20-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine(Pfizer)

随着全球制药行业竞争愈发激烈上演，药品专利到期早已成为各大药企不得不面对的关键挑战之一。今年则尤为关键，自2025年起，多款年销数十亿的畅销药物即将接连失去专利保护或市场独占权，在接下来的5年内，市场将迎来新一轮的到期潮，在或将重塑的竞争格局下，对各大药企提出应对挑战。第一季度才刚刚过去，便有数款重磅药物专利宣告到期，或（经协议延长后）迎来首款仿制药上市，市场盘直面分食与冲击。以安进的地舒单抗Prolia和Xgeva为例，其主要专利于2月到期，山德士（Sandoz）于2024年获批的生物类似药Jubbonti和Wyost计划在5月31日正式在美上市。而强生的重磅产品Stelara（乌司奴单抗），经与多家药企达成和解协议延长至不晚于2025年1月1日，随后安进的Wezlana便可推进在美上市事宜。图1 2025-2029年大型制药公司因专利悬崖导致的销售损失图悄然逼近的专利悬崖，背后是分秒必争的市场攻防，跃跃欲试的多种替代产品，无疑将对原研药企营收和市场份额造成强烈冲击。对于近在咫尺的专利悬崖的妥当应对，将对各大药企的未来发展产生至关重要的影响。可以预见，在多款全球销冠先后迎来专利到期的短短数年内，市场格局或将迎来变革性重塑。  01   默沙东：全球药王专利悬崖在即表1 默沙东近5年内专利到期的主要药物默沙东或许是对即将到来的专利悬崖危机感到最为恐慌的药企之一了。多款面临专利悬崖的产品中，最受关注的莫过于2028年迎来核心专利到期的药王“K药”，即其抗肿瘤药物Keytruda（帕博利珠单抗）。作为PD - 1 抑制剂，Keytruda是一种人源化的单克隆抗体，能够特异性结合并抑制 PD-1 受体，从而增强人体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。自2014年首次获批以来，已在全球范围内获批用于治疗多种癌症类型，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌等。2024年，Keytruda创下了294.8亿美元的惊人销售额，稳坐“药王”交椅。可以想见，面对专利悬崖，除减少本身对单一产品的依赖外，默沙东也在尽其所能地保护自家销冠，从开拓新机制和新适应症、开发皮下注射等新剂型，再到探索组合疗法和个性化治疗，专利悬崖的几项主要应对策略都在一一布局推进。开发联合疗法方面，默沙东可谓十分积极。例如与Modena合作，开发与商业化mRNA癌症疫苗mRNA-4157，与K药联用，作为治疗高风险黑色素癌患者的辅助疗法。此前，该司引进科伦药业两种ADC药物的海外权益，同样也是为了与K药开发联合疗法。连肿瘤电场疗法，该药也有所涉猎。早在2020年，默沙东就与Novocure达成合作，共同开展肿瘤电场联合K药用于非小细胞肺癌治疗的临床研究。此外，开发新剂型也是其侧重手段之一。去年11月，默沙东公布皮下注射剂MK-3475A治疗转移性非小细胞癌关键性三期试验的结果，显示疗效不劣于静脉注射，且给药时间短至2-3分钟，患者依从性大幅提升。目前已提交上市申请，预计该试验将支持所有实体瘤的适应症。对于K药来说，这不仅有助提升销售额，也有可能带来专利期的延长。当前，该司已为其申请了数百项专利，其中多数涉及新适应症和新剂型，而非化合物本身。通过构建“专利丛林”，理论上可将其专利保护期延长至2036年。而Gardasil/Gardasil9，也就是大家常说的九价HPV疫苗也即将迎来专利到期问题。作为当今全球最畅销的疫苗之一，Gardasil仅有默沙东的原研药在销售，受产能限制等原因，经常供不应求。2024年，该疫苗销售额达85.8亿美元。尽管专利保护期未到，广阔市场下，万泰生物、上海博唯、康乐卫士、瑞科生物等多家国内企业早已行动布局，多款九价HPV疫苗已经进入三期临床试验。业内预计，国产九价HPV疫苗预计最快在2025年获批上市。  