Asthma chronic

小小贴剂往身上一贴，就可以治疗慢性哮喘、阿尔兹海默、帕金森症……中国透皮贴剂市场，在已经孕育出10亿级大单品的同时，其研发也迈入了一个全新的时代：既对现有药品进行剂型创新，也在向新适应证、治疗领域拓展增量市场。 撰文| 润屿 贴膏（透皮贴剂），必然是中国一条终将大爆的赛道。诸多业内人士预计，未来5年，这一行业将经历系列重大变革与创新。 作为口服、注射后的第三大给药方式，透皮贴剂给患者带来的诸多益处，在大热的销售上得到了充分验证。尤其化药贴膏，因技术壁垒更高，产品稀缺度极高，相比于中成药贴膏市场增速更猛。 代表企业和产品都成了香饽饽：九典制药，年入27亿，手握年销10亿元贴膏单品——洛索洛芬钠凝胶贴膏，今年Q3最新财报表现依旧超预期，单季度利润体量创下历史新高，前三季度营收达21.46亿；中国生物制药下属企业北京泰德制药，率先丰富开拓镇痛和骨科以外的领域，三款透皮贴剂均为国产首家，其明星产品氟比洛芬凝胶贴膏自2011年上市后迅速占领近九成市场，近期其国产首个阿尔茨海默治疗用贴剂——利斯的明也已获批上市。 【如对透皮贴剂感兴趣，欢迎扫码报名参加首届透皮贴剂产业链一体化之路高端闭门会】 稳冲百亿美元级市场，透皮贴剂火爆中国 透皮贴剂，指用于完整皮肤表面，能将药物输送透过皮肤进入血液循环系统的贴剂，还称经皮给药，是继口服、注射后的第三大给药系统，是国际主流的体外给药方式之一。 现代化透皮贴剂有三类：巴布剂/凝胶贴膏，油性贴膏（热熔胶贴剂，Tape）和溶剂贴胶剂（Patch）。从传统的中药贴膏，到现代化透皮贴剂，经过代代升级，贴剂载药量越来越可控、释药速率越来越高效，患者可及性也大幅提升。 从规模来看，全球医用透皮贴剂市场总值究竟有多大？ Research and Markets报告显示，2023年总值为78.8亿美元，预计到2029年将达到103.3亿美元（约700亿元）。预计在2024-2029年的预测期内，市场将以约5％的复合年增长率增长。 那么，中国透皮贴剂市场潜力有多大？ 贝哲斯咨询数据显示，以2023年全球主要地区/国家透皮给药贴剂市场规模来看，北美和欧洲的规模最大，中国紧跟其后。 值得注意的是，中国的贴剂市场需求远高于任何欧美和日本等主流市场。 一方面，随着国内人口老龄化的加剧，慢性病患者数量不断增加，对透皮制剂的需求也随之增长。透皮制剂因其独特的给药方式，在疼痛管理、精神健康及内分泌调节等领域具有广泛应用潜力。叠加中国人有爱用贴膏的习惯，因而贴剂消费量很大，市场规模相当可观。 有数据显示，中国贴剂年均消费量超过100亿贴（处方药+非处方药），日本仅为35亿贴，美国约为90亿贴。 此外，不同于美国早已引进patch贴剂、开始“技术革命”，国内的贴剂种类仍以传统中药膏药为主，化药仿制贴剂占少数，技术属性更强的Patch市场几乎一片空白。研发上，国内透皮贴剂专利申请人也是外资企业占据超60%，国内企业仍占少数；而相较于国外广泛应用于各种心血管、代谢类疾病，国内的透皮贴剂在诸多大病类仍未有产品获批。 一切，其实也从侧面反映出国内透皮贴剂技术仍落后，研发潜力巨大。 十亿级单品诞生，“狗皮膏药”企业攻势迅猛 80年代之前，中国贴剂市场几乎都是中药橡胶膏，代表性企业如云南白药和羚锐制药。 1999年，雷允上药业的复方紫荆消伤膏成为国内第一个上市的中药凝胶贴膏。 2010年，北京泰德制药进口三笠制药的氟比洛芬凝胶贴膏，是国内获批的第一款化药凝胶贴膏。 2017年，九典制药成功把洛索洛芬钠凝胶贴膏送上市，为国内首仿的同时，具备独家剂型（洛索洛芬钠曾是是日本销量第一的NSAIDs品种）。 2024年，来自泰德制药的国产首个阿尔茨海默治疗用贴剂——利斯的明贴剂成功获批。该企业研发的国产首个治疗哮喘、支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病的贴剂——妥洛特罗贴剂，也有望于不久后上市。 从传统中药贴膏时代，到化药贴膏重磅品种渐次崛起、增速持续猛烈，再到面向多个机制复杂疾病的突破性产品成功上市，以上几个代表性时间节点和几大代表性产品，深刻从研发角度展示了中国透皮贴剂赛道的进步与创新。 而已上市的几款关键产品，目前已展现出了极大的商业价值，吸引着诸多玩家入局。 泰德制药三款透皮贴剂——氟比洛芬凝胶贴膏、利多卡因凝胶贴膏、利斯的明透皮贴剂均为国产首家。其中，明星产品氟比洛芬凝胶贴膏自2011年上市后迅速占领近九成市场。自2020年起，国内有近十家企业先后提交氟比洛芬凝胶贴膏的仿制申请，但由于凝胶贴膏剂的处方工艺复杂、壁垒高，尤其是对于药物释放进入皮肤组织的渗透速率控制十分困难。目前为止，尚未有一家获批。 九典制药洛索洛芬钠凝胶贴膏，在2017年上市后很快在院内市场畅销。从2021年至2023年，九典制药营收从16.28亿元增至26.93亿元，三年营收年复合增长率（CAGR）达40.15%，远超A股化药板块平均水平，在几家拔尖的透皮贴剂企业中，也居第一。其中，洛索洛芬钠2023年销售额逾15亿元，对九典的业绩影响重大。 从目前来看，中国透皮贴剂研发与销售已是一片火热，并还在持续加温。据不完全统计，国内处于I/II/lIl期临床研究及BE试验阶段的透皮制剂(含中药传统贴剂)企业数量超80家，预估已涉足的企业数量超过150家。 