MVA-BN RSV(Bavarian Nordic)

摘要背景：呼吸道合胞病毒（RSV）是全球范围内急性下呼吸道感染的主要病因。目前有多种候选疫苗在研，但是疫苗的免疫原性和安全性方面的系统综述却很缺乏。方法：这项RSV疫苗临床研究的系统综述使用了4个数据库。检索人使用受控的词汇例如“人类呼吸道合胞病毒”、“呼吸道合胞病毒感染”、“呼吸道合胞病毒疫苗”、“免疫”、“计划免疫”和“疫苗”以及相应的单词术语。被纳入的研究限于2000年1月至12月31日发表的临床研究。RSV感染病例被定义为RSV监测期间出现的RSV相关医学诊治急性呼吸道疾病（MAARI）或经血清学检测（Western blot）证实的RSV感染。结果：从6306个出版物中纳入38项涵盖了4种RSV候选疫苗的数据，包括减毒活／嵌合疫苗（n＝14）、重组载体疫苗（n＝6）、亚单位疫苗（n＝12）和纳米颗粒疫苗（n＝6）。9项RSV感染病例相关的临床研究被纳入，其中没有一项研究显示在RSV监测季节，与疫苗相关的MAARI增加。结论：LID ∆M2-2、MEDI M2-2、RSVcps2和LID/∆M2-2/1030s（减毒活疫苗）被认为是用于婴儿和儿童最有前景的候选疫苗。在老年人中，F纳米颗粒候选疫苗和Ad26.RSV.preF被认为是两种有潜力的疫苗。目前还缺乏一种有前景的母体疫苗。关键词：临床研究，呼吸道合胞病毒疫苗，RSV潜力疫苗，安全性和免疫原性1 引言呼吸道合胞病毒（RSV）是急性下呼吸到感染（ALRI）到主要原因之一，常引起肺炎或支气管炎。人类的呼吸道合胞病毒感染模式呈U型年龄曲线，5岁以下和65岁以上的人群发病率最高。2最近一项针对儿童的流行病学研究显示，2015年全球估计有3310万例呼吸道合胞菌感染，导致约320万人住院；大约45%的住院患者年龄小于6个月。据估计，5岁以下儿童的年死亡人数为59600人，其中46%发生在6个月以下的儿童身上。在老年人中，几项研究表明，呼吸道合胞病毒是居住在社区的老年人患病的重要原因。在老年人群中，呼吸道合病毒可能会造成与非大流行性甲型流感相似的疾病负担。在美国65岁或以上的成年人中，每年约有17.7万人住院，1.4万人死亡。1955年，呼吸道合胞病毒首次从一只患有呼吸道疾病的黑猩猩身上分离出来，并被指定为黑猩猩鼻炎试剂。RSV是一种包膜RNA病毒，属于副粘病毒科、肺炎病毒属，分为A和B两大亚型。呼吸道合胞病毒病毒颗粒表面有四种重要的蛋白质，即附着糖蛋白（G）、融合蛋白（F）、基质蛋白（M）和小疏水蛋白（SH）。然而，呼吸道合胞病毒可以对F蛋白进行构象改变，以避免抗体中和。相反，G蛋白集中在人类气道的纤毛细胞上，它的变异与亚型分类有关。因此，这两种抗原都被新的候选疫苗（以及单克隆抗体）靶向。M蛋白被认为与聚合肌动蛋白相互作用，后者破坏细胞微丝的稳定，从而在宿主细胞中运输病毒颗粒成分。SH蛋白的功能尚不清楚。20世纪60年代中期，与RSV疫苗开发相关的不良事件将RSV疫苗的开发推迟了几十年。当时，一种福尔马林灭活（FI）的呼吸道合胞病毒疫苗正在进行保护性试验。由于令人担忧的结果，它失败了。很大一部分研究参与者在接种疫苗后不久就暴露于自然呼吸道合胞病毒感染，他们患上了增强型呼吸道疾病（ERD），不幸的是，其中两名儿童死亡。随后的研究发现，FI疫苗不产生中和抗体，也未能引起CD8+T细胞。相反，它诱导了攻击性CD4+T细胞和细胞因子反应，导致ERD.2018年，Mazur等人发表了一篇关于呼吸道合胞病毒疫苗开发的叙述性综述。然而，最近没有针对这一主题的系统综述。我们将正在开发的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗分为四大类：基于颗粒的、基于载体的、减毒或嵌合的活疫苗和亚单位疫苗。2 方法2.1 研究目的本研究有两个主要目的：首先，系统回顾2000年1月1日至2020年12月31日呼吸道合胞病毒疫苗临床试验的医学出版物，并描述已发表期刊上的免疫原性和安全性数据；其次，评估疫苗接种者在呼吸道合胞病毒随访季节感染呼吸道合胞病毒的风险。2.2 文献检索呼吸道合胞病毒疫苗临床试验的系统综述由医学信息专家（CK）使用以下文献数据库进行初步搜索：Ovid MEDLINE、Ovid EMBASE、Cochrane图书馆系统综述数据库和Cochrane对照试验中央登记处。使用两个对照词汇进行搜索，如“人类呼吸道合胞病毒”和“呼吸道合胞病毒感染、“呼吸道合胞病毒疫苗”、“免疫”、“疫苗接种计划”和“疫苗”。2.3 筛选第一作者（JS）使用纳入/排除标准（见表1）对项目进行筛选。筛选人是交叉检查的资深作者（RB）。2.4 数据提取JS与合著者（RB，PB，CK）协商开发了一个数据提取表格。提取的信息包括“标题”、“名称”、“第一作者”，“来源”，“国家临床试验编号（NCT），” “参与者”、“候选疫苗”、“研究类型”、“结果”和“严重不良事件。”我们专注于严重事件的预测，并决定将描述限制在最低级别的不良反应。表1 纳入和排除标准2.5 数据分析的评估我们旨在根据每篇论文对“免疫反应”的定义（在相关期刊论文中描述）总结呼吸道合胞病毒疫苗的免疫原性；例如，血清阴性儿童的呼吸道合胞病毒中和抗体（NA）通常增加≥4倍，成人的NA通常增加≥3倍。此外，JS根据这些论文中提出的严重不良事件（SAE）提取了安全性数据。