02  BMS：支柱性资产面临仿制挑战表2 BMS近5年内专利到期的主要药物Eliquis（阿哌沙班）是BMS与辉瑞合作开发的口服抗凝血药物。2024年创下了高达133.3亿美元的销售额，较2023年同比上涨9%，位居全球第四，扛起业绩大旗。作为一款FXa抑制剂，Eliquis通过选择性地抑制凝血因子Xa，减少凝血酶的生成，从而发挥抗凝血作用。这种作用机制使其成为一种有效的抗凝血治疗选择，广泛应用于心血管疾病领域。为维护其专利，仅2017年一年，BMS和辉瑞就联合向25家已向FDA申请批准其仿制药的公司提起了专利侵权诉讼。此外，二者还与部分仿制药商达成和解协议，将仿制药的上市时间推迟到2027年或更晚。同时，两家药企还采取了专利布局策略，包括申请新的专利和延长现有专利的保护期。例如，美国专利商标局授予Eliquis一项关键组合物专利，将其保护期从2023年2月延长至2026年11月。此外，BMS和辉瑞还通过开发新剂型和新适应症来延长其市场独占权。而“OK大战”多年，同为PD-1抑制剂的O药，则与K药一样，将在2028年迎来专利保护结束。O药，即Opdivo（纳武利尤单抗），可以说是BMS最突出的资产，主要用于治疗多种癌症，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌。为了延长专利保护期，BMS通过推出新剂型（皮下制剂）和新适应症开发，成功将Opdivo的专利保护期延长至2028年。值得一提的是，作为全球首个PD-1抑制剂，O药自2018年被K药反超并压制多年后，终于在皮下剂型的推进上领先一步，早于K药获得了FDA批准。Opdivo Qvantig（nivolumab加透明质酸酶）用于所有已批准的适应症，成为全球首个获批的皮下注射PD-1单抗。Revlimid则是一款免疫调节剂，主要用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。其核心专利在2019年过期，剩余大部分专利保护则于2022年结束，但2024年仍然为BMS创下了57.7亿美元的销售额，市场表现依旧可圈可点。为了延长Revlimid的市场独占权，BMS通过与多家仿制药商达成和解协议，允许其在特定时间销售有限数量的仿制药，从而延长专利保护期至2025-2026年。面对即将到来专利悬崖及随后的销售额下降预期，BMS选择通过削减成本来度过难关。2024年4月，该司启动了重组计划，裁员超过2千人，以期到2025年节省高达15亿美元。在2024 年全年业务报告中，该司又增加了20亿美元的削减成本的目标，预期于2027年实现。  03  强生：近两年销冠先后受到冲击表3 强生近5年内专利到期的主要药物自身免疫性疾病药物Stelara（乌司奴单抗）是强生2023年的销冠，主要用于治疗银屑病和克罗恩病。该药是一种人源化单克隆抗体，可同时靶向白细胞介素 12（IL-12）和白细胞介素 23（IL-23）。这两种细胞因子在多种免疫介导性疾病中发挥重要作用，通过精准调节免疫系统，Stelara可有效减轻炎症反应。其专利于2023年9月到期，但经与生物类似药制药商达成协议，强生将首款仿制药的上市时间推迟到了今年。接下来受到影响的重磅产品则是该司2024年的销冠——Darzalex（达雷妥尤单抗）。这是一种靶向CD38的单克隆抗体，主要用于治疗多发性骨髓瘤，包括新诊断、复发和难治性多发性骨髓瘤患者。此外，其皮下注射剂型Darzalex Faspro还可用于治疗新诊断的轻链（AL）淀粉样变性成人患者。CD38是一种在多发性骨髓瘤细胞表面高表达的蛋白，Darzalex通过与CD38结合，诱导肿瘤细胞死亡，从而实现疾病缓解。2023年该药全球销售额超过97亿美元，后续则持续强势上涨，2024年首次突破百亿大关达到116.70亿美元，同比上涨19.8%。面对两大重磅选手的专利到期问题，强生也早早未雨绸缪，通过开发替代疗法等措施、削减开支和开展业务重组，从各方面以来缓解冲击，同时通过在肿瘤、感染、心血管等多个领域的多元化布局，力压下一个百亿美元大单品。  