Nuance Pharma (Shanghai) Co., Ltd.

//   • 试点后更广泛、常态化的分段生产有待明确的法规发布； • 目前的法规体系没有对跨境持有提供实施路径； • 原研药转为境内生产后，反而失去了创新药属性。 2025年开端，广东药监公布首次分段生产的试点品种，珠海联邦的利拉鲁肽、德谷胰岛素和司美格鲁肽。这也是《生物制品分段生产试点工作方案》发布后的首次试点公开品种。 2024年，围绕药品上市许可持有人（MAH）制度的多项政策规定开始试点或实施，例如生物制品分段生产试点、进口原研转地产的落地实施，也有行业集中讨论和呼吁的热点话题，如跨境持有和跨境分段生产。 热点话题背后仍有很多难题待解。研发客在梳理这些法规后发现，国内生物制品分段生产还受到原液概念规定的阻碍，试点后更广泛、常态化的分段生产有待明确的法规发布；跨境持证和生产在国内推行还不成熟，MAH持有人的能力亟待提升，监管机构的权责划分需要明确；原研地产化的逐步推行受跨境生产未放开的掣肘。 更广泛的分段生产 生物制品分段生产已开始在国内试点实施，自10月试点工作方案发布后，详细的现场检查指南和ADC注册申报技术要求相继出台。利好层面是毋庸置疑的，有利于资源配置的专业化分工，鼓励创新药开发。 当下对生物制品分段试点，讨论最多的原液和制剂分开生产，而这在海外已是常态化实施。 长期以来，为了便于溯源和管理，既往国内监管机构不允许生物制品的原液和制剂在空间上分开。CDE在2021年6月发布的《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(试行)》中指出，“原则上，原液及中间产物应按照连续生产过程进入后续的加工处理步骤”。两者被认为是连续的生产工艺。 但实际上，原液和制剂的生产工艺不同，原液主要是培养和纯化等生产工艺，制剂的生产侧重于灌装工艺。创新药的生产对生产工艺有不同的要求，因而存在对原液和制剂灵活设置不同生产场地的强烈需求。从长远来看，生物制品分段生产是迟早的事。 更进一步讨论，优锐医药副总裁、注册负责人付洁鹰认为，原液和制剂的分开只是狭义的分段生产，更广泛的生物制品分段应是例如将原液分为上下游，甚至是上中下游分段，因为部分生产厂无法实现所有原液的生产，特别是对于ADC等特殊生物制品，广泛的分段生产是更好地适应MAH制度、优化整个生产资源的诉求。 实操层面，此前部分胰岛素、化学药物、新冠疫苗和治疗药物已开始了分段生产的探索，证明了生物制品分段生产的可实施性，例如诺诚健华的奥布替尼的分段生产跨北京、江苏、广州和上海四地进行。 而跨省权责划分不明确，出现质量问题容易推诿，这也是MAH制度下开展委托生产一直面临的问题。“各个省局之间协作机制需要明确，而分段生产试点方案中没有对各省局的联动政策进行规定。”付洁鹰说。 可见，分段生产后监管部门跨区域的权责划分和协调监管都应在后续法规中进一步明确，而当下的试点，是为后期分段生产的进一步扩大产品和区域积累实践经验。 跨境持证和分段生产：尚不成熟 跨境持证是MAH制度实施下的另一个热点话题。国内已广泛实施的MAH制度已将持有人和生产场地解绑，从字面上看，跨境持有和生产没有被禁止。 不过，跨境持有和生产相应的申报流程仍然缺席。目前，国内MAH制度仅支持“境外持有、境外生产”和“境内持有、境内生产”两种形式，而未见“境外持有、境内生产”和“境内持有、境外生产”两种跨境持证方式。 现行《药品管理法》规定，境外持有人应在国内指定境内责任人，履行药品上市许可持有人义务，与境外持有人承担连带责任。国家药监局也在2024年11月发布并实施了《境外药品上市许可持有人指定境内责任人管理暂行规定》（以下简称《暂行规定》），对境外持有人和境内责任人进行了最新规定。 但目前的法规体系和《暂行规定》没有对跨境持有提供实施路径，在实践中，由于无法适应行业需求而带来一些现实问题。 例如，国内企业出海建立研发中心和生产场地，却无法成为海外研发产品的持有人。从境外license in项目的国内企业，已在签署的商业合同中明确了全权责任，理应承担产品在国内的全生命周期的管理责任，却因为生产场地在境外，无法成为产品的MAH持有人，只能作为产品的境内责任人。跨国企业在境内设立的子公司，因进口产品的生产场地设在境外，无法作为产品的境内持有人，只能做责任人，负责药品上市后管理。 