这些研究着眼于疾病预防：呼吸道合胞病毒感染病例被定义为与呼吸道合胞病毒相关的医疗护理急性呼吸道疾病（MAARI），或在呼吸道合胞病毒监测季节被血清学证实（Western印迹）。Review Manager 5.3用于数据分析。使用固定效应模型进行数据分析，并计算接种疫苗组与未接种疫苗组的相对风险，置信区间为95%。该审查未进行前瞻性登记。3 结果通过数据库搜索，共发现6306份出版物。重复的出版物和那些不是呼吸道合胞病毒疫苗临床试验的出版物被排除在外。总共收录了38篇出版物，涵盖了四种主要类型的呼吸道合胞病毒候选疫苗，减毒活疫苗（n=14）、亚单位疫苗（n=12）、基于载体的疫苗（n=6）和纳米颗粒疫苗（n=6）（见图1）。图1 PRISMA流程图3.1 减毒活疫苗/嵌合疫苗3.1.1 M2-2呼吸道合胞病毒M2-2基因介导从转录到RNA复制的转变，因此其缺失可以用来减弱病毒。同时，它仍然会引发中和抗体反应。2015年，Karron等人报道了一项针对6-24个月龄血清阴性儿童的MEDI M2-2研究。结果是，95%（19/20）的接种者中和抗体滴度≥4倍，90%（18/20）的疫苗接种者抗-F抗体增加≥4倍。而未感染RSV的安慰剂接种者抗体没有增加。报告了两例3级发热严重不良事件（SAE）（NCT01459198）。此外，两项研究（NCT02237209和NCT02040831）探讨了LIDΔM2-2疫苗在6至24个月龄RSV血清阴性儿童中的安全性和免疫原性。LIDΔM2-2似乎具有可接受的传染性和免疫原性：90%（18/20）的疫苗接种者的中和抗体和抗-F IgG抗体都增加了≥4倍。安慰剂组的抗体没有增加4倍。重要的是，随后的呼吸道合胞病毒季节监测显示，19名接种者中有8人的中和抗体或抗-F IgG滴度与呼吸道合胞病毒季前相比增加了≥4倍，但9名安慰剂接种者中只有2人，这显示了疫苗的记忆反应能力。2019年，Cunningham等人17报道了两项研究（NCT02890381和NCT02948127），证明RSV LIDcpΔM2-2候选疫苗被过度关注。2020年，McFarland等人报告了两项研究（NCT02952339和NCT02794870），分析了LID/ΔM2-2/1030s疫苗在33名6至24个月龄RSV血清阴性儿童中的安全性和免疫原性。结果表明，接种者血清RSV中和抗体和抗RSV IgG分别增加了95%和100%，增幅≥4倍。未报告严重不良事件。在后续的呼吸道合胞病毒季，在1名接种者和2名安慰剂接种者中发现了呼吸道合胞病-MAARI。因此，这种候选疫苗在儿童中很有前景。McFarland等人报道了两项研究（NCT03102034和NCT03099291）。这些结果表明，D46/NS2/N/“M2-2-HindIII候选疫苗在6-24个月龄RSV血清阴性儿童中具有高度免疫原性，需要进一步研究。3.1.2 RSVcpts冷传（cp）诱变是基于一种改变，使病毒对温度敏感，从而使其只能在上呼吸道复制，而不能在肺部复制。因此，它被用于疫苗开发。404，248和1030突变被认为是决定突变的主要减毒基因型。RSV cpts-248/404疫苗是RSVcpts疫苗产品的一个谱系，已在婴儿和儿童中进行了研究。在双盲随机对照试验中，RSV cpts-248/404似乎会增加1至2个月大婴儿的上呼吸道充血。由于担心这种疫苗病毒的致病性，婴儿使用cpts-248/404需要更多的衰减。3.1.3 SHSH基因已被不同程度地删除以产生减毒活疫苗候选。这个基因的功能尚不清楚。由于在双盲随机对照试验中，两剂组中只有44%的婴儿抗体增加≥4倍，而安慰剂组中没有婴儿抗体增加，rA2cp248/404/1030ΔSH需要进一步完善免疫原性。未报告与疫苗相关的严重不良事件。MEDI-599是另一种SH缺失疫苗。不幸的是，在1期随机双盲对照试验中，由于接种疫苗的儿童下呼吸道感染，其就诊人数增加（NCT00767416）；因此，需要对其安全性进行进一步的研究。冷传代/稳定2（RSVcps2）是由MEDI-599产生的，添加了稳定的248和1030个突变。2018年，Buchholz等人22报道了一项针对6至24个月龄呼吸道合胞病毒血清阴性儿童的1期随机对照试验。研究表明，疫苗组的中和抗体增加了≥4倍，安慰剂组为13%。此外，68%的接种者的抗-F IgG抗体增加了≥4倍，而安慰剂组为13%。然而，疫苗组和安慰剂组的呼吸道感染和发热事件发生率相同（50%）。此外，疫苗组出现了一起严重不良事件。3.1.4 NSRSV/NS2/1313/I1314L是一种候选疫苗，它包含两个减弱元素：一个是NS2基因，另一个是RSV聚合酶基因的密码子1313和稳定错义突变I1314L。2020年，Karon等人报道了一项1期随机对照试验（NCT01893554），该试验证明该候选疫苗在12-19个月的RSV血清阴性儿童中具有良好的耐受性和免疫原性，并在RSV自然暴露后引发记忆反应。在呼吸道合胞病毒的随访季，20名接种者中有4人，而安慰剂组中有3人受试者有呼吸道合胞病-MAARI。因此，有必要进行进一步的评估。3.1.5 GRSVΔG是一种缺失G附着蛋白的减毒活疫苗。2020年，Verdijk等人发布了一项人体随机对照试验，招募了48名年龄在18至50岁之间的健康成年人。