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ADC遇上“自免一哥”:被抛弃和被拯救的
2023-09-06
·
生物制品圈
抗体药物偶联物
并购
ASCO会议
临床2期
临床结果
悄无声息中,
艾伯维
在当前大热的ADC领域再退了半步。近期,两款早期ADC项目信息从官网披露的管线布局中消失,分别是
ABBV-011
,以及与
辉瑞
合作开发的
ABBV-647
。
艾伯维
今年的ADC掘金之旅可谓颇为惨淡。4月第一季度业绩电话会议上,
艾伯维
表示,将终止
ABBV-154
的开发。这是一款针对
TNFα
靶点的ADC,拟用于治疗
风湿性多肌痛
、
克罗恩病
和
类风湿性关节炎
,已进入临床II期。但最终,
ABBV-154
成了
艾伯维
公开抛弃的首项非
肿瘤
ADC资产。如果再加上此前的ABBV-3373(靶向TNFα)、ABBV-414(靶向
EGFR)
、ABBV-221(靶向
EGFR)
、ABBV-321(靶向
EGFR)
,
艾伯维
已抛弃的ADC多达7款——几乎与一家Biotech的体量无异。当然,这对营收规模在500亿美元以上的MNC来说不算什么。在
艾伯维
的业务布局中,自身免疫领域产品几乎贡献了公司销售额的半壁江山,放眼同行无出其右。单是一款
Humira
,长达20年的垄断帝国足令其赚得盆满钵满。这个层面上,ADC一度是
艾伯维
如何活得更好的可选项,而非那些赌上身家性命的概念股们或活或死的必答题。只不过世殊事异,
Humira
的“药王”之名随着专利悬崖到来沦为明日黄花,抗
肿瘤
赛道也缺乏标杆性的成熟产品,
艾伯维
此时举目四望,曾要抢占的ADC高地已遍插旌旗。尽管如此,
艾伯维
还没有彻底逃离。剩下的ADC管线中,不乏诸如
ABBV-399
这类已经进入后期开发的项目,并且针对的是颇受关注、尚未跑出一款大分子药物的
c-Met
靶点。故而,留给
艾伯维
转身的时间不多,“进军ADC是竹篮打水一场空”的定论却也言之过早。重要的是,这家昔日的自免巨头能否在倒计时归零之前,控制好速度与有效安全的缰绳,完成“王车易位”。1折戟的ADC管线当外界得知
ABBV-011
从
艾伯维
的管线消失,大概免不了一阵意外。要知道,不久前的ASCO年会上,这款ADC才露过面。根据介绍,
ABBV-011
靶向的是
SEZ6
,后者通常在神经内分泌肿瘤中高表达。
艾伯维
此前曾评估
ABBV-011
作为单一疗法或与
艾伯维
的
PD-1
抑制剂budigalimab联合治疗复发性难治性SCLC的疗效。援引6月会上的报告,I期临床中,该药总缓解率为25%,中位持续时间为4.2个月。虽然这些数据是初步的,但它们表明,ABBV-011这种新型ADC在SCLC中表现出积极疗效。而另一款消失的消失的ADC
ABBV-647
,也被称为cofetuzumabpelidotin,同样靶向差异化的PTK7蛋白。论及出身,
ABBV-647
最先由
Stemcentrx
发现和开发,并得到
辉瑞
的青睐。2016年,
艾伯维
收购
Stemcentrx
,该药的研发工作遂由
艾伯维
继续与
辉瑞
推进。2020年2月,
ABBV-647
启动用于治疗复发性SCLC的Ib期临床。到2023年2月,
艾伯维
CSO Thomas Hudson还在电话会上表示,公司计划在今年将该资产推入II期剂量优化研究。结果,管线的调整显得如此猝不及防。既往的事实也证明,合作开发并不能确保一款在研产品走到上市尽头。在
Hudson
信誓旦旦宣布新计划的次月,与
艾伯维
合作开发ADC项目
CX-2029
的CytomX表示,
艾伯维
放弃了
CX-2029
,不再推进其临床研究。二者于2016年达成战略合作,共同开发该候选药物。
CX-2029
靶向的
CD71
在一些
实体瘤
、
血液病肿瘤
以及许多正常组织上高表达,在正常组织上的表达和潜在毒性限制其应用。
CytomX
声称,其Probody可以解决该问题。但2021年12月,
Cytomx
公布了
CX-2029
的I期临床数据,在16例可评估鳞状NSCLC患者中,
CX-2029
