RSVpreF

全球首家公布RSV候选疫苗与已获批重磅RSV疫苗头对头临床试验结果、且结果积极的厂家，来自中国。 当开年至今无一款国产创新型疫苗获批上市，二类疫苗又几乎迎来全员内卷、“价格战”四处打响时，中国创新疫苗行业终于传来了一则好消息：一款国产呼吸道合胞病毒（RSV）候选疫苗，头对头PK全球首款获批上市的RSV疫苗Arexvy，获得了积极的临床数据。 三叶草生物二价RSV候选疫苗SCB-1019，在未使用佐剂情况下，与GSK使用AS01E佐剂的Arexvy在老年人群组中诱导的RSV中和抗体水平相当，同时与Arexvy组相比，SCB-1019组耐受性明显更良好，其综合有效性和安全性可达潜在同类最佳。 RSV疫苗研发曾历经多年屡败屡战、屡战屡败的历程，终在2023年迎来了商业化元年。2023年，同走重组蛋白技术路线的Arexvy和Abrysvo相继上市，两者均走出了相当漂亮的放量曲线。其中，Arexvy上市不到半年，其销售额已仅次于GSK的明星产品，是未来销售峰值有望超过30亿英镑的重磅疫苗，处于绝对的市场领先地位。 而此次三叶草生物SCB-1019与Arexvy的头对头“硬刚”获积极数据，无疑是整个中国创新疫苗行业及全球百亿美元RSV疫苗市场难得的突破。 据灼识咨询数据预测，2020-2030年，RSV全球整体市场规模年复合增长率高达21.4%，2030年将近130亿美元。而目前，全球仅3款RSV疫苗上市，国内绝大多数产品还处在临床早期。故从潜在市场规模、需求、临床进展来看，SCB-1019存在巨大的想象空间。 回到行业最关心的问题上来： 支持SCB-1019头对头临床试验获积极数据的关键是什么？ 差异化到底在那里？ 有望弥补市面上唯3款RSV疫苗的哪些缺陷？ 01 “头对头”胜利，RSV疫苗界BIC或来了 三叶草生物在近两日公布，在其开展的澳洲Ⅰ期临床试验中评估未使用佐剂的二价RSV PreF-三聚体亚单位候选疫苗SCB-1019，与GSK使用AS01E佐剂的RSV疫苗Arexvy进行头对头比较后，在老年人受试者中获得了更多积极的免疫原性和安全性数据。 70例老年受试者（60-85岁）入组了该临床试验，受试者分别接种未使用佐剂的SCB-1019、使用AS01E佐剂的Arexvy或安慰剂（生理盐水）。 数据显示，在安全性和反应原性结果上： 与Arexvy组 (76.7%) 相比，三叶草生物未使用佐剂的SCB-1019 (16.7%) 的局部不良事件发生率明显较低。 SCB-1019的耐受性总体良好，局部和全身不良事件总体较轻，与安慰剂组相当。 未观察到与疫苗相关的严重不良事件，特殊关注的不良事件或局部不良事件导致的停药。 在免疫原性方面，结果显示，在受试者接种28天后，SCB-1019所诱导的RSV中和抗体滴度水平与接种Arexvy组相当，未观察到显著的统计学差异。 在诱导差异化免疫广度潜力上，I期临床试验结果表明，SCB-1019在RSV-B特异性中和表位的抗体水平上，相比单价RSV-A的Arexvy，显示出约1.5倍的增加趋势，这表明SCB-1019具有诱导差异化免疫广度的潜力，如果在后续研究中得到证实，重复接种后可能会产生更大、更持久的免疫广度。 衡量一款疫苗价值和竞争力的最关键因素，是其安全性、免疫原性、耐受性等指标，尤其是像RSV疫苗这种接种群体为婴幼儿和老年人的疫苗品类。基于临床数据显示的积极的综合有效性和安全性，三叶草生物计划于2025年启动临床试验，用于评估SCB-1019在RSV疫苗重复接种以及呼吸道联合疫苗的应用。 02 突破行业瓶颈的几大希望 三叶草生物此次的临床数据，最值得关注的三大创新与突破亮点在于： 在没有使用任何佐剂的情况下，SCB-1019所诱导的RSV中和抗体滴度水平表现亮眼。 在重复接种和呼吸道联合疫苗上的应用上，有望在全球范围内实现弯道超车。 