呼吸道合胞病毒ΔG耐受性良好，无任何临床问题；然而，没有诱导显著的免疫反应。因此，需要进一步研究其在儿童中的安全性和免疫原性。3.1.6 MEDI-534EDI-534是一种使用副流感病毒3型（PIV3）主干基因组的候选疫苗，该基因组被改变以表达RSV F蛋白。已经进行了三次随机对照试验来评估婴儿和儿童的安全性和免疫原性。2004年，Belshe等人发表了一项1期双盲随机对照试验的结果：疫苗组95%的儿童呼吸道合胞病毒中和抗体增加了≥4倍，而安慰剂组没有出现类似的增加。也有证据表明，PIV3可引发抗体。本研究支持了MEDI-534。Gomez等人进一步报道了1期双盲随机对照试验(NCT00345670)，研究表明，这种疫苗在1至9岁的呼吸道合胞病毒血清阳性儿童中诱导的免疫反应很小。疫苗组和安慰剂组的副作用事件发生率没有显著差异。33第三，对49名6-24个月龄的RSV/PIV3血清阴性儿童进行了1期双盲随机对照试验。多次给药（即2或3次）和更高剂量的中位组织培养感染剂量（TCID50）（剂量为106）的结果更好，但即使在那时，只有约50%的人的中和抗体增加≥4倍，因此不是一个强有力的候选疫苗；安慰剂组17人中只有1人的中和抗体增加≥4倍，这可能是由于野生型呼吸道合胞病毒感染所致。此外，观察到对PIV3的有利免疫应答。无严重不良事件。3.2 亚单位疫苗3.2.1 BBG2NaBBG2Na是从原核生物表达的蛋白质（在大肠杆菌中）中纯化的亚单位候选疫苗。2001年对年轻人进行的单盲随机对照试验表明，100ug和300ug疫苗组的免疫反应比10ug疫苗组更强，33%-71%的人产生了病毒中和反应；安慰剂组只有7%的患者有这种反应。给予第二剂或第三剂并没有提供显著的加强反应。大多数接种100μg或300μg疫苗的受试者在G2Na特异性ELISA单位中测得的抗体至少增加了4倍。没有严重不良事件的报告。自2001年以来，似乎还没有关于该产品的后续人类研究发表。3.2.2 融合前蛋白疫苗（RSV Pre-F、RSV F-020和RSV F-024）RSV-F在病毒与人类细胞融合过程中会发生构象变化——融合前的结构比融合后的结构暴露出更多的中和抗体的抗原位点。在中国仓鼠卵巢细胞中纯化重组RSV预融合蛋白F疫苗，并对其进行操作以保持预融合构象。通过最近在健康年轻男性中进行的随机对照试验来评估RSV Pre-F。结果显示，所有疫苗接种者在第30天达到≥1:512的RSV A中和抗体滴度，滴度增加了3.2至4.9倍。抗体反应保持高水平直到第60天。未发现与疫苗相关的严重不良事件。38这些结果支持了进一步的研究。用F-020和F-024产品进行了两次随机对照试验，以研究18-45岁非孕妇的安全性和免疫原性。所有RSV疫苗组的RSV-中和抗体（NA）都增加了3.1至3.9倍，而对照组没有增加。此外，所有RSV疫苗组在第30天达到了14倍以上的帕利单抗竞争性抗体（PCA）浓度，随后有所下降，但在第90天仍高于基线。在对照组中，只有6%或更少的受试者出现NA免疫反应（第30、60和90天）。F-020和F-024受试者与对照组受试者具有相似的安全性，并且没有严重不良事件被认为与疫苗相关（NCT02360475，NCT02753413）。3.2.3 融合后F蛋白MEDI7510是一种融合后F蛋白候选疫苗，已在有或没有佐剂的情况下进行了评估，佐剂是一种称为吡喃葡萄糖基脂质A（GLA）的类似物，也是toll样受体-4（TLR-4）激动剂。在年龄≥60岁的成年人中也进行了三项呼吸道合胞病毒融合后F蛋白试验。在Ia期，随机双盲对照试验（NCT02115815）检测其免疫原性和安全性。结果显示，在剂量为80ug的佐剂组中，50%的参与者的几何平均倍数增加≥3倍。该组所有接种者的抗F IgG抗体和PCA也增加了≥3倍。相反，安慰剂组没有发现这种上升。最近对近2000名年龄至少为60岁的参与者进行了2b期随机对照试验，以防止老年接种者患上呼吸道合胞病毒相关疾病，结果显示疫苗有效性为-7.1%（NCT02508194）。同样在2017年发表的第三项针对老年人的研究是1期、双盲随机对照试验（NCT02289820）。接受120μg疫苗剂量和5.0μg GLA佐剂的疫苗接种者，抗-F IgG抗体的几何平均倍数上升频率最高。没有对照组有这样的反应。在干预组和对照组中观察到类似的反应原性和副作用。2019年，Leroux-Roles等人报道了第一个人体随机对照试验（NCT02298179）。本研究在18-45岁的健康非孕妇和男性中检测了融合后构象的重组融合糖蛋白（RSV F亚单位疫苗）的安全性和免疫原性。该疫苗具有良好的耐受性，增强的免疫反应可以持续6个月的随访。然而，第二次给药后没有发现加强作用。3.2.4 含有F、G和M蛋白的RSV-A亚型疫苗一种含有纯化的呼吸道合胞病毒A亚型F、G和M蛋白的亚单位疫苗最初是在10多年前开发出来的。2008年，Falsey等人在一项在2期随机对照试验中，评估1169名年龄≥65岁且有高危因素（如充血性心力衰竭和慢性阻塞性肺病）的老年人中这种候选疫苗与三价流感疫苗相比的免疫原性和安全性。共有400名参与者接受了这种含佐剂的候选疫苗；383人接种了不含佐剂的疫苗，386人在安慰剂组。所有参与者都接种了三价流感疫苗。