Depatuxizumab mafodotin

点击上方蓝字 关注我们编者按：药物抗体比（DAR）是影响抗体偶联药物（ADC）疗效和安全性的重要因素，DAR过高可能增加毒副作用，而过低则可能无法达到满意的临床疗效。如何增加DAR值并改善DAR均质性，是改进ADC疗效和安全性的重要策略。本文将向读者介绍DAR的定义，以及如何通过偶联技术的改进，从而得到高DAR值且均质性好的ADC。何为DAR？抗体偶联和细胞毒性有效载荷可以影响ADC的药代动力学特征和疗效。传统的药物偶联通常发生在单克隆抗体（mAb）主链上，通过赖氨酸侧链的烷基化或乙酰化，主要见于吉妥珠单抗（GO）和T-DM1（Trastuzumab emtansine）等ADC；或者通过还原二硫键以释放可与连接子结合的半胱氨酸（Cys）残基，主要见于布伦妥昔单抗（BV）等ADC[1]。传统的ADC药物偶联策略是随机的，导致ADC具有一定的异质性，药代动力学特征、疗效和安全性表现有所差异。到目前为止，几乎所有获批的ADC都是通过非特异性修饰Cys或Lys抗体残基或使用还原二硫结构连接子获得的，此类ADC的异质性难以避免，使其治疗效果受限。评估ADC效率的一个重要因素是药物-抗体比（DAR），即每个单克隆抗体（mAb）上结合的药物分子数量。最佳DAR取决于有效载荷的性质[3-4]。目前，不同ADC的DAR差异较大，这主要取决于偶联位点以及轻链或重链的使用。DAR值可影响药物的疗效，因为药物装载量低会导致效力下降，而药物装载量高可能会影响毒性和药代动力学（PK）[4-5]。DAR越高越好吗？目前，已获批ADC的DAR值为2~8。以往认为ADC的最佳DAR值为4，但近期一些DAR值为8的新型ADC相继获批，使得前述观点受到质疑。将mAb与连接子通过定位活性分子的共轭技术（如疏水性掩蔽技术）对于提高DAR的均质性至关重要[6]。一般来说，DAR较高的ADC在体外更活跃，能够更快地分布到血浆中。在对实验室小鼠进行的临床前研究中，DAR为8的ADC，其血浆清除速度相比DAR为2的ADC快五倍，而且没有表现出细胞毒性增加[6]。这主要得益于抗体-连接子复合物的疏水性增加，可以通过使用不影响血浆清除的亲水结构来实现。根据所使用的偶联方法，可以产生具有不同DAR和结合位点的ADC，尤其是一些具有靶向特异性的偶联方法，使用修饰的残基、修饰的糖链、酶连接和化学偶联剂，可以提供均质性更好的ADC产品。通常情况下，偶联氨基酸为Cys或Lys的ADC具有一定的异质性，主要由于以下的潜在问题：（1）产品中可能残留少量未偶联的抗体，从而占据并填充ADC结合位点，降低效率；（2）DAR较高的ADC在体外更活跃，但在体内耐受性较差，并且比DAR较低的ADC清除更快。目前ADC主要有两种偶联方式：随机偶联和位点特异性偶联（SSC）。一般来说，随机偶联占主导地位，但SSC的功能和分析优势更为突出，能够优化偶联位置，增强生物活性及其分析表征，从而合成均质性更好的ADC[7]。在Cys上的SSC方法是利用设计具有Cys残基和链间二硫键的mAb，以利用现有的有效载荷进行马来酰亚胺偶联[8]。确实有！DAR高且均质性好的ADC总的来说，有效的偶联策略可谓ADC成功的关键所在。这一步骤决定了生物偶联物的性质和特性，并显著影响偶联效率。经典的偶联方法是随机偶联到Lys残基和在mAb铰链区还原Cys残基的偶联[9]。这些方法包括在抗体序列中引入修饰的Cys残基或非天然氨基酸，或通过转谷氨酰胺酶和糖基转移酶进行酶偶联。尽管可以通过特定的偶联技术调节DAR曲线，但SSC方法可以得到更加均质的ADC产品，从而提高产量和生物物理特性。蛋白质工程技术则能够在特定位置放置残基，从而实现选择性化学偶联反应。因此，偶联稳定性取决于特定修饰的Cys位点，能够提高治疗指数，同时增加偶联稳定性和PK特性。下表总结了使用不同DAR策略优化一些ADC效率的效果[2,10,11]。表1. 