研发生产端，除了北京泰德和九典制药外，河南羚锐、绿叶制药、德默制药、乐明药业、新领医药等诸多药企均在制剂类型上做patch创新，联盛医药与苏州西交利物浦大学共建了国内首家经皮给药技术研究院，这为整个行业的发展注入了源源不断的活力。 此外，透皮贴剂产业链上，以晶易医药为代表的企业打造了国内最大规模的外用制剂研究团队和外用全剂型CMO生产线，这同样快速推动了整个产业的发展。 最核心的挑战还有哪些？ 小池子里养大鱼——这是对中国透皮贴剂市场十分恰当的形容。 事实上，透皮给药技术已发展了40多年，但市场并没有如预期般全线爆发。药融云数据显示，截止目前全球范围内，只有30多种不同化合物被制成了透皮制剂剂型产品。 关于核心原因，此前，北京泰德制药副总裁、研发负责人赵焰平在接受采访时表示，透皮制剂由于工艺复杂、研发难度大、技术壁垒高等特点，很多已经入局的企业目前仍面临着诸多问题，比如辅料卡脖子、中试放大不成功、生产线组建困难、开发成本高等。特别是中国透皮制剂行业发展较晚，且产品以传统膏药为主，行业及市场成熟度低。 在国内市场在整个透皮制剂领域遇到的难题中，懂技术的人才和制造所需的原辅料、生产设备，又是两大关键。 透皮贴剂的研发需要突破化合物的成药性、药物渗透性和渗透速率、贴剂载药量、皮肤黏附性调控等多方面的技术难点，因此在研发过程中会涉及到高分子、化学、生物、制剂等综合学科的技术手段。这对国内的技术储备和人才储备都提出来挑战。 就像一位长期关注这一行业的业内分析师所言，“仅其中一个，可能就会‘劝退’不少药企”。 也正是因为涉及到综合学科的技术手段，透皮贴剂的体内外生物评价体系标准也难以确立。由于需要标准化及数据稳定性支撑和人才体系，这一评价标准在全球至今都无明晰的统一标准。 此外，在上游原辅料、制药装备方面，国内尚未突破技术难点。以辅料为例，透皮贴剂的辅料包括黏合剂、增黏剂、抗氧剂、稳定剂、交联剂、结晶抑制剂等十余种，而辅料的选择不仅会影响到贴剂药品的黏附性、药物透皮渗透性及生物利用度，还会影响安全性指标，因此目前国内的复杂贴剂辅料仍以进口为主。 总体来看，国内市场透皮贴剂的技术迭代之路仍然任重道远，前有制药装备、原辅料等上下游产业链待完善，后有生产工艺、研发技术难关待突破。 时遇在前，该如何快速破局，更好借风远航？ 11月15日下午，“小池大鱼·首届透皮贴剂产业链一体化之路研讨会暨经皮给药产业分会第二次会议”将举办，会上，多家透皮贴剂产业链企业将齐聚一堂，从研发、生产、商业化等多重角度，思辨中国透皮贴剂行业的机遇与挑战，解决“如何实现产业链一体化”这一核心问题。欢迎您扫码报名，备注暗号“贴剂”，免费获取价值4998元门票一份！ 【附】议程安排： 小池大鱼 · 首届透皮贴剂产业链一体化之路研讨会 暨经皮给药产业分会第二次会议 时间：11月15日，13:30～17:40 论坛主席&主持人：汪洪峰  联盛医药董事长 13:30～13:35【开场致辞】 13:35～14:00【主题报告】星辰大海——透皮贴剂在中国的发展演进 张海龙  晶易医药总裁 14:00～14:25【主题报告】他山之石——透皮贴剂在日本的发展演进 五十岚 真哉  日美健药品总经理（久光制药中国发言代表） 14:25～14:45【主题报告】洞见症结——透皮贴剂在申报注册过程中的难点 杨   祥  北陆艾湃克斯医药总经理 14:45～15:00【案例分享】小池大鱼——透皮贴剂市场的新机遇及新策略 汪洪峰  联盛医药董事长 15:00～15:15【案例分享】经皮给药的改良创新思路与临床研究方案设计 邹巧根  海纳制药董事长 15:15~15:35【主题报告】以小见大——原辅料、设备如何影响透皮贴剂创新生产 李   淼  日本星火产业株式会社中国贸易负责人 15:35～15:45【茶歇】 15:45～16:50【即席讨论】如何实现中国透皮贴剂产业链一体化之路 拟邀嘉宾：阳光诺和、晶易医药、久光制药、日美健药品、联盛医药、日本星火产业株式会社……透皮给药企业及上下游企业，审评端，学术界、临床界专家 16:50~17:40【内部研讨】经皮给药产业分会第二次会议 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 由中国医药企业管理协会、中国医药生物技术协会、四川省医药行业协会共同主办，E药经理人、中国医疗健康产业投资50人论坛（H50）承办的2024’第十六届中国医药企业家科学家投资家大会（以下简称“2024启思会”），将于2024年11月13～15日在成都举行。 2024启思会以“创新十年·未来十年”为主题，赋能中国医药产业高质量发展，聚合最受关注临床项目、热门赛道头部上市公司、TOP企业买手团、一二级市场专家、持续创新的企业家科学家投资家，搭建基于“价值”的创新对接平台以及产业生态价值链接平台。 欢迎莅临大会，共同助力产业创新持续新航程。 