Respiratory Syncytial Virus Vaccine (GSK)

有着百亿美金市场前景的RSV疫苗赛道，变数频生。 婴幼儿和老年人是RSV高危易感人群，两大目标群体支撑起RSV疫苗市场的核心预期。此前，RSV疫苗市场已在渗透老年人群方面遇到一些阻力。美国疾控中心（CDC）于今年6月调整了推荐接种的人群，从60岁上调至75岁，60-74岁年龄段限定在高风险人群。蝴蝶效应立刻在商业端显现，GSK的Arexvy第3季度销售额同比下降74%，Abrysvo也出现下滑。 从布局逻辑上看，RSV疫苗一般先在老年人群中进行验证，再步步为营向下拓展年龄段至婴幼儿群体。疫苗研发本身就对安全性要求较高，尤其在婴幼儿群体上，面临更严峻的安全性考验。 近期，FDA披露因出现“不平衡的严重RSV感染”，暂停了Moderna两款mRNA疫苗的婴幼儿研究。谨慎起见，FDA还部分搁置了其他非减毒活疫苗用于婴幼儿的研究。 在mRNA RSV疫苗这一细分赛道上，Moderna一直是领头羊，mRNA-1345的获批令很多同赛道的布局者乐观地认为“mRNA疫苗能够替代所有的疫苗”，而此番失利也向行业明示了其中风险。 Moderna已明确终止mRNA-1345用于2岁以下婴幼儿的开发。辉瑞的Abrysvo是通过孕妇接种来实现间接覆盖婴幼儿群体，这种替代方式也有其弊端，GSK因观察到更高的早产发生率而放弃了RSV母体疫苗GSK3888550A。 如果无法完全解锁婴幼儿和老年人这两大群体，那么RSV疫苗市场的价值必然将大幅缩水。不过，“挑战之下RSV疫苗商业化最大的机会尚存。” RSV疫苗市场的商业化机会 在RSV疫苗的开发上，GSK和辉瑞已走通重组蛋白路线，初尝胜利果实。两家企业的RSV疫苗均于2023年5月获批，上市即大卖，短短半年左右创收24亿美元。 然而，今年两款疫苗的放量没能维持住开局的高光。GSK的Arexvy和辉瑞的Abrysvo前三季度的销售额都仅在5.5亿美元左右，甚至在2024Q2，两款疫苗的单季度销售额都没能破1亿美元。 销售额下滑有季节性需求变化的因素。RSV的流行呈现季节性，一般高发于冬季和早春，因此Q2的销售额触底可能也不足为奇。但抛开季节性的波动不谈，RSV疫苗今年销售下滑仍是不争的事实，背后有一个关键原因——“指南限制”，这是GSK在2024Q3季报中明确提及的。 今年6月，美国CDC调整了RSV疫苗的接种指南，建议所有75岁及以上的成年人以及60-74岁高风险人群接种单剂RSV疫苗。在此之前，CDC则是建议60岁及以上的成年人通过共同临床决策（SCDM）接种。 CDC指南的调整改变了很多人对于RSV疫苗市场的预期。不过，业内也有不同的解读。“CDC其实并没有直接‘缩小RSV疫苗的接种人群’，反而是分层、细化、扩展了RSV疫苗建议接种的人群。”国内一家入局RSV疫苗的企业认为。相对利好的变化在于，所有75岁及以上人群无需进行SCDM评估，直接建议接种。 “今年销售放缓并不是‘利空’的标志，虽然反映出三家已上市RSV疫苗目前面临的挑战，但挑战之下RSV疫苗商业化最大的机会尚存。”未来想要重新走出非常漂亮的放量曲线，有多条路径可以突破。 一是“老年人群的重复接种市场”。有业内人士认为，这也是RSV疫苗最大的商业化机会市场。 “去年商业化首年，老年人群中RSV疫苗首次接种的渗透率超过25%，今年接近40%。鉴于美国老年人群中流感疫苗的渗透率约为50%-60%，RSV疫苗首次接种的渗透率可能已接近其峰值水平。这意味着，美国老年人群中RSV疫苗市场的未来机会和规模将主要取决于用于重复接种的RSV疫苗的开发与获批。” CDC在指南中强调“RSV疫苗目前不是年度疫苗，符合条件的成年人不需要在每个RSV季节接种一剂”。要改变CDC的态度，需要拿出实打实的临床数据。 研究表明，Arexvy的疫苗保护效力可覆盖3个RSV流行季，但其保护率还是不可避免地随时间的推移呈下降趋势。为了解决这一痛点，GSK和辉瑞正在开展更多临床试验，研究是否需要接种第二剂以及明确再接种的时间间隔。 二是拓展婴幼儿群体，尤其是针对“2-4岁幼儿”。该年龄段儿童大多已暴露于RSV感染（即此前已感染过RSV），但仍存在接种需求，且针对这些人群的试验不在FDA近期披露的临床搁置范围内。 三是“全球商业化潜力尚未完全释放”。目前，RSV疫苗的销售主要还是集中于美国市场。今年前三季度Arexvy和Abrysvo的全球销售额中约有90%由美国地区贡献。