不同偶联策略的效果[2,10,11]偶联策略效果增加DAR+ 增强效力− 增加蛋白质聚集− 改变生物功能− 通过破坏B细胞耐受性引发免疫反应− 增加抗体清除− 减少药物暴露− 增加毒性− 增加蛋白质聚集药物通过抗原结合区域附近的位点附着− 影响体内和体外偶联物稳定性− 连接子不稳定− 药物暴露通过抗原结合区域对称附着DAR+ 增强疗效+ 增加耐受性+有利于；-不利于长期以来，DAR为4被认为是最优的，但最近的研究表明，这主要适用于具有第二代连接子且有效载荷为DM或MMAE的ADC，例如mirvetuximab soravtansine（DAR 3.5），抗BCMA thiomab-amanitin（DAR 2）和depatuxizumab mafodotin（DAR 4）[12,13]。SG是同时具备高DAR且不降低载荷治疗效率的ADC，这是一种抗TROP-2的mAb与SN-38偶联而成的新一代ADC[12,13]，这款ADC的亮点之一是通过在连接子结构中加入聚乙二醇单元，使其具有高DAR（7.6），但并没有降低治疗的耐受性或有效性。另一个高DAR且不降低效载荷治疗效率的ADC是T-DXd，其有效载荷为exatecan衍生物DXd，这是一种体外活性比SN-38强十倍的细胞毒性剂，具有更好的安全性，包括更好的溶解性和对邻近癌细胞的旁观者效应，可以有效克服肿瘤异质性；此外，T-DXd的半衰期短，能够减少非靶向毒性；再者，T-DXd通过在抗HER2的曲妥珠单抗Cys残基上使用蛋白酶敏感的马来酰亚胺连接子进行生物偶联，使其不仅DAR值高达7.8，而且均质性好[12,13]。总之，DAR是影响ADC疗效和安全性的重要因素。近年来，随着ADC偶联技术的改进，通过一些增加偶联稳定性和PK特性的SSC方式，能够获得DAR值高，且均质性好的ADC。参考文献上下滑动查看更多内容[1]Abuhelwa, Z.; Alloghbi, A.; Nagasaka, M. 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往期回顾（点击标题查看文章） 2023年抗体药物行业发展大盘点 单抗发展史，看这篇就够了！ 浅谈抗体的作用机制和优缺点 单抗怎么起名，看这篇！ “魔法子弹”ADC之结构与作用 7大亮点回顾2024全球ADC产业图景 在ADC药物研发中，靶点的选择是决定药物疗效和安全性的关键因素。理想的靶点通常在肿瘤细胞中特异性高表达，而在正常细胞中的表达水平较低，以减少对正常组织的损害。此外，靶点的选择还应考虑其在肿瘤发展中的作用，以及是否具有内吞性，这决定了ADC药物能否被肿瘤细胞有效内化并释放细胞毒性载荷。 目前，当前ADC药物研发的“明星靶点”包括HER2、TROP2、组织因子（TF）、Nectin-4、FRα、EGFR、BCMA、CD家族（CD33、CD30、CD22、CD79B、CD19）等。 表 全球ADC药物上市汇总 实体瘤ADC热门靶点介绍 用于治疗实体瘤的ADC热门靶点包括HER2、TROP2、组织因子（TF）、Nectin-4、FRα和EGFR。从ADC产品的靶点分布来看，HER2是ADC研发最热门的靶点，其次是TROP2。 01 HER2 HER2是一种185kda的跨膜糖蛋白，属于表皮生长因子受体家族的一员。人表皮生长因子受体家族（human epidermal growth factor receptor，HER）承担着信号传导，调节正常细胞的生长、存活、转化及凋亡的作用，HER家族包括4个成员，分别是HER1（EGFR/ErbB1 ）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）、HER4（ErbB4）。HER2/NEU基因的扩增是人类恶性肿瘤和转移的重要因素。 目前，市场上有三种靶向HER2的ADC药物，分别是T-DM1， DS-8201和RC48。 靶向HER2的ADC药物 1、T-DM1 T-DM1（kadcyla，Ado-trastuzumab emtansine，赫赛莱）是第一个获得FDA批准用于乳腺癌的ADCs药物，携带的单抗靶头是靶向HER2的单抗——曲妥珠单抗（赫赛汀），HER2广泛用于胃癌、乳腺癌细胞；化疗药物是微管蛋白抑制剂小分子抑制剂细胞毒素DM1（Mertansine，美坦新，美登素类），以不可水解的硫醚键为连接子进行连接。TDM1结合到HER2受体的第IV亚区，由受体介导的内化，随后在溶酶体降解，在细胞内释放含有DM1。DM1与微管蛋白的结合破坏细胞内的微管网络，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。 