的ORR仅为18.8%,在25名可评估的
头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)
患者中,ORR为4%,仅有一名患者缓解。而安全性方面,
CX-2029
也没能实现最初设想的减毒作用。疗效表现最好的5mg/kg剂量组中,大于3级的不良反应发生率达到惊人的100%。同样是2016年,
艾伯维
收购了
Stemcentrx
,获得一款靶向Delta样配体3(
DLL3
)的ADC Rova-T。这项交易为人瞩目,一方面是金额,创下了当时ADC领域并购之最;另一方面,是
Rova-T
的靶点
DLL3
。
DLL3
在SCLC靶向治疗上被认为极具潜力,
Rova-T
作为三线治疗、二线治疗、一线维持治疗的临床试验却全部宣告失败。到2019年1月,
艾伯维
公开表示,因为
Rova-T
造成的无形资产减值损失达到40亿美元。落寞中,这家巨头放弃了
Rova-T
的后续开发。重蹈覆辙的还有处于临床III期的
Depatux-M
。该药是
艾伯维
从
Seattle Genetics
引进的ADC管线,由针对活化的
EGFR
抗体(ABT-806)和毒素单甲基澳瑞他汀-F组成,主要开发的适应症为
胶质母细胞瘤(GBM)
。
Depatux-M
曾在2014年获得
EMA
和FDA授予的孤儿药资格。然而2019年,一项名为INTELLANCE-1的III期临床试验中期分析结果显示,相比对照组,接受
Depatux-M
联合标准治疗的患者没有获得生存期方面的益处,试验宣告失败。2c-Met,全家的希望?昔日的大厦正在倾倒。2023年上半年财报显示,
艾伯维
总收入260.9亿美元,同比下降7.2%。其支柱板块免疫领域销售额为124亿美元,占比近一半,但同比下降7.1%。这一颓势,很大程度上是跟
艾伯维
深度捆绑的
Humira
有关。报告期内,
Humira
收入仅有75.53亿美元,同比下降25.2%。而与之对比,
默沙东
的
PD-1
抑制剂Keytruda继续攀升至120.65亿美元的历史高位,同比增长20%。不出意外,2023年
Keytruda
将终结
Humira
的销售额榜首地位,成为新的“药王”。据Evaluate Pharma报道,到2026年,受仿制药的冲击,
Humira
的销售额将可能降至68.3亿美元。
艾伯维
预计,生物类似药对
Humira
在2023年收入影响接近45%(±10%)。实际上,
艾伯维
此前已经在考虑自免市场的“继任者”,成功推出
Skyrizi
和
Rinvoq
两款重磅产品。数据方面,
Skyrizi
、
Rinvoq
创收增速喜人,上半年全球的销售额分别为32.43亿美元、16.04亿美元,同比上涨48%、51.7%。但从绝对值来说,这对填补
Humira
的失地还不够。常规的药物类型之外,
艾伯维
尝试将扎堆抗
肿瘤
的ADC资产转向自免赛道。此前,它就探索了在
Humira
基础上偶联小分子激素,通过抗体定向将激素输送到
炎症
组织发挥作用,也就是基于
TNFα
抗体的自免ADC(iADC)。这款产品最初的代号是
ABBV-3373
,后因良好的疗效与安全性数据,
艾伯维
在
ABBV-3373
的结构基础上进行了连接子技术的优化,得到了更有潜力的
ABBV-154
——时间线在此收束,4月,该药因获益-风险比不足以跟其他竞品区分,被
艾伯维
割席。作为最早入局ADC赛道的制药巨头之一,媒体报道,
艾伯维
的动作可追溯到2008年。十多年来,
艾伯维
对ADC的开发大体分为两条主线。除了上文提及的自免,另外就是抗
肿瘤
。2015年,收购Pharmacyclicsd得到的
BTK抑制剂Imbruvica
BTK
抑制剂Imbruvica,使得
艾伯维
成功在
血液瘤
占据一席之地。为了进一步扩充
肿瘤
管线,
艾伯维
在2016年通过并购、授权等形式,引进了数款ADC资产,可惜缺乏建树。抗
肿瘤
板块是
艾伯维
的第二大创收部门,可预见的未来里,也是最有希望帮助其提振业绩的下一个增长点。几番调整后,
艾伯维
官网显示,临床阶段的在研ADC项目还有4款。如果要论其中最瞩目的,无疑是进展最快的