国内一家知名药企注册事务部负责人（以下简称“该负责人”）告诉研发客，跨境的分段生产在实操层面还不成熟，需要在跨境持证和分段生产试点并积累经验后，慢慢放开跨境分段生产。 而政策的试探并未停止。2024年7月上海发布的《关于支持生物医药产业全链条创新发展的若干意见》，其中就提到“探索推动生物药跨境在沪分段生产”。国务院办公厅最新发布的《关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》也提到，“支持符合条件的境外药品上市许可持有人在统一的药品质量管理体系下，以自建产能或者委托生产形式开展跨境分段生产。” 原研地产：红利下的“冷”思考 鼓励原研地产化，是2024年发布的申报资料明确、流程相对完善的政策之一。 1月发布《关于优化已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请相关事宜的公告》，即第49号文。尤其是给予了“优先审评审批”的红利，49号文提到，“对原研的化学药品和生物制品转移至境内生产的药品上市注册申请，纳入优先审批适用范围。”而后陆续发布了针对化学药品、治疗用生物制品、预防用生物制品具体的申报资料要求。 从注册情况看，已有部分产品陆续开始申报或获得批准。基石药业的阿伐替尼境外转移至境内生产的药品上市注册申请已获NMPA批准，普拉替尼已递交了转至境内生产的上市注册申请。拜耳的利伐沙班、赛诺菲的厄贝沙坦氢氯噻嗪都已递交了进口原研转地产的注册申请并授予优先审评。 其实，鼓励原研转地产并非是一个新概念。早在2021年国务院印发的“十四五”规划，鼓励引进先进的技术以提升国内产业整体的技术水平。该负责人表示，今年发布的转地产相关事项的公告，是响应国务院《关于进一步优化外商投资环境加大吸引外商投资力度的意见》中加大引进外资力度的实际举措。 优化外商投资环境的同时，能够加快药品的上市进程，降低生产成本，提高药物可及性。该负责人认为更重要的是鼓励了新质生产力，“国家一直在鼓励有临床价值导向的创新药开发，原研地产后，不同于以往重复性的仿制药生产能力，创新药的生产技术和生产能力将会得到全方面的升级”。 不过，在政策红利下，原研转地产还是需要更多“冷”思考。核心问题之一，是原研药转为境内生产后，反而失去了创新药属性。 从各类药品的申报资料要求中能看到，已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，化学药按仿制药申报，治疗用生物制品以3.4类（其他生物制品）申报，预防用生物制品以3.3类（境内已上市疫苗）申报。“这从本质上更改了药品的创新属性，一定程度会影响很多跨国药企将原研新药转到境内生产的积极性。”付洁鹰说。 付洁鹰还指出，转为本地生产后，理想的情况是产品降低成本，从而才有可能面对集采的挑战。“但实际上目前国内CDMO的成本也在逐年增高，还要收回转移的研发成本，因此境外产品是否转地产也要综合权衡利弊，这是值得思考的问题。特别是在集采背景下，能看到目前有一些进口药品已经退出医院端市场的现象出现。” 此外，境外转境内生产还受到跨境分段生产的掣肘。在当下跨境分段生产法规还未明确的政策环境下，进口药的全部生产工序必须全部在境内完成，如生物制品的原液和制剂全部转移在国内生产，转移的难度大大增加。因而也能看到，目前申报原研地产的产品绝大部分是化学药物，生物制品的风险和难度较大。 综上，可以看到在MAH制度推行下，生物制品分段生产试点、跨境持证以及原研地产化都在以小步快跑的方式往前推进。可以期待的是，在试点中不断积累经验，逐步调整和放开政策，以更好地适应监管和行业市场发展。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2305期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