2、DS-8201 DS-8201（Enhertu，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，优赫得），由第一三共和阿斯利康推出。DS-8201携带靶头仍然是曲妥珠单抗（赫赛汀），而细胞毒性药物则是喜树碱类药物，即拓扑异构酶1抑制剂Exatecan（依喜替康）衍生物，并以可水解的四肽连接子，采用半胱氨酸残基的定点偶联，载药量大。目前DS-8201已被NCCN指南列入HER2阳性晚期乳腺癌推荐治疗方案，并在全球不同地区获批上市7种适应症。 3、RC48 在国内，NMPA于2021年6月9日，附条件批准荣昌生物注射用RC48（Disitamab- MMAE，爱地希）上市。RC48没有采用曲妥珠单抗，而是采用自研的人源化维迪西妥单抗（disitamab vedotin）靶向HER2的胞外区，以可裂解的val-cit为连接子，连接了抑制微管蛋白剂单甲基澳瑞他汀E（Monomethyl Auristatin E, MMAE，海兔毒素衍生物），用于局部晚期或转移性胃癌/胃食管交界（GEJ）腺癌患者的三线治疗。 02 TROP-2 TROP-2（滋养层细胞表面抗原2）是一种在多种肿瘤组织中高表达的跨膜糖蛋白，其在肿瘤的发生、发展及转移中发挥重要作用，从而被认为是癌症靶向治疗的一个新型且有前途的分子靶点。 目前，已有多种TROP-2 ADC药物在临床研究中显示出显著的抗肿瘤效果。例如，戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）由人源化的抗 Trop-2 抗体（hRS7）与拓扑异构酶抑制剂（SN-38）结合而成，已获得美国FDA批准用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的TROP-2 ADC药物。 03 HER3 相比于拥挤的HER2赛道，HER3由于受体本身结合力较低，不具备内在激酶活性，且没有合适的反映HER3激活与否的生物标志物，在研发中没有受到重视，但现在也有许多企业在跃跃欲试。 如第一三共开发的靶向HER3的ADC药物U3-1402，HER3-DXd（Patritumab Deruxtecan，U3-1402）是一种新型的HER3靶向ADC，其是将靶向HER3单克隆抗体patritumab与拓扑异构酶I抑制剂DXd结合构建。目前U3-1402已被美国FDA授予突破性疗法资格，用于接受过第三代EGFR靶向药和铂类化疗后疾病进展的转移性或局部晚期EGFR阳性非小细胞肺癌患者。 04 EGFR 在EGFR（HER1）的赛道上，Amgen公司的AMG595是人源化的抗EGFR-Ⅷ IgG1单克隆抗体与DM1偶联而成的ADCs，主要用于治疗恶性胶质瘤。但临床研究显示AMG595对一些EGFRvIII突变GBM患者有益，但作用有限。此外，艾伯维的ABT-414也在GBM三期临床中未达到主要终点。 国内EGFR的ADC药物如乐普生物的MRG003靶向EGFR，以MMAE为载荷，以可裂解连接子连接，用于治疗晚期实体肿如头颈癌、鼻咽癌和非小细胞肺癌的研究正在进行中。此外还有恒瑞医药（SHR-A1307）、荣昌生物（RC68）、百力司康（BB-1705 ）等多家生物技术公司布局靶向EGFR的ADCs。 05 TF（组织因子） TF（组织因子），也称为凝血活酶因子III 或CD142，是一种具有促凝血活性的跨膜糖蛋白，该抗原的内化特性非常适合开发TF靶向 ADC。首款用于宫颈癌治疗的ADC，由Seagen和Genmab公司合作开发的Tivdak® (tisotumab vedotin），于2021年取得加速批准在美国上市。它是首个批准用于宫颈癌的ADC，也是目前唯一一款靶向组织因子（TF）的上市ADC。 06 Nectin-4 Nectin-4是一种66kDa的 I 型跨膜蛋白，其主要作用是促进细胞间接触。它在多种肿瘤类型中过表达，而在正常成人组织中几乎不存在，因此也被视为ADC药物的理想靶点。目前，上市的Nectin-4 ADC药物是Padcev（Enfortumab Vedotin），由Seagen和安斯泰来联合开发。 07 FRα FRα（叶酸受体α）是一种膜结合的代谢叶酸受体，参与叶酸的细胞内转运。一旦与叶酸结合，受体-配体复合物就会通过非经典的内吞机制内化。