ABBV-399
,目前已进入全球注册性III期临床。
艾伯维
ADC管线,图源:
艾伯维
官网
ABBV-399
也被称为
Telisotuzumab Vedotin
,是一种针对
肿瘤
的治疗药物,可针对
肿瘤
细胞表面的
c-Met
突变进行追踪,并释放一种名为
甲基澳瑞他汀(MMAE)
的抗有丝分裂药物来杀死癌细胞。2022年1月,
ABBV-399
被FDA授予了突破性疗法资格,用于治疗晚期或转移性铂类治疗后进展的
c-Met
高表达
EGFR
野生型非鳞状NSCLC患者。值得一提的是,
ABBV-399
是目前全球唯一一款进入III期临床的
c-Met
靶向ADC。2022 ASCO年会上,对外披露的II期LUMINOSITY研究显示,
ABBV-399
在c-
Met
高表达、
EGFR
野生型非鳞状NSCLC患者中的ORR为52.2%,在c-
Met
中等表达的
EGFR
野生型非鳞状NSCLC患者中的ORR为24.1%。
艾伯维
还启动了
ABBV-399
治疗
NSCLC
患者的III期M18-868研究,旨在评估
ABBV-399
联用
多西他赛
,在既往接受过治疗的c-
Met
高表达
EGFR
野生型局部晚期/转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。根据时间表,这项研究预计在2025年6月完成。既往研究证实,
c-Met
/
HGF
信号通路的异常激活,与
NSCLC
的发生发展以及
EGFR-TKI
EGFR
-TKI的耐药性密切相关。目前,已有多款小分子
c-Met
抑制剂获批用于治疗
c-Met
突变和过度扩增的NSCLC,但这类药物存在的耐药性问题,明显缩短了患者的响应时间。为了抢占
c-Met
赛道的机遇,
艾伯维
还储备了一款下一代在研产品
ABBV-400
。今年的ASCO年会上公布的其早期多瘤种药物爬坡试验结果,显示出该药在
转移性结肠癌
的整体有效率为22%。目前,
ABBV-400
已进入I期研究。客观说,
艾伯维
确有破局的条件。业界对于
c-Met ADC
Met
ADC的开发还处于较早期阶段,全球进入临床阶段的
c-Met ADC
Met
ADC不到10款。
ABBV-399
领跑III期临床,
荣昌生物
的
RC-108
处于II期临床,其余
c-Met
ADC在I期阶段。3从“想到”到“做到”1967年,ADC概念首次被提出,而到2000年,首款ADC
Mylotarg
才获批上市。虽然过去20年有过坎坷,但随着
DS-8201
DS
-8201等产品的突破,ADC抗
肿瘤
的想象空间正在放大。GlobalData结合当前披露试验以及管线,展望了ADC市场格局。据其估算,到2029年,ADC在全球
肿瘤
治疗中的市场价值预计将超过360亿美元。这种期待值,也从相关交易中可见一斑。按照不完全统计,ADC领域的交易自2018年以来增加了三倍多,截至2022年底,投资总额约为18亿美元。并购方面,今年3月,
辉瑞
宣布以430亿美元收购ADC巨头
Seagen
,获得了多款ADC商业化和在研资产。另外,截至6月初,今年ADC研发许可项目交易达24起,部分项目披露的交易总价值超108.71亿美元。在已获批的ADC中,
Kadcyla(罗氏)
Kadcyla
(罗氏)、Adcetris(Seagen)和
Enhertu(第一三共)
Enhertu
(第一三共)已经达到了“重磅炸弹”的成就,去年销售额分别为22亿美元、14亿美元和12亿美元,分别占公司总销售额的5%、49%和15%。今年上半年,包括前三者在内的所有ADC的销售额已突破了50亿美元,持续放量可期。借由对
Seagen
的收购,
辉瑞
瞬间跻身ADC头部。跟
艾伯维
相似,
辉瑞
对ADC的执念由来已久。2009年,
辉瑞
以680亿美元的价格收购
惠氏
,
Mylotarg
正是出自后者之手。不料,由于
Mylotarg
安全性和获益问题,2010年无奈撤市;2017年,
辉瑞
又推出
Besponsa
,同时带着改良版
Mylotarg
回归,事后证明,它们的商业回报都不及预期。还会有一个“Seagen”来拯救