04  诺华：销售冠亚相继失去专利保护表4 诺华近5年内专利到期的主要药物Entresto（诺欣妥）是一种口服组合药物，由两种降压药沙库巴曲和缬沙坦组成，用于治疗慢性（长期）心力衰竭的成人患者，以帮助降低死亡和住院的风险。其中，沙库巴曲通过阻断中性肽链内切酶（neprilysin）起作用，增加体内有益肽的水平，这些肽可以放松血管并促进钠和水排泄到尿液中，从而降低血压。缬沙坦则起到阻断血管紧张素II的作用，使血管舒张，降低血压。该药是首个被批准用于治疗指南定义的心力衰竭患者的治疗方法，包括射血分数降低的心力衰竭患者（HFrEF）和射血分数降低的心力衰竭患者（HFpEF）。2024年，Entresto销售额达78.22亿美元，较前一年同比上涨31%，稳坐第一宝座。据FDA记录显示，近十几家制药公司已获得其Entresto仿制药的FDA批准，包括Torrent、Dr. Reddy’s Laboratories、Zydus、MSN等。对于这个问题，诺华则一直在积极保护Entresto，对包括Torrent等在内的多家仿制药制造商提起诉讼，并已促成与多家仿制药申请方的多项保密和解协议，同时也不时有一些法律进展倾向于潜在的仿制药竞争者。Cosentyx（苏金单抗）是一种全人源IgG1单克隆抗体，也是全球首款靶向IL-17A的重磅药物，通过皮下注射给药，主要用于治疗中重度斑块性银屑病、银屑病关节炎（PsA）和强直性脊柱炎（AS）。IL-17A在斑块性银屑病、PsA和AS的病理发生中发挥了重要作用，通过特异性地抑制IL-17A细胞因子，Cosentyx能够有效缓解疾病症状。2024年，Cosentyx销售额达61.41亿美元，较前一年同比上涨25%，位列诺华销量贡献第二。除拓展Cosentyx的适应症外，诺华还通过优化产品特性，致力保护其市场地位。该司推出了患者可自行给药的注射笔，并递交了保护抗体液体制剂的专利申请，对应于注射笔和预充式注射器的抗体制剂。  05  辉瑞：多款重磅产品接连到期表5 辉瑞近5年内专利到期的主要药物Prevnar 13即13价肺炎球菌结合疫苗，可预防13种细菌菌株引起的肺炎、脑膜炎等感染。多年来，辉瑞凭借该药引领肺炎球菌疫苗市场，自2010年上市以来，一直是全球最畅销的疫苗之一，在全球范围内（特别是在婴儿和老年人群体中）广泛接种，为辉瑞带来了巨大的利润。为应对专利到期，辉瑞不断拓展Prevnar（沛儿）系列产品的市场。2021年6月，Prevnar20在美国获批上市，用于≥18岁人群的接种，进一步扩大了预防面。此外，该司还加大了在研发方面的投入，2023年获得了7项FDA批准，并通过收购Seagen来加强其肿瘤产品组合，以弥补Prevnar13专利到期导致的损失。Ibrance（帕博西尼）则是一种口服CDK4/6抑制剂，通过抑制CDK4和CDK6的活性，阻断肿瘤细胞周期的进展，从而抑制肿瘤细胞的增殖。自2015年2月获FDA批准上市后，迅速成为乳腺癌治疗领域的重要药物，2024年其销售额达43.67亿元，是辉瑞在肿瘤领域的重要收入来源之一。针对Ibrance专利到期的问题，辉瑞一方面继续拓展其在肿瘤领域的研发管线，通过并购和合作等方式加强产品组合，另一方面积极寻求与其他药物的联合治疗方案，如与罗氏的PI3Kα抑制剂inavolisib联用，以延长产品的生命周期和市场竞争力。  结语  未来5年，制药行业将迎来新一轮专利到期浪潮，各家药企巨头都将有多款重磅药物即将丧失市场独占权，面临来自大量仿制药和生物类似药的激烈竞争。面对迅速逼近的专利悬崖，各大药企力争以最大限度地维护自家销冠的市场地位，常见应对策略主要包括拓展核心分子的新适应症、探索与其他药品的联用等。同时，企业也会通过资产并购、延长市场独占/延缓仿制药进入市场以及减少开支等措施，以期平稳度过销售额预期显著下降的挑战性阶段。参考文献：制药在线2025专利悬崖，制药巨头能否“舍财渡劫”？https://www.cphi.cn/news/show-282532.html中国医药创新促进会专利到期后MNC也被重创https://www.phirda.com/artilce_38264.html?module=trackingCodeGenerator各家公司官网财报识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