可以同时针对RSV-A和RSV-B两种亚型，长期提供更全面和持久的保护。 与流感疫苗接种类似，RSV疫苗的保护效力会随着接种时间的推移而下降。以今年上市的全球首款mRNA RSV疫苗为例，其美国III期临床数据显示其保护效力持久性最多8个月，不足以完整覆盖一个流行季。 相比于mRNA RSV疫苗，以GSK的Arexvy、辉瑞Abrysvo为代表的重组蛋白技术路线RSV疫苗，不仅保护效力要更优，而且有效保护效力约为2年。但这两家面临的共同挑战是，重复接种能力的问题尚未得到有效解决。 以Arexvy为例，在其一项全球关键III期临床试验中，观察到接种首针12个月后，第2针诱导的中和抗体滴度峰值水平不及首针中和抗体滴度峰值水平55%，所对应的第2剂接种的保护效力无效。而Arexvy无论是间隔12个月或24个月的重复接种，都只能诱导中和抗体滴度回到第一针峰值45-65%的水平。辉瑞的RSV疫苗目前只披露了首针接种12个月后的第二针中和抗体滴度水平，也有同样的问题。 据专业人士推测，这可能同GSK和辉瑞RSV疫苗的抗原设计上都选择了非人源的三聚体化标签T4-Foldon技术有关，从而很可能会诱导其RSV疫苗产生预存免疫，因此面临重复接种的问题。 如果能解决预存免疫问题，提升重复接种能力，这必将是从追跑到领跑RSV疫苗赛道的关键竞争力。 那么，到底该如何解决？这就不得不从最底层的逻辑——关键技术研发平台来思考。 RSV病毒表面通常存在G、F、SH三种蛋白，其中F蛋白是病毒入侵人体的关键，F蛋白又以两种形式存在：融合前（Pre-F）形式（不稳定）和融合后（Post-F）形式。当病毒和宿主细胞聚集在一起时，蛋白质呈现Pre-F形式，感染后这种蛋白质转变为Post-F形式。 RSV融合（F）抗原在其天然三聚体化和稳定的融合前构象（Pre-F）对于通过保留最有效的中和抗体表位来赋予保护效力至关重要，但由于体外生产的F抗原趋向融合后构象（Post-F），表达稳定融合前Pre-F抗原历来具有挑战性。而Post-F缺乏多种中和抗体表位，在以往的临床试验中未能显示出保护效力。 与其他疫苗公司采用的T4-Foldon标签技术不同，为了获得稳定的Pre-F，三叶草生物的RSV候选疫苗SCB-1019利用了其Trimer-Tag（蛋白质三聚体化）技术平台，结合其专有的稳定Pre-F突变来生产。 Trimer-Tag技术更好地维持了三聚体结构，同时在人体内的免疫原性较低，是全球唯一一个利用人源三聚体化标签用于生产重组、共价连接抗原的技术平台，可诱导强烈和精准的中和免疫应答，且关键优势在于，并不产生预存免疫的问题，这在其过往基于该技术平台成功开发新冠疫苗SCB-2019的多项临床试验中皆得到验证。 另从免疫学广度方面来看，目前大多数正在开发的RSV疫苗都是基于单价的RSV A F抗原。然而，两个主要的RSV群体（RSV A和RSV B）的暴发通常在不同季节交替流行。RSV A和RSV B的F抗原上的氨基酸序列差异导致了不同的抗体结合表位，包括在Pre-F最有效的中和位点（如位点Ø，位点V）。而SCB-1019可用于诱导RSV A和RSV B的中和，可有助于在不同地区和季节提供更为广泛和持久的RSV感染保护。 基于此，拥有独有Trimer-Tag平台的三叶草生物可挖潜RSV疫苗更广阔市场，探索偏肺病毒、副流感病毒等其他与RSV病毒结构类似的病毒抗原。而当下，多种呼吸道病毒合并感染、多种单剂呼吸道疫苗接种不便、年度重复接种等问题都慢慢浮现。 作为回应，联合疫苗通过将多种抗原合并到单一剂量中，提供了战略优势，使同时预防各种呼吸道疾病成为可能。 对于三叶草生物来说，开发呼吸道联合疫苗的过程中所孕育的，又将是庞大的商业化机会。 在呼吸道联合疫苗上的研发探索与突破，也恰是三叶草生物自2023年来执行“专注于在中国和亚太地区打造领先的呼吸道疫苗产品组合”策略下，持续追求、力争快速达成的目标之一。 