艾伯维
吗?答案是存疑的。
FTC
的新政改革,正磨刀霍霍,直指药企间的天价并购。而就算不是头部公司,以当前ADC的热度,存量资产也不会剩下太多。更重要的问题是,潜在的同质化开发风险,以及ADC有效和安全平衡艺术,需要包括
艾伯维
在内的入局者做好准备。除了上文提到的
ABBV-399
和
ABBV-400
之外,另一款处在临床I期的
ABBV-319
,选用了跟已被放弃的
ABBV-154
相同的linker-payload,靶向
CD19
,用于
B细胞恶性肿瘤
。该ADC被
艾伯维
设计成具有3种不同的作用机制,以最大限度地提高抗癌活性,同时降低药物副作用。对于
CD19
靶点,市场上已经有ADC获批。2021年4月,
Loncastuximab Tesirine(Zynlonta)
成为全球首个靶向
CD19
的ADC,被用于治疗
复发/难治性大B细胞淋巴瘤
。可是,该药商业化进展并不顺利。2022年,
Zynlonta
销售额为0.749亿美元,2023第一季度销售额仅1895万美元,环比有所下降。因为近期的临床安全性事件问题,市场对
Zynlonta
的未来更感迷茫。如果
ABBV-319
不能推陈出新,摆脱
Zynlonta
的疑云,只怕上市后也是前路崎岖。
艾伯维
还剩下一款处在I期临床的ADC
ABBV-706
,瞄准的适应症是
Rova-T
折戟的
SCLC
。众所周知,
SCLC
的高复发率为其治疗带来巨大挑战,今年ASCO年会上,
安进
、
BI
等药企也分享了各自在
SCLC
领域的产品进展,其中不乏处在临床III期的药物。光是依靠类型差异,能否帮助
ABBV-706
后来居上?进入临床的ADC已超过200个,对于阵痛期的
艾伯维
来说,要想在众多玩家中脱颖而出,就必须在靶点、抗体、毒素、偶联方式等方面,交出一份能够说服市场的答卷。参考文献:1、AbbVie Removes Two Early-Stage Cancer Assetsfrom Pipeline2、
艾伯维
ADC探索之路;医药魔方3、抗体偶联药物(ADC)的交易格局;抗体圈4、5个月超20起,ADC研发许可交易盘点;生物药大时代5、最高430亿美元!2023上半年9大生物制药收购;药智网6、来势汹汹,国产ADC的竞争格局;同写意今年是
COVID-19
大流行趋于稳定后的第一年,人民生活逐渐走向正轨,经济也在缓慢但有力的复苏之中,而各抗体企业也依然在不断奋进、不断突破、不断超越,使抗体领域蓬勃发展,硕果累累。为促进抗体行业的交流与创新,2023年10月14-15日第六届金秋十月抗体产业发展大会如约而至。会议旨在为研究人员提供一个互动交流的平台,有助于推动抗体产业的进一步发展。会议内容时间:2023年10月14-15日地点:苏州(酒店定向通知)规模:600-800人主办单位:生物制品圈、抗体圈指导单位:
康维讯生物
、
夏尔巴生物
会议费用:免费FREE!(仅收取50元报名定金,含参会学习、茶歇、会议手册,定金概不退还),9月15日报名定金提高到100元,先到先得,报完即止,超过9月20日预登记将收取会议费!报名方式:扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功(报名志愿者,承担一定工作,请慎重考虑,免交定金)!组委会获得报名信息后,根据报名信息进行初筛,并进一步与报名者沟通确认,实现精准邀请。最终有机会进入大会微信群(严格审核通过)。日程安排更多嘉宾仍在邀请中。。。。。。识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
AbbVie, Inc.
Pfizer Inc.
Stemcentrx, Inc.
[+15]
适应症
实体瘤
胶质母细胞瘤
结肠癌
[+12]
靶点
TNF-α
EGFR
c-Met
[+8]
药物
SC-011
Cofetuzumab Pelidotin
ABBV-154
[+23]
标准版
¥
16800
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