结果表明，接种呼吸道合胞病毒疫苗和三价流感疫苗之间没有干扰；此外，在佐剂组，392人中有129人中和抗体滴度增加≥4倍；在无佐剂组，378人中有168人中和抗体滴度增加≥4倍，安慰剂组380人中仅3人有此增长。在无佐剂组，仅1例疫苗相关严重不良事件发生。在试验组，疫苗没有增加在RSV监测季增加RSV感染。在老年人中的进一步研究也支持同样的结果。在561名65岁以上健康成人中进行的1期临床试验，研究了相同的亚单位疫苗（含F、G和M蛋白），评估RSV-F和-G特异性的中和抗体滴度。仅无佐剂100ug组在至少50%的受试者中引起了至少4倍的RSV-A亚型中和抗体滴度增加。同时，显示出对RSV-B亚型抗体的交叉中和抗体增加并提供交叉保护。在安慰剂组没有总体抗体增加，也没有疫苗相关严重不良事件。3.2.5 含有SHe蛋白的RSV-A亚型疫苗2018年，Langley等人首次报道了一项在50-64岁的健康成年人中、基于RSV-A亚群的小疏水性糖蛋白（SHe）胞外结构域的新型合成RSV抗原的安全性和免疫原性的人体随机对照试验，该抗原由脂质和油基疫苗平台DepoVax（DPX-RSV[a]）或明矾（RSV[a]-alum）配制。将每种制剂随机接受两种水平（10μg和25μg）SHe的接种者与安慰剂组进行比较。第56天给接种者注射了加强针。在DPX-RSV（A）10μg和25μg组，持续至第421天。未发现严重不良事件。3.2.6 PFP（纯化融合蛋白）2003年报道了两种纯化的F蛋白候选疫苗。其中一种是RSV纯化的融合蛋白2（PFP-2）亚单位疫苗，在1期随机对照试验中进行测试，以确定35名妊娠晚期妇女及随后出生孩子的安全性和免疫原性。95%的疫苗接种者中抗-F IgG抗体滴度增加≥4倍。此外，接种疫苗的婴儿在出生时、分娩后2个月和6个月的RSV抗-F IgG抗体的几何平均浓度（GMC）分别是安慰剂组婴儿的4倍。没有安全问题。在一项相关研究中，一项关于纯化融合蛋白-3（PFP-3）疫苗的2期佐剂对照试验确定了294名RSV血清阳性囊性纤维化儿童的免疫原性。与安慰剂组相比，疫苗组在第28天的呼吸道合胞病毒中和抗体A（67%对2%）、呼吸道合胞菌中和抗体B（55%对3%）和抗-F IgG（97%对1%）滴度显著升高≥4倍。此外，疫苗组的抗体在整个呼吸道合胞病毒季节保持升高，但有所下降。3.3 载体疫苗3.3.1 MVA-RSV和PanAd2-RSV基于RSV载体的疫苗含有RSV蛋白编码基因组的插入部分，使用无害的腺病毒或另一种类似非致病性病毒载体的改良疫苗安卡拉（MVA）。据推测，它们具有增加粘膜IgA和细胞免疫反应的优势。MVA和猿猴腺病毒（PanAd3）是RSV疫苗（MVA-RSV和PanAd3-RSV）的载体，两者都用于编码RSV蛋白F、N和M2-1。2015年，一项开放标签的第一阶段随机对照试验招募了42名18-50岁的健康成年人。PanAd3呼吸道合胞病毒原代疫苗分两组通过鼻内（IN）喷雾接种，另两组通过肌肉注射（IM）接种，加强剂PanAd3-RSV或MAV-RSV通过IM给药。第一次给药后，原代PanAd3-RSV IM组和原代in组的RSV中和抗体增加，但仅在IM加强剂后增加。在原发性IM组的19名参与者|中，有19人的抗-F IgG升高，而在in组的17名参与者中有8人的抗F-IgG升高。IN组增强后，in组的参与者获得了与原发性IM组相似的抗-F IgG升高。未发生与疫苗相关的严重不良事件。2020年，Samy等人报道了一项1期临床试验，评估了MVA-BN-RSV在两个年龄组的安全性和免疫原性：分别为18-49岁和50-65岁。未观察到严重不良事件，两个年龄组之间的安全性和免疫原性也没有差异。因此，有必要在老年人群中进行进一步的试验。3.3.2 rBCG-N-hRSV2020年，Abarca等人发表了一项针对18-50岁健康男性的1期随机对照试验（NCT03213405），评估了表达呼吸道合胞病毒核蛋白（rBCG-N-hRSV）的重组牛分枝杆菌BCG疫苗的安全性、耐受性和免疫原性。没有记录到与疫苗相关的严重不良事件，血清IgG滴度增加到足以在体外中和呼吸道合胞病毒。3.3.3 ChAd155-RSVChAd155-RSV是一种使用黑猩猩腺病毒-155载体的疫苗，编码RSV融合F蛋白、核衣壳和转录抗终止蛋白。2020年，Cicconi等人在18-45岁的健康成年人中报道了首次人体1期随机对照试验（NCT02491463）。本研究评估了ChAd155-呼吸道合胞病毒的安全性和免疫原性。没有观察到严重的不良事件，ChAd155-RSV产生了增加的RSV特异性体液和细胞免疫反应。3.3.4 Ad26.RSV preFAd26.RSV.preF是一种候选RSV疫苗，其腺病毒血清型26（Ad26）载体编码稳定在其融合前构象（pre-F）的RSV F蛋白。两项相关试验已经发表。一个是1期临床随机对照试验（NCT02926430），包括72名≥60岁的健康老年人，无严重的疫苗相关不良反应。一项是在180名≥60岁的健康成年人中进行了2a期随机对照试验（NCT03339713），评估Ad26.RSV.preF加流感疫苗的安全性和免疫原性。其中Ad26.RSV.preF和Fluarix被随机给予接种者。两种疫苗的联合用药耐受性良好，未发现与疫苗相关的严重不良事件。此外，还引发了呼吸道合胞病毒和流感特异性免疫反应。