染预防的药物。由阿斯利康和赛诺菲合作研发的长效单抗药物Beyfortus（Nirsevimab），分别于2022年10月和2023年7月获EMA和FDA批准用于婴儿RSV感染预防，是目前全球首个且唯一可广泛应用于婴儿人群（出生到1岁）的单剂次RSV预防手段，包括足月或早产的健康婴儿或健康状况特殊的婴儿。从抗体药物到疫苗，阿斯利康入局RSV疫苗赛道，无疑让竞争持续升温。谁会在国内率先撞线？如果说RSV可能是孕育出下一个超级重磅炸弹的蓝海，至今尚无RSV商业化产品上市的国内市场更是蓝海中的蓝海。国内围绕RSV疫苗的开发已经在路上，研发进度最快的艾棣维欣日前公布了RSV疫苗ADV110/BARS13的II期临床数据，显示其ADV110疫苗具有良好的安全性、耐受性和免疫原性。ADV110的I期临床于2018年在澳大利亚启动，2021年在澳大利亚启动了该产品的老年人组II期临床，并于2022年年底完成了受试者的入组。艾棣维欣表示，目前该产品处于II期临床阶段。值得注意的是，与大部分针对F蛋白的在研疫苗不同，ADV110针对的是RSV的G蛋白。三叶草生物也在近期公布了RSV PreF -三聚体亚单位候选疫苗(SCB-1019)的I期人体临床试验首批受试者完成入组，并正式启动 RSV候选疫苗I期临床试验的消息。与GSK达成代理合作的智飞生物，其在研管线也包括了RSV疫苗。据2023年半年报，智飞生物的成人RSV疫苗目前处于临床前研究。此外，艾美疫苗、石药集团、嘉晨西海、百克生物、蓝鹊生物/沃森生物等企业也都在不同阶段追赶领头羊。研发数十年仅2款产品获批，RSV疫苗的开发风险极高，即使进入III期临床，也面临着失败的风险。今年7月，Bavarian Nordic宣布旗下RSV疫苗MVA-BN的III期临床研究未能显著降低下呼吸道疾病（LRTD）的发生率，研发宣告失败。MVA-BN开发失败后，Bavarian Nordic也宣布放弃了这项研发。这也直接“连累”了一家Biotech——优锐医药。2022年3月，优锐医药与Bavarian Nordic签订了一项独家许可和供应协议，获得在中国、韩国和某些东南亚国家开发和商业化MVA-BN RSV疫苗的权益。根据当时的协议条款，Bavarian Nordic首次可收到1250万美元预付款，并有资格在未来收到高达2.125亿美元的里程碑付款。当年11月，优锐医药宣布该RSV疫苗在中国获批进行III期临床试验，彼时，MVA-BN也被视为是中国市场中RSV疫苗开发进展较快的。在Bavarian Nordic宣布放弃这项研发后，优锐医药也将放弃该疫苗在特定亚洲国家的开发。相较于大多RSV疫苗处于早期研发阶段，RSV药物的研发进展更快。已在EMA和FDA上市的抗体药物Beyfortus今年6月被CDE授予优先审评资格，进入了国内审批的快车道。国产药物研发进展最快的是爱科百发的AK0529，用于治疗婴幼儿、成人患者中RSV感染，去年12月国家药监局已受理相关新药上市申请。据爱科百发招股书，AK0529的airflo试验是全球首个获得积极结果的口服RSV抗病毒药物III期临床试验，有望成为全球首个获批的特效抗RSV病毒感染的临床药品。值得注意的是，新冠治疗药物已经将适应证拓展至RSV领域。今年5月，君实生物宣布VV116获批临床拟用于治疗RSV感染。临床前研究显示，VV116对RSV具有显著的抑制作用，且安全性良好。目前已完成VV116 RSV适应证的I期临床研究，正在准备II期临床研究。歌礼制药也在今年5月表示，国家药监局已批准开展ASC10治疗RSV感染的IIa期临床试验，临床前研究表明ASC10-A在体外和体内都是强效的呼吸道合胞病毒抑制剂。中国RSV药物市场也有望突破十亿美元，预计将自2020年的520万美元大幅增至2030年的15亿美元，年复合增长率为75.8%。其中针对儿童的RSV药物预计约占整个中国RSV药物市场的89.4%。GSK的Arexvy已经获得CDE临床试验默示许可，适用于主动免疫，以预防由呼吸道合胞病毒RSV-A和RSV-B亚型导致的60岁及以上成人的下呼吸道疾病。而辉瑞的Abrysvo目前尚未在中国开启临床试验，最有望成为全球第三款RSV疫苗的mRNA-1345同样未开展在中国的临床。有疫苗行业分析师认为，从过往经验来看，外资企业的RSV疫苗进入中国实现商业化可能还需要2-3年的时间。或许，这对于中国公司来说，是个机会。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化｜猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元