FRα在卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、间皮瘤和肺癌中高表达，但在正常细胞中几乎不表达，这使得该受体非常适合 ADC 靶向。 目前，全球首款且唯一获批的FRα的ADC药物是ImmunoGen公司开发的Elahere（Mirvetuximab Soravtansine），它由抗FRα的人源化单克隆抗体与细胞毒性药物分子DM4通过二硫键偶联，属于靶向FRα的First-in-class ADC。Elahere的作用机制是与肿瘤细胞表面的FRα结合，并通过内吞效应进入到肿瘤细胞中，然后连接键断裂，释放抗微管药物DM4，继而杀伤肿瘤细胞。 08 Claudin18.2 Claudin 18.2是一种紧密连接蛋白家族成员，在多种肿瘤中高表达，目前Claudin 18.2作为极具前景的肿瘤靶向治疗靶点。例如，恒瑞医药开发的SHR-A1904是一款拥有知识产权的Claudin18.2靶向ADC药物，其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPOi），通过与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，使得药物被内吞进入细胞后释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。 2025年1月6日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在国际权威肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）上公布了一项具有里程碑意义的临床研究：靶向Claudin 18.2的抗体偶联药物（CMG901）治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者的I期临床试验结果。 作为全球首个针对Claudin 18.2靶点的抗体偶联药物临床研究报道，国内原研的CMG901在晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者中患者中展现的良好安全性与显著疗效，标志着中国在抗肿瘤新药研发领域取得了又一重大突破。 09 c-Met c-MET，亦称为MET或肝细胞生长因子受体（HGFR），是一种属于MET家族的受体酪氨酸激酶，在多种肿瘤中高表达。 在研c-Met ADC药物 艾伯维ABBV-399和ABBV-400 2024年9月，艾伯维宣布ABBV-399在美申报上市，用于治疗既往接受过治疗的c-Met蛋白过表达、表皮生长因子受体（EGFR）野生型晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 阿斯利康AZD9592 荣昌生物RC108 再生元REGN5093- M114 恒瑞SHR-A1403 血液瘤ADC靶点介绍 对于血液肿瘤，免疫谱系特异性生物标志物如CD19、CD20、CD22、CD33、CD79B和BCMA在恶性血细胞上广泛且均匀地高水平表达，因此已被广泛探索为ADC开发的候选靶点。此外，获批ADC的靶抗原在结合后容易内化，这是有助于ADC疗效的重要特征。 01 CD19 CD19被认为是一种泛B细胞标志物，也是成熟B细胞表面多分子复合物的主要信号转导成分。CD19的表达在大多数B细胞恶性肿瘤中高度保守，此外，CD19具有快速内化动力学，不会脱落到循环中，使其成为理想的ADC靶抗原。 02 CD22 CD22是一种140kDa的跨膜糖蛋白，与CD33一样，是Siglec家族的成员，与该家族具有多种结构特征。主要区别在于CD22比CD33大得多，因为它具有多个Ig结构域和ITIM/ITIM样基序。CD22的表达仅限于B细胞，并且CD22在包括ALL在内的各种B细胞恶性肿瘤的大多数母细胞中表达水平升高。 CD22被CME内吞。天然样配体通过CD22的组成型快速内吞作用在细胞内积累。这些配体被分选以在溶酶体中降解，而CD22则被回收回细胞表面。此外，CD22配体诱导的内吞作用激活细胞内池，补充或增加细胞表面CD22的表达水平。因此，CD22对ADC具有良好的内吞特性。 