3.4 纳米粒子疫苗3.4.1 F纳米粒子疫苗在150名18-49岁的健康成年人中进行了1期观察者盲、随机对照试验（NCT01290419）。所有接种者的抗-F IgG抗体增加了7至19倍，PCA增加了7到24倍。此外，从7.7%到44.4%的疫苗组参与者的呼吸道合胞病毒a和B微中和增加了≥4倍抗体在安慰剂组中，这些抗体水平处于或接近基线。未发生严重的疫苗相关不良事件。在18至35岁的女性中进行了两项2期试验。2016年，Glenn等人报道了一个观察者-盲人，RCT（NCT01704365）在330名健康育龄非孕妇中的应用。结果显示，接种两剂明矾佐剂疫苗后，抗-F IgG增加6.5至16.5倍；此外，RSV/a和B-中和抗体增加了2.7至3.5倍，而安慰剂组的这些抗体没有显著增加。未报告严重的疫苗相关事件。58另一个2期，观察者盲，2017年RCT（NCT01960686），招募了720名健康女性。单剂120ug（0.2 mg和0.4 mg明矾）组或两剂60μg组中，约90%的接种者出现抗-F IgG血清转化（即抗-F抗体≥4倍上升）。同样，超过95%的接种者在PCA中实现了血清转化。一剂疫苗接种者的强烈免疫反应导致血清学证据表明，从第0天到第90天，呼吸道合胞病毒感染减少了一半。此外，从第14天到第90天，用0.4mg明矾佐剂单剂量120μg的抗体反应得到证实。没有发现严重不良事件。59 2020年，Madhi等人报告了一项3期随机对照试验，评估了RSV F纳米颗粒疫苗在孕妇中的安全性和免疫原性，以及疫苗对婴儿呼吸道合胞病毒相关下呼吸道感染的有效性。孕妇（n=4636）被随机分为两组，其中包括4579名活婴儿。在婴儿试验的前90天，呼吸道合胞病毒相关的医学上显著的下呼吸道感染的疫苗有效性（VE）为39.4%，与呼吸道合胞病毒相关的住院率为44.4%。两组招募女性的严重不良事件发生率相似。尽管该结果不符合针对呼吸道合胞病毒相关医学意义重大的下呼吸道感染的疗效的特定成功标准。对于90天以内的婴儿，婴儿呼吸道合胞病毒相关疾病的其他终点仍然需要对母体接种呼吸道合胞疫苗的潜在益处进行进一步研究。一项试验是在老年人中进行的。2017年，Louis Fries等人进行了一项1期观察者盲随机对照试验（NCT01709019），该试验涉及220名年龄≥60岁且无心肺功能的健康成年人问题。接种者分别接种两剂（60μg和90μg）含/不含明矾佐剂的疫苗。同时，所有疫苗组和安慰剂组均接种三价流感疫苗（TIV）。该纳米粒子疫苗试验报告称，使用含佐剂的疫苗在60μg剂量组中观察到抗-F IgG升高3.6至5.6倍，反应持续到接种后12个月。此外，PCA反应与抗-F抗体反应平行。安慰剂组中有三名受试者的中和抗体升高≥4倍；这被认为是由于野生呼吸道合胞病毒暴露所致。呼吸道合胞病毒F类候选疫苗和TIV之间没有相互作用，也没有发生与疫苗相关的严重事件。3.4.2 F纳米粒子mRNA疫苗2020年，Aliprantis等人报道了一项随机安慰剂对照研究，评估了基于mRNA的呼吸道合胞病毒F纳米颗粒疫苗（mRNA-1777）在18-49岁健康年轻人和60-79岁老年人中的安全性和免疫原性。RSV F抗体在年轻组和老年组中均增加。无严重不良事件。因此，有必要对免疫脆弱人群中的mRNA-1777进行进一步研究。4 RSV感染病例4.1 候选减毒活疫苗中的呼吸道合胞病毒感染相关数据来自LIDΔM2-2、MEDI M2-2、RSVcps2、LID/ΔM2-2/1030s和SV/NS2/1313/I1314L。所有这些候选疫苗都是在幼儿中检测的减毒活疫苗。此外，每个试验都有呼吸道合胞病毒季节随访。在呼吸道合胞病毒监测期间发现了与呼吸道合胞病毒相关的医疗护理急性呼吸道疾病（MAARI）病例。由于研究的差异，荟萃分析是不可能的。然而，这些数据没有显示出显著的降低率（表2）。表2 减毒活疫苗试验中的MAARI4.2 在呼吸道合胞病毒季节通过蛋白质印迹确认候选亚单位疫苗中的呼吸道合胞菌感染有四项相关试验，其中两项是亚单位疫苗，另外两项是纳米颗粒疫苗。亚单位候选疫苗为PFP-3和PFP-2。数据收集于PFP-3研究中1至12岁的儿童和PFP-2试验中母体接种疫苗的婴儿。疫苗组和安慰剂组之间的呼吸道合胞病毒感染分别为0.82（95%，CI 0.56-1.22）和0.19（95%，CI0.02-1.51）。呼吸道合胞病毒感染没有显著减少（表3）。表3 亚单位和纳米颗粒候选疫苗中的呼吸道合胞病毒感染病例4.3 在呼吸道合胞病毒季节通过蛋白质印迹证实候选纳米颗粒疫苗中的呼吸道合胞病毒感染两个RSV-F纳米粒子疫苗试验在健康育龄女性中进行。这两种相对风险相似；0.48（95%，CI 0.29-0.80）来自所有活动疫苗接种者，与安慰剂接种者相比，0.50（95%，CI0.27-0.92）来自合并的一剂（120μg，60μg）疫苗接种者。根据相对风险结果显示疫苗具有保护作用（表3）。5 讨论呼吸道合胞病毒被认为是幼儿最重要的公共卫生保健问题之一。世界卫生组织（世界卫生组织）预测，有效的呼吸道合胞病毒疫苗将在未来5-10年内问世。这项系统综述涵盖了4大类目前正在研发中的候选疫苗：减毒活疫苗、亚单位疫苗、重组疫苗和纳米颗粒疫苗。这些候选疫苗针对几个人群：婴儿和幼儿、老年人和孕妇（或育龄妇女）。在婴儿和儿童中，最受关注的年龄是他们生命的前6个月；尽管他们有一定的母体免疫保护，但严重感染呼吸道合胞病毒的风险仍然很高。