2024年，选择拥抱美国纳斯达克成为了不少国内Biotech资本路径选择，也被市场投资人认为是“上岸”的另一种方式。 严格意义上来说，选择美股意味着Biotech要面临更专业、更残酷的资本环境，如果自身核心产品处于临床早期，必须拿出过硬的数据才能继续享受美股对待生科行业“友好”的投融资环境，要说是“上岸”显然是太早的。 而有那么一家Biotech，即将收获一款商业化产品，他就是早前与Nuvation Bio合并的葆元医药。 早前，信达生物宣布新一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂他雷替尼（Taletrectinib）获得NMPA批准上市，用于经ROS1-TKI治疗后进展的ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗，成为公司第13款商业化产品，而他雷替尼的原研方正是葆元医药。 2024年12月底，Nuvation Bio宣布他雷替尼NDA已获FDA受理并予以优先审评，用于治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者，该NDA的处方药使用者费用法案（PDUFA）日期为2025年6月23日。 如果明年6月顺利获批，Nuvation Bio将成为在美国有商业化产品的Biotech，当前公司大约有5.5亿美元现金及短期投资，最新市值为9.73亿美元。 值得一提的，Nuvation Bio的实控人David Hung也是一个传奇人物，其曾经创立的Medivation在2016年被辉瑞以近140亿美元成功收购。 01 BIC的ROS1抑制剂商业化前景可观 他雷替尼是新一代的ROS1小分子抑制剂，其主要特点在于该药可穿过血脑屏障（对脑部病灶有治疗效果）、针对ROS1-TKI（克唑替尼）耐药后患者仍然有效，同时安全性和耐受性良好（相比其他ROS1药物使用过程中因不良反应中止治疗或者减少剂量的比例较低）。 ROS1和ALK一样都属于胰岛素样受体酪氨酸激酶超家族成员，其参与人体多个通路的调控，进而影响细胞的存活和增殖。ROS1基因在非小细胞肺癌（NSCLC）被发现最早可追溯到2007年，在非小细胞肺癌中突变率并不高（全球阳性率为1%-3%）；ROS1重排在中国作为致癌驱动基因改变，大约占晚期非小细胞肺癌患者的2％至3％，NTRK大约占其它晚期实体瘤患者的0.5%。 不过，ROS1融合被视为NSCLC中的一个经典的“钻石突变”，一方面其被发现以来相关靶向药不断面市，另一方面ROS1重排肺癌患者预后较好，总生存期较长。 克唑替尼作为第一代ALK抑制剂，长期霸占ROS1阳性晚期NSCLC一线治疗推荐，疗效已经充分验证；2020年的一项大型多中心回顾性研究显示克唑替尼一线治疗ROS1重排晚期NSCLC患者的疗效(一线占比100%) ：中位PFS达23个月，中位OS达60个月。 克唑替尼效果很好，但未满足临床需求仍然存在，急需新一代ROS1抑制剂补位。 目前针对ROS1阳性非小细胞癌患者，特别是其中超过三分之一的患者发生脑转移，以及超过一半以上的患者进展至耐药突变，目前这部分患者治疗选择有限。 BMS/再鼎医药的瑞普替尼是其中一个选择，其二期研究显示其治疗初治患者mPFS达35.7个月，优于NCCN指南中两个一线推荐方案恩曲替尼和克唑替尼。 Nuvation Bio（葆元医药）的他雷替尼是新一代ROS1抑制剂中的潜在Best in class。 他雷替尼在国内的获批、FDA优先审评及NDA受理是基于两项II期研究（TRUST-I和TRUST-II）的汇总分析结果，TRUST-I是一项中国二期单臂注册临床，主要评估塔雷替尼在未接受过TKI治疗或先前接受过克唑替尼治疗的晚期ROS1阳性NSCLC患者中的疗效；TRUST-II则是一项全球性的扩展试验，扩大人种范围探索他雷替尼的疗效和安全性，而该项试验更探索了他雷替尼在脑转移晚期ROS1阳性NSCLC患者的疗效。 Nuvation Bio的两项关键研究TRUST-I和TRUST-II在ESMO上展示的汇总结果显示，中位PFS达46个月，中位DOR达44个月，接近4年，非头对头数据对比下优于瑞普替尼的34个月DOR和36个月PFS，堪称同类最佳。 安全性层面，他雷替尼延续了在2023 ESMO大会上公布的结果，三级以上的不良事件包括：观察到一些AST和ALT升高（肝功能指标，8-10%），胃肠道相关事件（1-2%）。29%的患者因治疗相关不良事件需要减少剂量，6.5%的患者因TEAE停药。对比瑞普替尼29%三级不良事件的发生率，他雷替尼安全性潜力更大。 