组织机构 主办单位：中国医药企业管理协会、中国医药生物技术协会、四川省医药行业协会 承办单位：E药经理人、中国医疗健康产业投资50人论坛（H50） 支持协会（拟）：中国医药教育协会、中国医药商业协会、中国非处方药物协会、中国医疗器械行业协会、中国医药包装协会、全国医药技术市场协会、中国化学制药工业协会、中国医药新闻信息协会、中国医药设备工程协会、中国医药物资协会、中国中药协会、中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会、中国医药质量管理协会、中国医药工程设计协会、中国生化制药工业协会、健康未来产业研究院 会议信息 会议时间：2024年11月13～15日（11月13日全天报到） 会议地点：成都 会议主题：创新十年·未来十年 参会人员：医药企业董事长、总经理及负责人，医药企业研发负责人，临床试验机构专家，科研院所学术带头人，创新创业家以及医药生产上下游服务供应商、生物医药园区负责人、金融投资机构负责人、医药行业分析师等。 会务组联系方式：吕老师 15801338547 会议邮箱：ydw12009@163.com 日程框架 日程导览 11月13日 2024年度中国券商十大医药技术研报分享会（Online） 中国医药产业触底反弹战略研讨会 永安生命科学30人论坛（定邀） 核药创新论坛 一带一路医药市场考察复盘交流会 11月14日 开幕式(基础研究、经济风向标，邀请头部企业家面向未来十年，分享聚焦机会，聚焦胜利的经历) 中国医药创新趋势论坛(主论坛，企业家科学家投资家畅谈行业趋势) 11月15日 “激流勇进的分子“首届中国重磅炸弹新药论坛 第七届中国医药营销创新论坛（定向邀请创新药公司C Level高管，和Pharma和Biotech的BD，发布临床阶段最新进展以及在中国已上市或潜在的重磅炸弹药物本土与全球商业化的前景和市场策略，现场邀请二级市场基金经理和分析师交流研讨） CGT药物创新论坛暨Chat CGT线下交流会 中药企业思想家闭门会(探讨如何更贴近市场，推进中医药高质量发展的路径与方法) 首届中国医药董秘价值创新年会 ADC药物创新闭门会 小池大鱼·首届透皮贴剂产业链一体化之路研讨会暨经皮给药产业分会第二次会议 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

*仅供医学专业人士阅读参考这个CAR-T细胞，感觉有点东西。今天，清华大学彭敏课题组在《自然·免疫学》杂志发表论文，研究者们搞出来的这个5TIF4细胞，可真是一副武功大成的模样。通过基因修饰，5TIF4细胞实现了集干性和功能性于一身，拥有类似诱导多能干细胞的无限自我更新能力，可在体内终生存在，因此续航力超强，实验中单次输注能维持至少1年。疗效上，5TIF4细胞瞄准了嗜酸性粒细胞和IL4/IL13两大重度哮喘关键病理，可持久抑制肺部炎症、预防哮喘发作。精彩啊。论文题图5TIF4细胞，名字长得有点复杂，根据功能各取一字，好单纯好不做作好不一目了然，咱们拆开来看都是啥意思。TIF细胞是研究者们此前已经发表在JEM的研究成果。TIF细胞通过CRISPR敲除了T细胞中的BCOR和ZC3H12A两个基因，这两个基因与mRNA衰变和转录抑制有关。敲除后的TIF细胞因此获得了类似诱导多功能干细胞（iPSC）的无限自我更新能力，可在体内终生存在。优秀的是，在获得了干性的同时，TIF细胞也很好地保留了T细胞的功能性，这个IF指的就是“类永生化功能性”（Immortal-like and Functional）。这样，5TIF4细胞同时解决了CAR-T细胞寿命和必须基于化疗的预处理两大难点。5TIF4细胞里剩下的5和4就来自它的作用机制了。大多数哮喘源自过敏性气道炎症，2型炎症因子是病理关键，如驱动嗜酸性粒细胞炎症的IL-5、与粘液产生和气道高反应性有关的IL-4和IL-13。5TIF4细胞中的5指的就是IL-5 CAR，使5TIF4细胞可以识别和杀死表达IL-5R的嗜酸性粒细胞。这与重症哮喘生物制剂benralizumab的机制是类似的。5TIF4细胞的IL-5 CAR5TIF4细胞的4，指的是5TIF4细胞可以分泌一种IL-4蛋白突变体，可结合并沉默IL-4Rα，IL-4Rα同时是IL-4和IL-13的信号受体。这条通路的有效性已经在过敏领域重磅药物度普利尤单抗身上得到了验证。不过IL-4蛋白突变体本身因为半衰期太短，治疗效果并不好。IL-4突变蛋白的作用通路接下来，研究者们在卵清蛋白（OVA）诱导的小鼠哮喘模型中进行了实验。单次注射5TIF4细胞即可有效减少小鼠气道超敏反应和组织病理。实验设计5TIF4细胞有效缓解哮喘持续给予小鼠OVA刺激诱导慢性哮喘，6个月内，5TIF4细胞都能有效存续并抑制肺部炎症。5TIF4细胞对慢性哮喘有长期疗效研究者在给小鼠输注5TIF4细胞后监测了一年，期间小鼠身体状况良好，证实了5TIF4细胞的长期安全性。同时，小鼠体内嗜酸性粒细胞水平也持续保持在低水平。使用屋尘螨（HDM）作为过敏原诱导的哮喘小鼠，同样可被5TIF4细胞有效治疗。在研究的最后，研究者也在人类T细胞中验证了工程改造的可行性，但同期配发的评论文章中，有学者指出，临床转化之前还需要更多安全性考量。人类肺纤毛细胞的部分亚群同样表达IL-5R，这些重要的屏障细胞被误伤绝不是好事；同样的，B1细胞中也有IL-5R表达，这可能会带来自身免疫或癌症的风险。TIF细胞“永生”的阴暗面也未能完全排除。此前有研究发现，体细胞BCOR缺失或失活与人类和小鼠的T细胞癌症/霍奇金淋巴瘤发展有关。目前，以2型炎症因子为靶点的生物制剂已经在临床上开始了广泛应用，但这些药物并没有一种能够真正改变疾病进程，也无法停药。脱敏疗法则因不良反应风险并不适用于重度哮喘。5TIF4细胞带来的长期疗效是患者所期望的，而从花费方面考虑，生物制剂属于较贵的药物，长远来看就算是昂贵的CAR-T细胞说不定也能成为经济之选。参考资料：[1]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41590-024-01834-9[2]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41590-024-01851-8[3]https://www-tsinghua-edu-cn.libproxy1.nus.edu.sg/info/1175/111775.htm本文作者丨代丝雨

