RSVpreF

RSV疫苗被视为全球范围内下一款疫苗大品种，而mRNA技术则被认为是疫苗行业断代领先的新技术路径。 但是当二者结合，前景却似乎并不那么美妙。 2024年12月，FDA透露，mRNA明星企业Moderna开发的基于mRNA技术路径的两款候选呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，在临床试验中发现严重副作用。 FDA的报告指出，在接种Moderna试验性的mRNA-1345和mRNA-1365两款RSV疫苗的婴儿中，严重的RSV下呼吸道感染（sLRTI）的比例出现了“失衡”。 此外，报告还指出，在接种上述mRNA疫苗后，出现了人体对预防性抗体Beyfortus反应“减弱”的现象。 上述两款疫苗中，mRNA-1345已经在2024年5月被FDA批准上市，用于60岁及以上的成年人，旨在预防由RSV引起的下呼吸道疾病；mRNA-1365是Moderna公司在研的一款RSV/hMPV（呼吸道合胞病毒/人类偏肺病毒）组合疫苗。 据FDA披露的一份简报文件，在一项研究中，接种莫德纳mRNA-1365疫苗导致8月龄至24月龄以下参与者分组中出现严重或非常严重的合胞病毒下呼吸道感染。 在年龄更低的分组，即5月龄到8月龄以下参与者中，接种该疫苗后出现了5例相似副作用案例。 目前，Moderna已经暂停了mRNA-1345的相关临床研发工作。 RSV疫苗的研发难度在行业内是出名的，而针对婴幼儿的RSV疫苗的研发难度则更加是“地狱级”。 目前来看，mRNA这一被寄予厚望的技术路径，在上述领域并没有特别的表现，至少到目前为止是如此。 即使在已经获批的针对老年人的适应症中，基于mRNA技术的RSV疫苗也遇到了不大不小的麻烦。 2024年6月26日，美国疾病控制与预防中心（CDC）披露：在接种18个月以后，Moderna的RSV mRNA疫苗mRNA-1345对老年人预防RSV感染导致的下呼吸道疾病（RSV-LRTD）的有效性约为50%。 这个表现，甚至弱于传统技术路线的疫苗。 以辉瑞的双价重组蛋白亚单位RSV疫苗Abrysvo为例，在接种后的第一个RSV流行季节可以提供88.9%的保护效力，在第二个流行季节数据监测中，该数据为77.8%，下降并不明显。 而mRNA RSV疫苗在18个月后有效性就锐减为50%，这个表现实在有点拉胯。 此外，对于整个RSV赛道而言，今年面临着普遍的利空：美国CDC收窄了对RSV疫苗的建议接种范围。 目前，已经获批的3款RSV疫苗（分别来自辉瑞、礼来、Moderna），都是被美国FDA批准用于预防60岁及以上成人由RSV引起的下呼吸道疾病 但是在2024年6月底，美国疾病控制与预防中心(CDC)的独立疫苗顾问免疫实践咨询委员会(ACIP)建议：所有75岁及以上的美国人在秋季到来之前接种RSV疫苗，而对于60-74岁人群，若没有RSV风险因素，则不再建议接种。 这意味着CDC推荐范围，大大窄于FDA批准的适应症的年龄范围，一举将RSV疫苗接种人群从原先的60岁以上调整至为75岁以上。 有市场人士评估，这或许将RSV疫苗的潜在市场空间压缩了50%。 目前，国内已经有多款mRNA RSV疫苗申报临床试验。 就在2024年12月11日，据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，苏州艾博生物申报的冻干呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA疫苗新药临床试验申请获受理，这是国内第三款申请临床试验的冻干呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA疫苗。 此外，纳美信生物的NR222是国内首款冻干RSV mRNA疫苗，今年10月11日IND获受理。科兴中维12月2日冻干RSV mRNA疫苗IND获CDE受理（第二款）。 医药研究报告分享营 收集与分享全市场主流医药研究报告 每天仅需0.8元 畅享超过2000篇存量精选医药研究报告 每年新增额外500篇