03 低调打好一场长期 “战役” 此次“头对头”的漂亮一仗，带领三叶草生物进入到了新阶段。而临床数据的漂亮，离不开过去数年三叶草生物基于Trimer-Tag这一技术平台的积累沉淀。 过去三年，国内疫苗企业历经大起大落，虽然行业在这一期间也取得了飞速发展，但很多疫苗企业尚处于依赖单品发展的阶段，且从“Me-too”阶段走过来的疫苗企业们，在自主研发新型创新疫苗、多联多价疫苗，以及新技术崛起对老疫苗的迭代方面仍有巨大的发展空间。 与创新药相比，国内新型疫苗其实还需要更多的长期投资，甚至是国家层面主导的投资，有些疫苗产品可能需要20、30年的积累沉淀才能有新产品上市。在这一过程中，最煎熬的是企业，最需弥补高准入门槛的新型疫苗缺口、夯实自身竞争力的，也是企业。 医药产业对于创新型疫苗研发形成的一大共识是：要做主流二类疫苗，做不到市场前五或前三上市，其价值就愈发会缩减，因为市场已经太“卷”。而要想跳出存量竞争和价格战厮杀，那就要在差异化创新技术平台基础上，结合真正的市场需求，去寻找、挖潜增量，去冲刺蓝海。 RSV疫苗市场，便是一片蓝海。 RSV是导致老年人和婴儿急性呼吸道感染、疾病和死亡的主要原因之一。有数据预计，全球RSV疫苗市场的年销售额峰值可超过100亿美元，这将使其与肺炎球菌疫苗市场的规模相当。相比较2023-2024年的接种建议，美国疾控中心(CDC)投票决定扩大在2024-2025年的RSV疫苗接种范畴。 在中国，60岁及以上人口约有2.7亿，是全球老年人口最多的国家。另外，WHO关于儿童急性呼吸道感染的病因学研究表明，RSV感染占儿童呼吸道疾病的60%以上。中国是儿童RSV疾病负担最重的国家之一，其在门诊、急诊和住院等多方医疗资源上的消耗，无疑是巨大的。而接种RSV疫苗，可谓是最经济、最有效的预防手段。 综合来看，如果说RSV疫苗市场是可能孕育出下一个超级重磅炸弹的蓝海，至今尚无RSV疫苗商业化上市的国内市场更是蓝海中的蓝海。 但这一领域的探索，实属不易，科研人员大约坐了60年的研发“冷板凳”，业内很长一段时间也都面临着没有疫苗、也没有通用处方治疗方法的处境，GSK、辉瑞等MNC曾经悉数在该领域打“败仗”，失败的核心原因，在于RSV病毒表面F蛋白的不稳定性。 谁又会第一个在蓝海里畅游？从目前的临床进展来看，“头对头”数据积极，其底层技术平台有望攻克行业核心难题的三叶草生物，是“潜力股”之一。 2023年2月，在接受E药经理人面对面专访时，三叶草生物首席执行官兼执行董事梁果先生眼神坚定地勾勒出其带领企业发展的愿望：“五年做好中国市场业务的同时，走稳亚太区、拉丁美洲等海外市场，十年力争成为全球领先的创新疫苗和生物制药公司。” 作为一家创新型疫苗企业，要实现这样的目标，需要足够“迅速”和足够“专注”。当行业变局到来，可以无惧外界“噪音”，坚守战略定位。 从2020年立项研发做新冠疫苗，三叶草生物历时近三年，终于带着初心、顶着压力冲到了终点线，全面验证了Trimer-Tag技术平台的实力。2023年，三叶草生物致力打造“领先的呼吸道疫苗产品组合”，同时以“引入+自研”双线并进，并优先考虑RSV疫苗和季节性流感疫苗等。 2023年12月，三叶草生物公布了SCB-1019的I期人体临床试验首批受试者完成入组，并正式启动RSV候选疫苗I期临床试验的消息。目前不到1年，SCB-1019头对头全球首款同类产品的积极临床结果正式公布。三叶草生物高度聚焦和推进重磅管线的效率，显而易见。 而能够在诸多模仿式创新、财报里频现“灰犀牛”的氛围之中，看到SCB-1019所蕴含的“真创新”希望，必然离不开三叶草生物过去数年在技术平台和疫苗研发上的默默坚持与专注深耕。 而这，恰是创新型疫苗行业所追求的长期主义。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