Columbia researchers have found why babies are susceptible to repeated bouts of common respiratory infections--but also have a unique weapon to fight off new pathogens that healthy adults lack. A pair of new studies led by researchers at Columbia University explains why babies get so many common respiratory infections and identifies a specialized cluster of immune cells found only in babies that help them better cope with new pathogens. "We know little about how the immune system develops throughout life, and most of what we know about immune system development in children comes from animal studies," says Donna Farber, PhD, an expert in immune system development at Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons who led the research. "But mice develop much more quickly than humans and their immune systems are a bit different than ours." Using a trove of tissue samples from deceased pediatric organ donors, Farber's team was able to pinpoint aspects of immune system development that distinguish babies from adults. Immune cells in lungs and gut take time to mature One study, published in Immunity, found that specialized immune cells called memory T cells -- formed after first exposure to a pathogen -- accumulate rapidly in the lungs and intestines through age 3 and more gradually in blood and lymph tissues. These cells enable older children and adults to mount an immediate and specific immune response during the next encounter with a pathogen. But there's a hitch. "We found that memory T cells in young children are not functionally mature and only begin to have the capacity for protective immunity at around ages 4 to 6 years," Farber says. "This explains why babies and young children are more vulnerable to recurrent respiratory infections and other infectious diseases compared with adults." The findings also may explain why introducing foods to children during the first year of life could prevent severe food allergies. "Early memory T cells are more tolerant than mature memory cells, so they're not going to create an immune response against new foods," Farber says. 