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 在经历美国疾病预防控制中心缩窄接种人群建议，呼吸道合胞病毒（RSV）老年人市场大幅缩水后，RSV疫苗玩家再迎“黑天鹅”事件。 12月10日，FDA宣布所有针对婴幼儿和幼童的RSV疫苗研究被全面暂停，其中包括Moderna两款疫苗mRNA-1345和mRNA-1365的研究，并计划在12日召开咨询委员会会议讨论疫苗的安全性。 这其中，mRNA-1345在5月份获得FDA批准上市，用于60岁以上老年人预防RSV。 mRNA-1345曾被视为GSK的Arexvy和辉瑞的Abrysvo这两款RSV疫苗的有力竞争对手，然而，6月26日，Moderna公布的数据显示其有效率下降至大约50%。受此消息影响，Moderna的股价大跌11%。 眼下，FDA发布的简报文件中，揭示了一个更不利于Moderna的信息：临床数据表明，RSV感染在疫苗组和对照组之间存在严重差异，mRNA-1345和mRNA-1365甚至可能会加重RSV病毒感染。消息一出，Moderna的股价大跌9%。 显然，市场担心，Moderna疫苗的前景，更担心的是，这是否会重蹈60多年前辉瑞RSV疫苗的覆辙？ / 01 / 疫苗加重感染？ 安全性问题早有征兆。 在今年9月份研发日上，Moderna宣布停止mRNA-1345在两岁以下婴儿开发的项目，当时其给出理由是“基于新出现的临床数据来看，公司预计这一项目在正在进行的1期试验结束后，将不会再继续推进”，并未提及安全性问题。 而此次，FDA发布的简报，则揭示了Moderna终止该临床的真实原因。 根据FDA的简报表述，该临床于今年7月暂停，此前两名接种疫苗的婴儿在感染RSV后出现了严重的下呼吸道感染。 在7月17日的时候，Moderna就得知有两名或者更多的研究参与者出现了RSV检测呈阳性的严重/极严重下呼吸道感染（LRTI）情况。两天之后，Moderna便将整个研究暂停的消息通知了FDA，而监管机构随后也对这一项目实施了临床暂停举措。 而Moderna研发的另一款RSV/hMPV疫苗mRNA-1365是一种组合疗法，能够同时编码RSV的融合前F糖蛋白和人类偏肺病毒（hMPV）F蛋白，理论上来说，有望同时预防RSV和MPV感染。 然而，mRNA-1365的情况似乎更加糟糕。 研究的B部分数据显示，2名接种mRNA-1345的儿童和3名接种mRNA-1365的儿童发展为严重或非常严重的LRTI，而安慰剂组中只有1名婴儿出现类似症状。在研究的A部分中，1名接种mRNA-1365的参与者也出现了严重感染，而安慰剂组无此类情况。 这意味着，无论哪项临床，接种疫苗的婴儿均发生了比安慰剂组更严重的感染。 这种与疫苗相关的增强呼吸道疾病（VAERD）正是RSV疫苗研发最大的安全性问题。按照FDA的说法，Moderna的试验数据对于其他非减毒活RSV疫苗正在开展，以及未来将要进行的儿科研发工作，存在着不确定的影响。 这也让人担忧，RSV疫苗会否重蹈60多年前辉瑞的FI-RSV疫苗覆辙？ / 02 / FDA叫停所有临床 上世纪60年代，辉瑞率先研发了福尔马林灭活的RSV疫苗（FI-RSV）。