基于他雷替尼在ROS1阳性NSCLC初治患者中长达近4年的PFS及良好的耐受性，Jefferies测算他雷替尼销售峰值可能超过10亿美元。 而这样的销售预测，不仅源于ROS1阳性NSCLC患者在他雷替尼治疗下的长生存期，并且基于第一代ROS1药物过去在该领域大约5亿美元的年销售额、BMS/再鼎医药的瑞普替尼6-8亿美元销售峰值预测（初治患者36个月PFS）。 02 IDH1的新故事 ROS1之后，Nuvation Bio下一个催化也源自于合并的葆元医药，其mIDH1抑制剂正在进行一项针对2级和3级IDH1突变神经胶质瘤患者的全球临床二期。 IDH1是参与三羧酸循环的重要酶，IDH1基因突变会导致细胞内促癌的代谢产物a-羟戊二酸的增加，已有大量研究证实其突变与多种肿瘤的发生、发展、转移和预后有密切关系。 证据显示，目前IDH1突变率高且全球主要开发的肿瘤适应症分别为胶质瘤、IDH突变的急性髓系白血病（AML）和IDH1突变的分化软骨肉瘤。 对于Nuvation Bio来说，IDH1抑制剂的故事可能会比ROS1更性感。 据Jefferies数据显示，带IDH1突变的胶质瘤在美国有1.3~1.8万名患者，而ROS1阳性的晚期NSCLC患者仅有2~4千名患者。 目前全球已获批的IDH1靶向药物有三款，艾伏尼布、Olutasidenib均获批用于治疗IDH1突变AML患者，而施雅维的IDH1/2抑制剂Vorasidenib是FDA批准的首个且唯一一款用于治疗IDH突变2级胶质瘤的靶向药物，于2024年8获批。 Vorasidenib在针对治疗带IDH1/2突变二级胶质瘤患者的INDIGO三期研究数据显示，Vorasidenib组和安慰剂组的中位PFS分别为27.7个月、11.1个月，展现出了较为显著的疗效。安全层面，Vorasidenib组和安慰剂组≥3级不良反应的发生率分别为22.8%和13.5%，其中Vorasidenib组患者肝损伤指标升高、腹泻等患者比例显著高于安慰剂组；Vorasidenib组治疗和安慰剂组停止、剂量减少和剂量中断的不良事件发生率分别为6.3% vs 1.2%、10.8% vs 3.1%和29.9% vs 22.7%。 Nuvation Bio的mIDH1抑制剂Safusidenib，有望向Vorasidenib发起冲击。Safusidenib一项针对胶质瘤患者的一期临床数据显示（入组患者范围在2~4级胶质瘤），在12例非强化胶质瘤患者和35例强化胶质瘤患者中，非强化和强化患者的客观缓解率（ORR）分别为33%和17%。 尽管Safusidenib的早期数据ORR对比Vorasidenib同期临床有所逊色，但Safusidenib如果能在2级脑胶质瘤后更晚期患者做出优异疗效，在进军Vorasidenib的领地也是一个不错的策略。 03 一款好药物，会获得市场正向回馈 在海外市场，我们可以看到不少随着自身核心产品商业化逐渐放量，市值节节攀升的Biotech公司，其背后均有与国内公司合作的影子。 比如在眼科领域， Tarsus Pharmaceuticals治疗蠕形螨性睑缘炎的XDEMVY滴眼液在2023年7月获得FDA批准， 2024年前三个季度的销售额分别为2470万美元、4080万美元、4500万美元，不断超出市场预期，公司股价年内涨幅远超1倍。该药的大中华区权益在2024年3月，被远大医药花费1500万美元引进。 在呼吸疾病领域，维罗纳制药的慢性肺阻塞吸入式新药Ensifentrine在2024年6月底获得FDA的批准，这是近十几年来首个COPD新药。该药在2024Q3正式商业化，首个季度销售560万美元（超出市场200万美元预期），另外在近期外资机构的市场调研中发现该药物在Q4的使用量攀升（预计2024Q4销售可能达到1700万美元），并且有望在2025年进一步加速，这为该药冲击10-15亿美元销售峰值提供了强劲的支持。 维罗纳制药的股价在2024年6月以来上涨了2.7倍，另外2021年6月，优锐医药以2500美元首付和自身母公司1500万美元的股权引入了Ensifentrine大中华区权益。 上述两个案例在海外并不罕见，比较经典的例子还有华东医药合作伙伴Arcutis Biotherapeutics、Kiniksa Pharmaceuticals，分别凭借着特应性皮炎&银屑病创新制剂、复发性心包炎新药商业化放量带动了自身市值的持续上涨。 