中文摘要目的   评价自制磷酸铝佐剂在不同储存条件下的稳定性，为该佐剂的储存和有效期设置提供数据支持。方法   选取连续3批产业化规模的自制磷酸铝佐剂，分别置于（5±3） ℃和（25±2） ℃储存。定期取样考察磷酸铝佐剂的主要评价指标（外观、pH值、铝含量、吸附率、氯化钠含量、沉降上清分析、无菌性、细菌内毒素、砷盐、铁盐、硫酸盐、铵盐、重金属、磷铝摩尔比、零电荷点、粒径大小与分布）。结果   3批磷酸铝佐剂在2种温度下储存15个月后，外观、无菌性均合格，pH值在5.4~6.2之间，吸附率在93%~100%之间，铝含量在2.77~3.36 mg/mL之间，氯化钠含量在7.90~8.60 g/L之间，沉降上清分析在12~15 mL之间，细菌内毒素在0.5~3.0 内毒素单位/mg铝之间，磷铝摩尔比在0.82~1.13之间，累积分布达到10%、50%、90%时对应的粒径大小分别为1.75~2.53、2.87~3.98和4.94~6.90 μm，零电荷点在5.11~5.47之间，残留杂质砷盐≤0.001‰、铁盐≤0.015‰、硫酸盐≤0.5%、铵盐≤0.005%、重金属≤0.002%，佐剂各项主要评价指标均稳定且符合质量标准。结论   3批自制磷酸铝佐剂在（5±3） ℃和（25±2） ℃条件下保存15个月后稳定性良好，为磷酸铝佐剂储存条件及效期的制定提供了依据。正文佐剂是疫苗产品组成的一部分，佐剂的加入不仅有助于增强疫苗稳定性，还能增强其有效性。铝佐剂是人用疫苗中使用最广泛的无机佐剂，在减少抗原用量和接种次数、提高疫苗免疫持久性等方面显示出独特的优势。疫苗中常用的铝佐剂主要为氢氧化铝佐剂和磷酸铝佐剂。目前，磷酸铝佐剂已在如吸附白喉/破伤风类毒素疫苗、脑膜炎双球菌B疫苗Trumenba®、13价肺炎球菌多糖结合疫苗Prevnar 13®、20价肺炎球菌多糖结合疫苗Prevnar 20®等疫苗中应用。然而，铝佐剂的稳定性和有效性很大程度上会限制疫苗制剂的稳定性和免疫功效，需要对铝佐剂进行稳定性研究，科学制定其保存温度和效期。本研究依据《新原料药和制剂的稳定性试验》Q1A（R2）、《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》等，对兰州生物制品研究所有限责任公司（兰州公司）生产的3批产业化规模磷酸铝佐剂（自制磷酸铝佐剂）进行稳定性研究，动态观察其外观、pH值、吸附率、铝含量、氯化钠含量、沉降上清分析、无菌性、细菌内毒素、砷盐、铁盐、重金属、硫酸盐、铵盐、磷铝摩尔比（P/Al）、零电荷点、粒径大小与分布等主要质控指标，评估其稳定性，为磷酸铝佐剂的储存条件及效期的制定提供依据。1材料与方法1.1主要试剂与仪器3批自制磷酸铝佐剂〔批号：试AP-202201001（简写为1）、试AP-202202002（2）、试AP-202203003（3），铝含量分别为2.99、2.85、3.23 mg/mL〕和佐剂-抗原作用（吸附率）测定用破伤风类毒素均由兰州公司菌苗四室提供。氯化钠、硝酸银、硫氰酸铵、硫酸铁铵、高锰酸钾、硝酸、乙二胺四乙酸二钠、三氧化二砷均购自国药集团化学试剂有限公司，均为分析纯。鲎试剂购自湛江安度斯生物有限公司。Mastersizer 3000粒度仪、Zetasizer Nano ZEN2600电位仪和MPT-2自动电位滴定仪均购自英国Malvern公司；sevenExcellence型pH计、S20型pH计和METTLER XS4002S电子天平均购自瑞士梅特勒-托利多公司；UV-2600型紫外-可见分光光度计购自日本岛津公司。