'Secret weapon' protects babies from new pathogens But while babies are highly susceptible to recurrent infections, a second study, published in Nature Immunology, found that babies have a unique way of coping with new pathogens. The researchers found clusters of antibody-producing B cells surrounded by T cells in the infants' lungs. This bronchus-associated lymphoid tissue, or BALT, is formed between 6 and 12 months of age and disappears after age 3. "BALT enables the lung to make antibodies to respiratory pathogens well before T cell memory has developed but fall apart in later childhood when they are no longer needed," says Farber. "This mechanism helps young children respond to the many different respiratory pathogens they encounter early in life." It also may explain why young kids are more resilient to new respiratory infections compared to adults -- including SARS-CoV-2. "With SARS-CoV-2, a virus no one had ever encountered before, we saw that people in their 50s and 60s were very susceptible to severe COVID, but most kids exposed to SARS-CoV-2 were fine, and many didn't even have symptoms," Farber says. "That told us that the babies and young children must have some adaptations to respond to new pathogens that adults don't have." BALT also may be a reason why some children develop chronic asthma and allergies. "It's possible that these diseases may be caused in part by the abnormal persistence of BALT well into childhood, which could trigger an overreaction to certain antigens," says Farber. Farber adds that the study may provide clues about why early trials of intranasal COVID vaccines have not shown promise in adults, whereas intranasal influenza vaccine tends to work better in children. "It could be that this type of vaccine works better in children because they have BALT structures that can initiate new antibodies in the lungs." "BALT provides some protection but clearly does not protect young children from everything," Farber continues. "We have to remember that before vaccines, a third of children died of infectious diseases during infancy. So childhood vaccines are really important for protecting us."