未来或许更加值得期待的是像康方生物和Summit这样的合作案例，海外Biotech凭借国产分子的临床进展和商业化推动其市场价值不断兑现，那么Nuvation Bio会是全新的例子吗？ 结语：或许投资者应该深刻意识到，尽然国内支付端体系不够完善无法完全支持国产创新药兑现其蕴含的所有价值，但从近年来日益井喷的出海事件能够看出，国产创新药正在支棱起来，未来通过出海仍有大量的机会，无论是中国资本市场，还是海外。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

作为国内创新药企业龙头，恒瑞医药尽管已有17款创新药在国内获批上市，但在治疗领域分布上，却无一款呼吸疾病新药。 悄然间，呼吸疾病领域正在引发恒瑞的新兴趣！ 恒瑞布局的自身免疫疾病生物药热门靶点项目，如靶向于IL-4Rα单抗SHR-1819、IL-5单抗SHR-1703和TSLP单抗SHR-1905，研究进度最快适应症已处于临床试验中晚期阶段。该类药物具有治疗哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）等呼吸疾病的潜力。 更为重要的是，恒瑞医药（及其子公司）还布局了多款适应症更为明确的呼吸系统疾病新药管线。截止目前，恒瑞今年前10个月已把4款呼吸疾病新药推进到临床试验中。 PDE3/4抑制剂 PDE3/4抑制剂HRS-9821吸入混悬液由广东恒瑞医药有限公司开发，今年9月正式获批临床正在进行治疗COPD的Ⅰ期临床试验。 PDE3和PDE4是分布于肺部和气道的主要磷酸二酯酶，PDE3具有支气管扩张，而PDE4具有抗炎作用，PDE3/4双重抑制剂将两种作用结合，具有良好的COPD治疗效果。 全球首款PDE3/4抑制剂Verona Pharma公司开发的Ohtuvayre（ensifentrine）于今年6月获FDA批准。优锐医药获得该项目在大中华区域的开发和商业化权益（国内正在进行Ⅲ期）。 国内正大天晴开发的吸入用TQC3721混悬液已推进到II期临床试验阶段，今年6月24日其开发的TQC3721吸入粉雾剂也进行IND申请。此外，海思科的HSK39004吸入混悬液也于今年8月启动Ⅰ期临床试验。 延伸阅读：吸入PDE3/4抑制剂fast-follow凑齐3家：正大天晴领跑，恒瑞延缓后被海思科追赶 DPP1抑制剂 RSS0343片是瑞石生物医药有限公司开发的一款口服共价可逆小分子抑制剂，据悉其作用于参与非囊性纤维化支气管扩张症疾病进程的重要蛋白，在体内外药效学实验中显示出对靶点活性的高度抑制作用，且具有良好的选择性。今年3月RSS0343片在国内开展Ⅰ期临床试验，用于治疗非囊性纤维化支气管扩张症。根据现有信息推测：RSS0343很可能是DPP1抑制剂。 二肽基肽酶1（DPP1）是在免疫细胞中高度表达，且在各种疾病过程中具有促炎作用的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。DPP1抑制剂具有治疗支气管扩张症、COPD、α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、囊性纤维化（CF）等多种呼吸系统疾病潜力。 Insmed Incorporated/阿斯利康合作开发的DPP1抑制剂Brensocatib（AZD7986，INS1007）已取得非囊性纤维化支气管扩张症Ⅲ期临床试验成功，计划于2024年第四季度向美国FDA提交新药上市申请（NDA）。 海思科开发的HSK31858片已于今年9月进入到Ⅲ期临床试验阶段。值得一提的是，2023年11月，海思科把HSK31858大中华区以外权益许可给Chiesi Farmaceutici，有望获得最高合计4.62亿美元的价款，并获得实际年净销售额最高两位数的销售提成，协议生效后已收到首次付款1300万美元。 此外，勃林格殷格翰BI-1291583（Ⅱ期）和浙江星浩澎博医药XH-S004片（Ⅰ期）也是该靶点的主要竞争者。 