1.2稳定性研究方案依据中国药典2020年版四部（药典四部）9402生物制品稳定性试验指导原则等要求，将3批自制磷酸铝佐剂每批分2组分别置于（5±3） ℃、（25±2） ℃储存，每间隔3个月取样检测，持续储存15个月。对不同温度、不同时间的样品进行主要评价指标检测及趋势分析。1.3主要评价指标测定参照药典四部通则3650氢氧化铝佐剂检定方法对自制磷酸铝佐剂进行下列质控项目检测。1.3.1 外观　目视检查，其外观应为白色或乳白色，半透明、黏稠乳状液，静置可形成分层。1.3.2 pH值　取混匀的自制磷酸铝佐剂10 mL，置烧杯中，室温放置，测定pH值。1.3.3 佐剂-抗原相互作用　佐剂-抗原的相互作用以佐剂对抗原的吸附率表达。（1）佐剂稀释：用生理盐水稀释自制磷酸铝佐剂至铝浓度1 mg/mL，即得供试品溶液。（2）佐剂吸附破伤风类毒素：取适量破伤风类毒素，加入0.85%氯化钠水溶液制成3 mL溶液；再加入供试品溶液约1 mL，使体系终体积为4 mL、铝终浓度0.25 mg/mL、蛋白终浓度100 μg/mL。室温吸附（2.5±0.1） h，期间每隔10 min用涡旋振荡仪振摇1次。吸附液置 2~8 ℃过夜。（3）吸附上清检测：将吸附液转移至离心管，10 000×g离心10 min，收集上清液，以Lowry法检测上清游离蛋白质含量，记录各管吸光度值并计算蛋白质含量，以各管上清液游离的蛋白质含量对应其蛋白质总量计算吸附率，计算公式如下：1.3.4 铝含量　用过量的乙二胺四乙酸二钠与供试品中的铝离子反应，再用锌滴定液滴定剩余的乙二胺四乙酸二钠。根据锌滴定液的消耗量，用下式计算供试品中的铝含量：式中V0、V1分别为空白试验及供试品消耗锌滴定液的体积，mL；c为锌滴定液的浓度，mol/L；V2 为供试品体积，mL；26.98为铝的相对原子质量。1.3.5 P/Al计算　依据药典四部通则3103磷测定法测定佐剂中磷含量，根据磷铝含量计算P/Al。1.3.6 氯化钠含量　量取供试品1.0 mL，加入0.1 mol/L硝酸银水溶液5 mL，混匀，加入8.0 mol/L硝酸10 mL，加热消化至溶液澄清。冷却至室温，加纯化水50 mL、8%硫酸铁铵指示液1 mL，用硫氰酸铵滴定液（0.05 mol/L）滴定至溶液呈淡棕红色，振摇后仍不褪色，即为终点。将滴定的结果用空白试验（可不消化）校正。计算公式：式中V0、VX分别为空白试验及供试品消耗硫氰酸铵滴定液的体积，mL；c为硫氰酸铵滴定液浓度，为0.05 mol/L乘以滴定液F值，mol/L；58.45为氯化钠的分子量。1.3.7 沉降上清分析　将供试品用生理盐水稀释至1 mg/mL，用涡旋振荡仪振摇至少30 s，取25 mL溶液静置24 h，记录沉淀体积，从总体积中减去即得上清液体积，应≤20 mL。1.3.8 无菌检查　采用药典四部通则1101无菌检查法中薄膜过滤法进行检查。1.3.9 细菌内毒素检查　依据药典四部通则1143细菌内毒素检查法中的浊度法，使用鲎试剂进行检查，单位为内毒素单位（endotoxin unit，EU）/mg铝。1.3.10 砷盐、铁盐、重金属、硫酸盐、铵盐检测　采用药典四部通则3650氢氧化铝佐剂检测方法依次检测。1.3.11 零电荷点　采用Zetasizer Nano ZEN2600电位仪和MPT-2自动电位滴定仪联合法检测自制磷酸铝佐剂的零电荷点：取一定体积的样品置于离心管中，离心、复悬，稀释至浓度为80~200 μg/mL，将样品注入样品池，用盐酸和氢氧化钠水溶液进行滴定测定零电荷点。1.3.12 粒径大小与分布　采用激光衍射法，使用Mastersizer 3000粒度仪进行测定。于样品分散器中加入超纯水，搅拌，扣除背景，加入自制磷酸铝佐剂使遮光度控制在7%~15%范围内，检测粒径大小与分布。