随着监管获批，其他地区的市场也正逐渐打开。 此外，开发差异化的疫苗也能撬动更大的蛋糕。一种思路是迭代优化出有效性和安全性更高的RSV疫苗。国内也有企业在向这个目标进击，三叶草生物二价RSV疫苗SCB-1019潜力初显，头对头Arexvy的I期研究已获得积极结果。 另一种思路是开发“联合疫苗以延长RSV疫苗单品潜在的产品生命周期”，mRNA-1365就属于此类联合疫苗。“从疾病负担、接种程序、国家政策和行业趋势来看，呼吸道联合疫苗将逐渐成为季节性防护趋势。” mRNA RSV疫苗踢到铁板了 Moderna代表了RSV疫苗开发的另一条路线，并以mRNA技术成功打造出首款mRNA RSV疫苗mRNA-1345。不过，高光背后有几个细节值得注意：FDA延迟了该疫苗的获批，还有在获批当天，公司股价却下跌了。 “我们从行业里了解到，FDA对于mRNA疫苗的安全性还是有一定担心的，以及它的免疫持续期。”一位国内深耕RSV疫苗赛道的专业人士表示。 免疫持续期是评估疫苗长期效果的一个重要参数，包括抗体水平、免疫记忆和保护效力等方面。据今年6月Moderna公布的数据，mRNA-1345的保护效力随着随访时间的延长而明显降低。针对由两种及以上症状定义的RSV-LRTD（RSV引起的下呼吸道疾病），mRNA-1345的保护效力从随访3.7个月的78.7%，到8.6个月的62.5%，再到18.8个月的50.3%。数据公布当天，公司股价又跌11%。 今年7月，安全性问题接踵而至。评估mRNA-1345和mRNA-1365用于5月龄至2岁婴幼儿免疫的I期研究（NCT05743881）触发暂停标准，即两例及以上受试者出现了伴随RSV检测阳性的严重下呼吸道感染。 8月，Moderna确定，mRNA-1345和mRNA-1365可能导致5月至8月龄的婴儿出现 RSV VAERD（疫苗相关的增强呼吸道疾病）。同月，FDA部分搁置了其他非减毒活疫苗用于婴幼儿的研究。在9月的研发日活动上，Moderna及时止损，表示mRNA-1345用于2岁以下婴幼儿的临床开发将止步于I期。 此种情形似乎回到了RSV疫苗研发之初。在1960年代开展的研究中，辉瑞灭活疫苗FI-RSV非但没有发挥应有的保护效力，反而带来了VAERD，导致两名幼儿死亡，整个赛道研发陷入长时间的停滞。 安全性始终应是布局RSV疫苗的企业需要考量的第一要素，而且必须在疫苗设计之初就考虑到婴幼儿群体更高的安全性需求。针对这一痛点，“主要有两类设计，一是通过佐剂控制，重组蛋白疫苗一般会配合佐剂使用，佐剂有很多免疫调控的功能。”GSK的Arexvy就加入了其专有的脂质体佐剂AS01E，国内进度领先的艾棣维欣的ADV110也含有新型佐剂AE011。 “二是通过抗原设计，比如针对mRNA疫苗可以进行序列设计，不同的序列会产生不同的抗原，有一些抗原在安全性上会表现更好。” 当然，上述两起事件不可一概而论。FDA也在简报中表示，需要注意mRNA候选疫苗相较于FI-RSV 疫苗的不同之处，以及mRNA候选疫苗的非临床数据显示可降低婴儿发生VAERD的风险。FDA留了一道口子，敦促企业谨慎地进行婴幼儿临床探索，而不是停止研究。 mRNA-1365或许还有在婴幼儿群体拓展的一线生机，毕竟Moderna没有明确表态，mRNA-1365与mRNA-1345的作用机制也有所区别，前者可编码RSV的融合前F糖蛋白（pre-F）和人类偏肺病毒（hMPV）F蛋白，后者仅编码RSV pre-F。 从赛道发展的轨迹上看，mRNA RSV疫苗如今遇挫也在情理之中。新冠虽然促使mRNA技术加速发展，但该技术路线没有经历过充分的失败试错、再设计、再验证的过程，沉淀不够；再加上RSV疫苗研发本来就有较大的难度。 Moderna的事件敲响了赛道警钟。“如果我（的产品）只是一个me-too，那么肯定也会遇到很大的问题，超过Moderna的难度又肯定是很大的。产品如果已经定型了，比如准备进入临床了，它基本上是不能再改了。但研发后续产品的话，其实就有一定的改进空间。”业内人士预判mRNA RSV疫苗赛道的已有格局将发生重大变化。 推荐阅读 GSK率先突围，打响RSV市场争夺战 艾棣维欣王宾 | RSV疫苗研发争夺战已经打响 头对头GSK Arexvy！三叶草生物二价RSV疫苗I期研究结果积极 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。