按理来说，病毒都被灭活了，最差也就是疫苗没有效果。 但万万没想到，即便使用RSV病毒的“尸体”，对儿童伤害也极大。在临床试验中，FI-RSV疫苗不但没能预防患儿感染RSV病毒，反而导致自然感染RSV后呼吸道疾病加重。 具体来说，20名接种疫苗的患儿中16名需要住院治疗，还有2名儿童死亡。这些死亡事件与一种罕见的现象——VAERD相关。VAERD表现为接种特定病原体疫苗后再次感染的个体出现严重、非典型的疾病症状。 因为，接种疫苗产生的抗体并不总是保护宿主，正如抗体可以通过多种途径预防感染一样，它们也可以通过多种机制增强感染的严重程度。比如抗体依赖的增强作用（ADE) 。 ADE是病毒感染后（疫苗接种类似），产生的抗体为非中和或弱中和作用，一旦再次遇到病原体，此类抗体会促进病毒进入和感染宿主细胞，导致传染性和毒力增强。 因为这次严重的事故，使得很长一段时间内，RSV疫苗的研发几乎停滞不前。60年后，才终于迎来0的突破。 而眼下，FDA出于对VAERD的担忧，叫停了所有儿童RSV疫苗临床。 根据FDA简报文件所提供的内容来看，现阶段美国所有针对2岁以下儿童，以及2至5岁未曾感染过RSV的儿童所开展的RSV候选疫苗研究，都已经处于临床暂停状态了。 后续事态的演变，会否重蹈过去覆辙，还有待进一步观察。 / 03 / 更糟糕的局面 最糟糕的情况是，儿童RSV疫苗将再度陷入冰冻。 这无论是对于亟待疫苗保护的儿童，还是监管，都是不想看到的局面。不过，已经有专家给出了悲观预测。 Science的专家Derek Lowe表示，任何早期儿童RSV疫苗都不会很快进入临床试验，更不用说获得批准了，但他们还是会看看FDA咨询委员会最后的建议是什么。 不过，这次的会议上，委员会并不会进行投票表决，FDA希望的是外部专家们能够围绕目前已有的RSV疫苗相关证据展开讨论，探讨这些证据是否意味着存在潜在的安全问题，而且该问题是否更广泛地适用于婴幼儿RSV候选疫苗的评估工作。 对于药企来说，RSV疫苗研发的一大难点在于，对不同的风险人群需要使用不同策略疫苗。 比如，婴幼儿由于先天性免疫和适应性免疫都没有发育，因此可能会产生免疫接种产生反应，其发生疫苗介导的疾病增强的风险会更高。因此，对婴幼儿来说，安全性是首要的。 而老年人很可能已经对RSV病毒有一定免疫力，但免疫力又没能强到为他们提供足够保护力。因此，老年人需要更强效的疫苗。 这种情况下，即便RSV疫苗成功问世，也很难对所有高风险人群都起到作用。Moderna已经获批用于老年人的mRNA-1345，便是最新的例证。 而儿童RSV疫苗，又是药企难以割舍的一大市场。毕竟美国疾病预防控制中心调整接种人群建议之后，RSV老年人市场大幅缩水，后来者无不想开发更广阔的儿童市场。 但眼下，形势不容乐观。即使最糟糕的情形不会发生，RSV儿童疫苗未来的临床，也不会那么容易了。 鉴于mRNA-1345和mRNA-1365这两款疫苗现有的相关数据情况，FDA表示，若要决定重新启动针对疫苗相关增强型呼吸道疾病（VAERD）高危人群的招募工作，并且允许未来针对其他非减毒活RSV疫苗开展儿科研究的话，那么就需要综合考虑七个方面的问题。 这其中涵盖了是否需要以及哪些数据有可能有助于依据疫苗技术和/或抗原成分，对潜在的试验风险进行分层，此外还包括在临床试验设计环节，应当如何妥善处理潜在的RSV单克隆抗体与RSV疫苗之间的相互作用等问题。 对于FDA来说，未来在RSV疫苗在婴幼儿的探索，势必会追加额外的临床要求。未来，谁又能说得准会发生什么呢？ PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。