2结果2.1（5±3） ℃储存的自制磷酸铝佐剂稳定性3批自制磷酸铝佐剂在（5±3） ℃放置15个月，其外观、pH值、吸附率、铝含量、氯化钠含量、沉降上清分析、无菌检查、细菌内毒素、P/Al、零电荷点及粒径大小与分布等参数在储存期内均无明显变化，均符合质量标准且趋势稳定，见图1、表1；残留杂质砷盐≤0.001‰、铁盐≤0.015‰、重金属≤0.002%、硫酸盐≤0.5%、铵盐≤0.005%，符合质量标准。2.2（25±2） ℃储存的自制磷酸铝佐剂稳定性3批自制磷酸铝佐剂在（25±2） ℃条件下放置15个月，其外观、pH值、吸附率、铝含量、氯化钠含量、沉降上清分析、无菌检查、细菌内毒素、P/Al、零电荷点及粒径大小与分布在储存期内均无明显变化，均符合质量标准且趋势稳定，见图2、表2；残留杂质砷盐≤0.001‰、铁盐≤0.015‰、重金属≤0.002%、硫酸盐≤0.5%、铵盐≤0.005% ，符合质量标准。3讨论铝佐剂被广泛应用于疫苗中以增强抗原的免疫原性，其质量和稳定性直接关系到疫苗的质量及稳定性。磷酸铝为羟基磷酸铝化合物，其表面的羟基在不同pH条件下会失去或获得质子，从而改变表面电荷。由于表面羟基被磷酸基取代的程度取决于反应物、沉淀条件及其零电荷点，而P/Al的变化会导致零电荷点值的变化，因此溶液环境的变化可导致铝佐剂表面磷酸盐的解吸或吸附，并伴随着表面电荷和抗原-佐剂相互作用的改变。市售磷酸铝佐剂的P/Al在0.7~1.2之间，零电荷点在4.5~6.5之间。在较高pH下，增加羟基浓度可以使羟基更有效地竞争铝周围的配位位点；在较低pH值下，沉淀更有利于Al-PO4键而不是Al-OH键的形成。由此产生的组分差异进一步导致聚集变化，从而影响佐剂颗粒大小。此外，佐剂表面不同基团的暴露也会导致蛋白质吸附的类型和能力差异。同样重要的是，抗原与佐剂的结合可以是几种相互作用机制的组合。抗原与铝佐剂的结合在很大程度上是通过非共价相互作用，包括静电、疏水、氢键和范德华相互作用，其中以静电吸附最为常见。一般来说，离子强度低、磷酸基团少、杂质少，有利于抗原吸附到铝佐剂表面，同时抗原与铝佐剂的稳态结合作用也受到抗原的等电点、铝佐剂的零电荷点、配方的pH值和离子强度的共同作用。测定佐剂-抗原的吸附率，有助于了解铝佐剂对抗原的吸附能力，以及在不同条件下（如不同pH值或离子强度）和长期储存下的吸附能力。佐剂-抗原吸附后不能进行高温灭菌或除菌过滤等常规除菌工艺，即磷酸铝佐剂自制备完成后应严格保持无菌状态。本研究参照国内外药典及相关文献，对自制磷酸铝佐剂在（5±3） ℃和（25±2） ℃放置15个月的主要评价指标进行了稳定性考察。研究结果表明，自制磷酸铝佐剂在2种温度下保存15个月的各项指标均未发生明显变化，且批间一致性良好，同时也证实了既定的无菌处理工艺及其保存容器可达到预期的无菌保障，且在储存期内容器和产品均无明显相关杂质析出，相容性较好。值得注意的是，3批佐剂pH值变化趋势稍有不同，第2和第3批佐剂的pH随着保存时间的延长都有缓慢下降的趋势，这与文献报道一致；第1批佐剂pH趋势略有不同，可能是由0点检测结果偏低造成：3个月时检测pH为6.2，往后节点pH变化也符合缓慢下降的趋势。检测系统误差也会影响pH测定，造成测定值在一定范围内波动。3批佐剂pH值在储存期内虽稍有变化，但均在标准范围内。本研究通过对佐剂稳定性的分析和综合评估，证明了自制磷酸铝佐剂在储存期内的安全性和有效性，为产品稳定性考察提供了有利数据支持。作者杜娇  洪文浩  许哲  姚钰  刘倩  冯潇  杨英英  周海飞  兰州生物制品研究所有限责任公司菌苗四室， 甘肃省疫苗技术创新中心， 兰州 730046通信作者：周海飞，Email：haifeichow@163.com引用本文：杜娇, 洪文浩, 许哲, 等.自制磷酸铝佐剂稳定性研究 [J].国际生物制品学杂志, 2025, 48(1): 10-15.  DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20240717-00050识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。