65许多≥6个月的儿童是呼吸道合胞菌幼稚型，他们与6个月以下的婴儿相似，只是免疫系统更成熟。几乎所有减毒活疫苗试验都是在6个月以上的婴儿身上进行的，它们是年幼婴儿的代表。母亲接种疫苗是预防呼吸道合胞病毒和避免婴儿ERD的最佳策略之一。理想情况下，从分娩前至少3个月起提高母体呼吸道合胞病毒抗体水平，可以使抗体可用于胎盘移植。在这篇综述中，仅对孕妇及其后代进行了PFP-2研究。然而，自2003年以来，没有对这一候选人进行进一步的研究。另一个困难是平衡疫苗的衰减和免疫原性：要么衰减不足导致更多副作用，要么衰减过度降低疫苗的传染性。这两种疫苗都存在优化疫苗开发的问题。LIDΔM2-2、MEDI M2-2和LID/ΔM2-2/1030s试验显示出令人鼓舞的免疫原性结果。所有这些疫苗在90%的接种者中都诱导了中和抗体和抗-F IgG抗体至少4倍的抗体增加。这些强大的免疫反应显示出对呼吸道合胞病毒暴露的潜在保护作用。尽管试验中出现了严重事件，但与安慰剂组相比，没有统计学上的显著差异。RSVcps2的副作用比MEDI-599小，并且在NA和抗-F抗体中诱导了良好的免疫反应。根据随后呼吸道合胞病毒季节的MAARI发生率，LIDΔM2-2、MEDI M2-2、RSVcps2和LID/ΔM2-2/1030s没有引起ERD病例。由于呼吸道合胞病毒cpts-284/404的副作用，已提出在冷传温度减毒活疫苗中进一步减毒。这可以指导未来的疫苗开发。尽管候选亚单位疫苗PFP-3在患有囊性纤维化的儿童中具有令人鼓舞的免疫原性和安全性，但它显然不被认为是一种有前途的疫苗，因为在接下来的呼吸道合胞病毒季节中没有观察到呼吸道合胞菌感染的显著减少。总之，LIDΔM2-2、MEDI M2-2、RSVcps2和LID/ΔM2-2/1030s是未来有前景的候选减毒活疫苗。呼吸道合胞病毒感染在老年人中造成了严重的疾病负担，因为与年龄相关的变化会导致免疫系统减弱。因此，在相关疫苗产品中，应优先使用强效抗原、佐剂或高剂量给药。71 MEDI-7510、具有F、G、M亚基蛋白的RSV疫苗a、Ad26.RSV.preF和纳米颗粒F候选疫苗在老年人中进行。此外，未发表的BBG2Na试验也涉及老年人。两项Ad26.RSv.preF相关的试验显示令人满意的安全性和免疫原性。然而，在一项有近2000名参与者的2b期试验中，MEDI-7510未能预防呼吸道合胞病毒疾病，尽管其他两种疫苗（亚单位和纳米颗粒）显示出更好的结果。因此，不建议对MEDI-7510进行进一步研究。尽管在老年人中进行的具有F、G和M亚基蛋白的RSV-A疫苗在安全性和免疫原性方面取得了可接受的结果，但在随后的10年文献中，它似乎没有得到进一步的进展，也没有发现后续试验。此外，人类和动物BBG2Na的混合试验已发表。结果表明，该亚单位疫苗对接种者（60-80岁）是安全的和有免疫原性的。然而，由于疫苗相关的副作用，一项未发表的针对该候选疫苗的相关3期试验未能证明在老年人中的安全性。另外两个候选亚基（F-020和F-024）和一个F候选纳米颗粒疫苗在育龄妇女中进行。所有这些都显示出免疫抗体在3个月内的上升，这表明了未来胎盘抗体运输的可能性。与Tdap相比，F-024的局部接种反应较少，这表明F-024可能更适合孕妇，因为注射疼痛较小。监测季节呼吸道合胞病毒感染病例的相对风险结果显示，健康育龄妇女服用一剂候选纳米颗粒具有可接受的保护作用。单次接种120μg RSV F蛋白疫苗，佐剂0.4mg，效果及时，免疫原性强。在具有佐剂的一个和两个剂量组之间观察到纳米颗粒F候选疫苗的类似免疫原性效果。事实上，一剂更方便，在育龄妇女中仍然能产生强烈的抗体反应。它在一项3期试验（NCT02624947）中对处于孕晚期的孕妇进行了检查。然而，结果不符合预期的成功标准；因此，我们仍然缺乏有前景的孕产妇疫苗接种。这篇系统综述的局限性包括其仅限于英文出版物，日期限制在2000年1月之前，以避免重复先前综述的结果。此外，由于缺乏相关数据，这篇综述几乎没有提供关于疫苗诱导的细胞免疫反应的信息。由于候选疫苗和靶向人群的异质性，没有对RSV候选疫苗进行荟萃分析。6 结论呼吸道合胞病毒感染是急性上呼吸道感染最常见的原因之一，主要影响儿童和老年人。目前还没有获得许可的呼吸道合胞病毒疫苗。最近，使用呼吸道合胞病毒疫苗进行了许多研究，取得了一些令人鼓舞的结果。减毒活疫苗主要针对婴幼儿，而其他三种类型的疫苗（亚单位疫苗、载体疫苗和纳米颗粒疫苗）主要侧重于孕产妇和老年人的疫苗接种。疫苗免疫原性和安全性方面的结果令人鼓舞。LIDΔM2-2、MEDI M2-2、RSVcps2和LID/ΔM2-2/1030s是有前景的婴儿和儿童候选疫苗。含有佐剂和Ad26.RSV.preF的60μg F纳米颗粒候选疫苗是两种很有前途的老年人候选疫苗。目前还没有一种很有前景的疫苗可以进行免疫接种。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