延伸阅读：DPP1抑制剂fast-follow者海思科的完美“变现” IL-4Rα抗体蛋白偶联物吸入剂 SHR-4597吸入剂是由广东恒瑞医药有限公司开发的吸入蛋白偶联物，据悉是由人源化抗IL-4Rα抗体的Fab蛋白片段（SHR-4179）和糖皮质激素布地奈德通过特异性酶切连接子偶联而成。相比于注射抗IL-4Rα抗体药物，SHR-4597干粉吸入剂在保留IL-4和IL-13阻断功能的基础上，将糖皮质激素特异性富集到IL-4Rα阳性的免疫细胞和炎性细胞中，具有提高药效和降低副作用的潜力，同时吸入给药具有起效快、给药便利的优势，有望为哮喘和COPD患者提供全新的治疗方法。SHR-4597吸入剂于今年4月启动治疗哮喘的Ⅰ期临床试验。 此外，由洛启生物自主研发的靶向IL-4R的吸入式纳米抗体药物LQ036雾化液用于治疗中重度哮喘已进入到Ⅱ期临床试验。 延伸阅读：COPD生物药四“靶”争夺战 ATX抑制剂 由广东恒瑞医药有限公司开发的HRS-9813片于今年7月启动治疗特发性肺纤维化的Ⅰ期临床试验。临床前小鼠特发性肺纤维化药效数据显示，HRS-9813给药后可显著改善肺功能和肺纤维化，安全性良好。推测HRS-9813片可能为ATX抑制剂。 Autotaxin(ATX)系外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP2)家族成员，可将溶血性磷酰胆碱(LPC)转化为胆碱和溶血性磷脂酸(LPA)。LPA通过溶血磷脂酸受体1（LPAR1）诱导成纤维细胞迁移/积聚和血管渗漏，从而促进纤维化的进展。研究表明，ATX- LPA轴与纤维化密切相关。在特发性纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中，可见ATX和LPA水平的显著上调，故靶向ATX有望为特发性纤维化治疗提供新策略。 百时美施贵宝于2011年收购Amira Pharmaceuticals获得了LPA1拮抗剂BMS-986278，II期研究表明，与安慰剂相比，BMS-986278治疗26周可将预测用力肺活量百分比(ppFVC)的下降率降低62%。BMS-986278治疗特发性纤维化的III期试验正在进行中。而安进同类项目AMG 670紧随其后也正在进行IIb期临床试验。 在国内，人福医药开发的ATX抑制剂HW021199片正在进行Ⅱa期临床试验。 延伸阅读：IPF也疯狂：新药开发“三剑客”突围 P2X3拮抗剂 由成都盛迪医药有限公司/广东恒瑞医药有限公司开发的P2X3拮抗剂HRS-2261片治疗难治性慢性咳嗽（RCC）正在进行Ⅱ期临床试验中。 气道炎症或组织损伤释放的三磷酸腺苷（ATP）可激活外周气道感觉神经元上的P2X3嘌呤能受体致咳嗽敏感性增加，P2X3受体拮抗剂可以通过阻断二者的结合，有效缓解难治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽（UCC）患者的咳嗽症状。 首个被发现对难治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽患者有显著疗效的P2X3受体拮抗剂是默沙东的gefapixant，虽然该药已在日本和欧盟获批准（商品名为Lyfnua）。然而，gefapixant在美国确连续两次遭到FDA拒绝。 葛兰素史克在2023年4月以20亿美元收购BELLUS Health获得camlipixant进行Ⅲ期开发中，成为默沙东最大的竞争对手。 在国内，P2X3拮抗剂同样有多个竞争者，除了恒瑞，还有江苏豪森、武汉朗来科技、武汉人福、北京泰德制药、杭州维坦医药等。其中朗来科技的QR-052107B和豪森的HS-10383都已进入Ⅱ期，研究进展与恒瑞基本相同。 延伸阅读：默沙东慢性咳嗽新药gefapixant二次遭FDA拒绝，已无领先优势 在肿瘤、代谢疾病、自身免疫疾病，恒瑞已进行了新药管线广泛且重点布局。很显然，这3个治疗领域也是目前竞争异常激烈的领域。今年截至目前，恒瑞医药已经把4条呼吸疾病新药管线推进到Ⅰ期临床试验中。恒瑞似乎有意通过正在开发自身免疫疾病单抗在呼吸疾病适应症的拓展，再辅助以多个呼吸疾病新靶点小分子药物的开发，寄希望于未来能够挖掘新治疗领域的机会和潜力。 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！