03 CD33 CD33是一种67kda的跨膜糖蛋白受体，是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（SIGLEC）家族的成员，该家族通常在正常髓系细胞上表达，并且是Gemtuzumab ozogamicin的靶标，因为它优先在AML细胞上过表达。CD33的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）调节CD33内吞作用，可通过网格蛋白介导的内吞作用（CME）激活。在内吞作用方面，AML细胞中CD33的表达水平与其内吞速率之间没有相关性。CD33是一种缓慢内化的抗原，CD33交联不能改善内吞作用。对GO无反应的AML患者可能与CD33受体摄入功能不佳有关。 04 CD79b CD79b仅在未成熟和成熟B细胞中表达，在恶性肿瘤中≥80%的B细胞中过表达。CD79a和CD79b是两种非共价结合的跨膜蛋白，介导信号传导和内吞作用。对于后者，CD79a-CD79b异二聚体是控制BCR内吞作用的支架。BCR的内吞作用主要由CME完成，并由AP-2介导。有趣的是，CD79a直接与AP-2的μ亚基相互作用，进而激活CD79b并导致整个BCR复合物的内吞作用。 此外，对于ADC，CD79a可以内化为单体，但CD79b不能。如果CD79b的近端膜酪氨酸（Y195）发生突变，则AP-2与CD79a的结合被阻断，内吞作用也被阻断。在18%的活化B细胞样DLBCL标本中，Y195发生突变。总之，有证据表明CD79b的内吞作用取决于整个BCR复合物的内化，而不是作为单体。 05 BCMA BCMA或CD269，也称为TNFR超家族成员17，转导诱导B细胞存活和增殖的信号。BCMA的分子量仅为20.2kDa，其配体结合的细胞外区域具有“扶手椅”构象，由六个CRDS组成。除多发性骨髓瘤外，BCMA还在许多血液系统恶性肿瘤中表达，例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。 靶点研发的挑战与机遇 尽管上述靶点已成为ADC药物研发的热点，但仍面临诸多挑战，如靶点的同质化竞争、耐药性问题、以及对正常组织的潜在毒性。同时，这些挑战也带来了新的机遇，如开发新的靶点、探索联合用药策略、以及利用新技术提高ADC药物的特异性和疗效。 同质化竞争：随着多个药企聚焦于相同靶点，市场竞争日益激烈，这要求研发者探索新的靶点或开发差异化的产品。 耐药性问题：肿瘤可能对ADC药物产生耐药性，因此需要研究新的有效载荷和连接子技术，以克服耐药性。 对正常组织的潜在毒性：尽管ADC药物旨在减少对正常组织的损害，但某些靶点在正常组织中的表达可能导致不良反应，需要进一步优化药物设计以降低毒性。 小结 ADC药物研发的热门靶点不仅为癌症治疗开辟了新的方向，也推动了药物研发技术的革新与进步。尽管耐药性和市场竞争是挑战，但通过联合用药、适应症拓展等策略，ADC药物的潜力正在被不断挖掘！ 参考来源：1、收藏！实体瘤和血液肿瘤的热门ADC靶点总结https://mp.weixin.qq.com/s/TyWFhawME7rngqavLwhC4w2、ADC药物研发的热点靶点与未来趋势https://mp.weixin.qq.com/s/s4ychEG-SoJy3s2Ce5Vqcw3、靶向HER家族的ADCs药物概览https://mp.weixin.qq.com/s/FgWfzopNgYX3FTYqfNHM4Q END 整理及编辑：芝麻核桃 声明：本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Biopharma。 皮尔法伯集团创立于1962年，总部位于法国西南部，拥有世界第二大护肤品及化妆品实验室，也是全法第二大私营制药集团。集团业务涵盖处方药、医学护肤品及公共健康三个领域。 皮尔法伯制药作为集团重点业务板块之一，聚焦肿瘤，罕见病和皮肤科三大领域的研发和对外合作。集团在肿瘤学领域拥有40年的创新、开发、制造和商业化经验。集团每年约80%的研发支出用于肿瘤学，目前的肿瘤学商业产品组合涵盖结直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、血液学疾病和癌前皮肤病。