今年的呼吸道疾病异常猖獗，流感在年初和年末两次大范围流行，肺炎支原体从上半年开始肆虐至今，从儿童到成人，遭受袭击的人群数以千万计，对呼吸道疾病的疫苗需求正在变得越来越强烈。幸运的是，2023年，在长达60年的努力之后，呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗领域取得了重大突破，在极度未被满足的需求下，已获批的两款RSV疫苗在短时间内便取得了令人震惊的成绩。展望2024年，两款已获批的RSV疫苗将继续大杀四方，有望迈入最畅销疫苗行列，而众多在研RSV疫苗，也有望取得阶段性进展。商业化元年2023年被称为“RSV疫苗商业化元年”。5月3日，葛兰素史克（GSK）的RSV疫苗Arexvy获美国FDA批准上市，用于老年人群预防RSV感染导致的下呼吸道疾病，这是全球首款获批上市的RSV疫苗。5月31日，辉瑞宣布其二价RSV疫苗Abrysvo获美国FDA批准上市，被用于预防60岁及以上人群出现由RSV引起的下呼吸道疾病；8月21日，FDA批准Abrysvo扩展用于妊娠32-36周孕妇，可预防出生至6个月婴儿因RSV病毒引起的下呼吸道疾病。全球已商业化RSV疫苗来源：国信证券研报因极度的供不应求，以至于RSV疫苗的销售数据令人大吃一惊。今年前3季度，GSK的Arexvy销售额达7.09亿英镑，辉瑞的Abrysvo销售额达3.75亿美元。要知道，这仅仅是这两款疫苗上市一个多季度取得的成绩。爆炸般的销售数据如同一剂兴奋剂般瞬间点燃了市场的热情。据药渡数据统计，目前全球在研的RSV疫苗有近70种，国外MNC巨头除GSK和辉瑞外，还有强生、赛诺菲、阿斯利康、默沙东等都已入局，国内企业包括艾棣维欣、智飞生物等均有布局。不过，国外与国内的研发进度，显然不在一个维度上。未来之星失败是成功之母，在RSV疫苗研发成功之余，我们不应忘记那些“巨人的肩膀”。早在上个世纪60年代，辉瑞率先开展RSV疫苗的研发工作。当时，用福尔马林灭活病毒，再制备成疫苗是常用的方法，辉瑞研发的RSV疫苗FI-RSV也采用了这条技术路线。但没想到，即便使用RSV病毒的灭活体，也对人类造成了极大伤害。在临床试验中，FI-RSV疫苗不但没能预防患儿感染RSV病毒，反而导致了自然感染RSV后呼吸道疾病的加重。此次试验中，20名接种疫苗的患儿中16名需要住院治疗，还有2名儿童死亡。RSV疫苗的研发因此停滞了几十年。Novavax的两次失败令人扼腕叹息，Novavax也因此险些破产。2016年9月，Novavax针对于老年人呼吸道合胞病毒（RSV）的核心管线RSV F疫苗宣布失败。RSV F疫苗已经到了临床III期，主要目标是验证预防中度-重度RSV相关下呼吸道疾病的效率，次要目标是验证降低RSV导致的所有呼吸道疾病的能力，但最终RSV F均未达到这两个终点。2019年2月，Novavax再次宣布其另一款RSV疫苗ResVax全球III期临床研究失败。临床结果显示，ResVax未能使婴儿在出生3个月内达到预防RSV下呼吸道感染（LRTI）的主要终点。ResVax Pre-fusogenic F设计及不同表位抗体中和的BLI检测数据来源：国信证券研报GSK在除Arexvy疫苗外，此前还开发了两款RSV疫苗GSK3389245A和GSK3888550A。GSK3389245A是一款腺病毒疫苗，适用于婴幼儿和成人，但GSK于2021年停止了临床研究；GSK3888550A是一款不加佐剂的重组蛋白疫苗，主要用于孕妇免疫，但在2022年初基于独立数据监测委员会常规安全评估观察结果，GSK宣布暂停其用于孕妇免疫的III期GRACE试验入组和接种，同时暂停了另外两项在孕妇群体开展的临床试验。Bavarian Nordic的RSV疫苗产品MVA-BN RSV于2023年7月宣布研发失败，在中国引起较大关注，主要是因为国内药企优锐医药于2022年3月引进了MVA-BN RSV疫苗的权益。在MVA-BN RSV的III期临床研究中，预防至少2种LRTD症状发生的效力仅有42.9%，与安慰剂组的数据无显著性差异。VAC18193（JNJ-64400141）是强生一款基于Ad26腺病毒载体平台研发的RSV疫苗，曾在2019年获得美国FDA授予的突破性疗法认定。该疫苗利用新病毒载体平台的独特特性，将表达RSV病毒融合蛋白的转基因包装在腺病毒载体中，通过应用人腺病毒26和35型载体（Ad26和Ad35）来表达F蛋白，加大了疫苗效力。然而，2023年3月，强生突然宣布决定退出RSV疫苗项目，终止正在进行的III期临床EVERGREEN研究。VAC18193疫苗临床II期有效性试验结果来源：申万宏源研报踩在以上“巨人的肩膀”上，来自不同公司的不同技术路线的RSV疫苗已呈现“百花齐放”的局面。鉴于不同的易感人群和免疫对象的特点，研究人员有针对性地设计了多种RSV疫苗类型，包括减毒活疫苗、载体疫苗、亚单位疫苗和颗粒疫苗。亚单位疫苗亚单位疫苗适合用于感染过RSV的孕妇、老年人，由具有免疫原性的RSV蛋白组成，多采用F蛋白，少数采用G蛋白或SH蛋白，抗原成分较少，且在体内不能复制，一般来说免疫原性较差，须添加佐剂或多次接种来诱导持续的免疫应答。由于安全性高，制备相对简单，亚单位疫苗是目前研究最多的RSV疫苗类型，代表疫苗为辉瑞的RSVpreF、GSK开发的RSVPreF3以及国内药企艾棣维欣开发的ADV110。Arexvy和RSVpreF已分别成为全球第一、二款获批上市的RSV疫苗。ADV110由艾棣维欣研发，是一种含新型佐剂的潜在RSV蛋白亚单位候选疫苗，旨在保护6个月至5岁的儿童及65岁以上的老年人，目前处于II期临床阶段。临床数据表明，在接种ADV110疫苗后，与免疫前的基线水平相比，所有组与抗原特异性的抗体几何平均浓度（GMC）都有所增加，且各组反应率均超过80%，相对于低剂量ADV110（10μg）两次免疫组，给予高剂量ADV110（20μg）两次免疫组，可在后续观察期持续产生抗体，表现出更强的免疫反应，且统计学显著，额外第三次加强免疫会诱导抗体水平进一步增加，在所有观察时间点抗体产生水平均显著高于初始基线测量值；安全性方面，不同剂量的ADV110疫苗均具有良好的安全性和耐受性。ADV110/BARS13作用机制来源：国信证券研报mRNA疫苗mRNA技术在新冠疫苗应用上大获成功，意味着mRNA在常规疫苗领域也终于走通了成药之路。RSV疫苗领域的代表有Moderna的mRNA-1345。mRNA-1345由Moderna对研发，是一种编码RSV融合前F糖蛋白的单价mRNA RSV疫苗，使用与Moderna的新冠疫苗相同的脂质纳米颗粒（LNP），包含优化的蛋白和密码子序列。2023年1月，Moderna宣布mRNA-1345在60岁以上老年人中开展的Ⅲ期ConquerRSV试验达到主要终点，主要疗效终点是RSV相关下呼吸道疾病（RSV-LRTD）病例数目。此项临床共入组了22个国家近3.6万60岁以上老年人，中期分析显示：mRNA-1345对伴有2种及以上RSV-LRTD症状的保护率为83.7%，对伴有3种及以上RSV-LRTD症状的保护效力为82.4%，对于急性呼吸道疾病的保护效力为68.4%。2023年7月，Moderna宣布递交mRNA-1345的全球上市申请，包括向欧盟、瑞士、澳大利亚递交上市申请，以及已经启动向美国FDA递交滚动上市申请。Moderna的RSV疫苗作用原理来源：国信证券研报减毒活疫苗减毒活疫苗通过滴鼻免疫，疫苗毒株在上呼吸道中进行复制，不受母体抗体影响，并能激活黏膜免疫，阻断RSV感染，适用于新生儿免疫。代表在研疫苗为赛诺菲开发的SP0125、Meissa开发的MV-012-968。SP0125为Sanofi开发的一款减毒活疫苗，也是首个被设计可用于保护所有幼儿的的RSV疫苗。据SP0125的1/2期数据显示，在安全性方面，SP0125与安慰剂类似；在疫苗应答方面，两次使用高剂量配方后，SP0125的疫苗反应强烈（93%），另外，低剂量和高剂量配方之间存在边际差异。目前SP0125已进入临床II期。MV-012-968是由Meissa Vaccines开发的一款通过鼻腔给药、无佐剂的减毒活疫苗，旨在保护婴儿免受RSV感染。在I期临床试验中，这款疫苗的耐受性良好，减毒程度高，并在成人和幼儿受试者中均激发了强烈的RSV特异性粘膜IgA反应。目前，MV-012-968正在儿童I期临床和成年II期临床。载体疫苗载体疫苗的优势在于可以高效地激活宿主天然免疫和适应性免疫。目前常用的载体包括病毒载体如甲病毒属、腺病毒、修饰的痘苗安卡拉病毒(MVA)、新城疫病毒、仙台病毒和副流感病毒等；细菌载体如重组卡介苗、沙门氏菌和格氏链球菌等。代表疫苗为强生的腺病毒载体疫苗JNJ-64400141、Bavarian Nordic与优锐医药共同开发的MVA-BN RSV。遗憾的是，由上文所述，JNJ-64400141和MVA-BN RSV已终止研发。颗粒疫苗颗粒疫苗包括病毒样颗粒(VLP)疫苗、类病毒颗粒疫苗和纳米颗粒疫苗。VLP是非复制型的、非感染性的、由病毒蛋白自包装组成的颗粒，其优点是在没有佐剂的情况下依然可以高效激活适应性免疫和天然免疫。纳米颗粒疫苗利用纳米技术在纳米微球表面展示数量确定的、并具备相应空间构象的亚单位抗原，模拟宿主-病毒表面的相互作用，激活免疫系统，预防病毒感染。代表疫苗为Novavax公司研制的ResVax，以及Lcosavax的IVX-121。ResVax已遗憾出局。IVX-121的早期临床试验的新数据结果显示，在接种后的第六个月时显示出持续的免疫反应，接种后第180天时，老年人中对RSV-A的抗体几何平均滴度（GMT）维持在接种后第28天时的GMT的64%-98%。此外，IVX-121在为期六个月的随访中继续保持着良好的耐受性，没有观察到安全问题。全球RSV疫苗管线进展（基于技术路径）来源：国信证券研报在国内，已有至少13家企业布局RSV的候选疫苗。其中，处于临床阶段的为艾棣维欣，其他疫苗企业如智飞生物、沃森生物/蓝鹊生物、石药集团等，均处于临床前研究阶段。国内企业RSV疫苗研发进展来源：安信证券官网结语从进度上，我们遗憾地看到，目前在中国RSV疫苗仍处于早期临床阶段，也就是说在RSV疫苗登陆中国市场，还需要很长一段时间，2024年依然无法等到RSV疫苗。但在爆炸般业绩的催化下，将有越来越多的药企投入到RSV疫苗的研发中，各条技术路线也有望在2024年取得阶段性胜利，特别是众所期待的mRNA技术。心存所向，必有回响。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料1、各大上市公司官网、年报等2、《从濒临破产到260亿美金市值，Novavax崛起启示录》，氨基观察，2022-6-103、《优锐医药引进的RSV疫苗海外临床失败，有多款已在这条技术路线折戟》，第一财经，2023-7-254、《美国强生终止三期RSV疫苗项目，让道辉瑞和葛兰素史克》，澎拜新闻，2023-3-305、《百亿级RSV疫苗赛道，谁会欢喜谁会忧？》，凯莱英药闻，2023-3-13