赛诺菲调转船头

2024-05-27

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关键词赛诺菲；艾沙妥昔单抗；发展战略近日，赛诺菲「艾沙妥昔单抗注射液」的2.2类上市申请获CDE受理。这是艾沙妥昔单抗在国内递交的第二项上市申请，2023年12月其在国内递交的首个上市申请获CDE受理。艾沙妥昔单抗（Isatuximab，Sarclisa）是一种IgG1嵌合单克隆抗体，靶向浆细胞CD38受体的特定表位，能够触发多种独特的作用机制，包括促进程序性肿瘤细胞死亡（凋亡）和免疫调节活性。目前，该药已在美国获批两项适应症：联合泊马度胺和地塞米松（pom-dex）治疗至少接受过2种治疗方案(包括来那度胺和一种蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂)的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者（2020.03）；联合卡非佐米和地塞米松（Kd）治疗既往接受过1-3线治疗的R/R MM成人患者（2021.04）。Sarclisa是第二款获批上市的CD38靶向单抗，2020年其获批时，首个获批的CD38单抗——Darzalex的销售额已高达41.9亿美元，当时华尔街投资银行Jefferies分析师预计，Sarclisa上市后的年销售峰值将突破10亿美元。Sarclisa也被赛诺菲寄予厚望，然而事实有点打脸，Sarclisa上市后表现平平，2020年至2023年全球销售额仅有1.76亿欧元、2.94亿欧元和3.81亿欧元。深入分析，Sarclisa市场表现不佳有多方面因素，一方面由于MM领域竞争激烈，多款新药陆续获批上市，而Sarclisa适应症拓展上进展并不快，上市四年多仅斩获两项MM适应症，且其给药方式也不占优势，通过静脉注射给药。而其头号竞品Darzalex在MM领域早已斩获多项适应症，在Sarclisa获批之前已被批准用于MM的一线、二线和多线治疗，且还被批准用于治疗轻链淀粉样变性。此外，Darzalex的皮下制剂Darzalex Faspro已于2020年5月在美国获批。另外一方面，Sarclisa市场表现与肿瘤领域不是赛诺菲强项也有一定关系。除了Sarclisa，赛诺菲肿瘤领域的Libtayo（Cemiplimab）也被寄予厚望。Libtayo由赛诺菲和再生元合作开发，是全球获批的第三款抗PD-1单抗，目前已在美国获批多项适应征：不适合手术治疗或放疗的转移性或局部晚期成人皮肤鳞状细胞癌（CSCC）（2018.09）；先前已接受过一种hedgehog通路抑制剂（HHI）治疗或不适合该类药物治疗的晚期基底细胞癌（BCC）（2021.02）；单药一线治疗肿瘤高表达PD-L1（TPS≥50%）、无EGFR、ALK或ROS1畸变、不适合手术切除或根治性放化疗的转移性或局部晚期NSCLC（2021.02）；联合含铂化疗，一线治疗无EGFR、ALK或ROS1畸变、不适合手术切除或进行根治性放化疗的转移性或局部晚期成人NSCLC，且无论患者肿瘤 PD-L1表达水平或组织学如何（2022.11）。此外，该药还在欧盟获批单药治疗在含铂化疗中或化疗后疾病进展的复发或转移性成人宫颈癌。相较竞品K药和O药，Libtayo适应症较少，其上市后市场表现并不亮眼，2020年、2021年销售额仅有3.48亿美元和3.48亿美元。2022年6月，赛诺菲将Libtayo的权益退还给再生元，并为此支付超11亿美元。此外，除了Libtayo，赛诺菲和再生元还合作开发了多款肿瘤药，如MUC16xCD3靶向双抗REGN4018、BCMAxCD3靶向双抗REGN5458。1PART ONE掘金肿瘤领域，赛诺菲动作频频糖尿病和心血管领域是赛诺菲的专长，由于该领域同类产品竞争激烈，2019年12月赛诺菲新上任CEO Paul Hudson宣布新的创新增长战略架构，停止糖尿病和心血管领域的早期研发投入，专注于肿瘤等利润丰厚的领域。此后赛诺菲更是用行动证明其掘金肿瘤领域的决心。2019年12月，赛诺菲斥资25亿美元收购创新生物药企Synthorx，获得包括THOR-707（SAR 444245）在内的多款肿瘤药物。THOR-707是一款IL-2的“非α”重组蛋白，通过特定修饰，让聚乙二醇链（PEG）附着在特定位点，防止其与导致药物毒性的免疫受体（IL-2R-α，CD25）结合，同时特异性的增值T效应细胞和自然杀伤（NK）细胞，起到对肿瘤的杀伤作用。2020年6月，赛诺菲与康宁杰瑞达成战略合作，共同推进双抗KN026联合其多西他赛治疗HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌的临床试验。在达到特定临床里程碑后，赛诺菲将有权在独占期内协商获得KN026的独家许可引进权。2020年7月，赛诺菲与德克萨斯大学MD安德森癌症中心达成为期5年的合作，以加快潜在癌症疗法的开发。2020年11月，赛诺菲与开发创新现货型自然杀伤（NK）细胞疗法的生物技术公司Kiadis达成最终收购协议，将以3.08亿欧元（合3.57亿美元）收购其全部股本。其实早在同年7月，赛诺菲就与Kiadis达成近10亿美元的研发许可协议，获得K-NK004联合Sarclisa治疗MM以及其他CD38阳性血液肿瘤 CD38阳性血液肿瘤的全球独家研究、开发和商业化权利，以及利用Kiadis的K-NK平台开发的两个未披露的临床前项目的独家权利。2021年12月，赛诺菲宣布将以约10亿美元预付款收购总部位于美国的生物制药公司Amunix Pharmaceuticals。而后者是一家专注于开发经掩蔽的蛋白酶激活的肿瘤免疫治疗剂公司。2022年3月，赛诺菲与天演药业达成一项潜在交易金额高达25亿美元的合作协议。据协议，天演药业负责产品早期开发，利用其安全抗体SAFEbody技术帮助赛诺菲开发其新一代单克隆与双特异性抗体的精准掩蔽型安全抗体，而赛诺菲负责未来进一步的研发、产品开发与商业化活动。2022年3月，赛诺菲和Seagen达成一项独家合作协议，共同设计、开发和商业化用于多达三个癌症靶点的抗体药物偶联物 (ADC)。2022年5月，赛诺菲与IGM Biosciences达成的全球性研发合作，利用IGM Biosciences公司独有的IgM抗体技术平台，开发针对三个肿瘤学靶点和三个免疫学/炎症靶点的激动剂。据协议，赛诺菲将向IGM Biosciences支付1.5亿美元的前期付款，对于每个肿瘤靶点，赛诺菲将支付9.4亿美元里程碑金额；对于每个自身免疫/炎症靶点，赛诺菲将支付10.65亿美元里程碑金额。2022年9月，赛诺菲与Scribe Therapeutics达成超10亿美元的合作协议，利用Scribe开发的CRISPR基因组编辑技术开发创新NK细胞疗法治疗肿瘤。2022年12月，赛诺菲与Innate Pharma达成合作协议，引进B7H3靶向NK细胞募集疗法，并有权选择额外的两个靶点开发ANKET疗法，交易金额达13.75亿欧元。而且，赛诺菲非常看好AI在药物开发中的潜力，多次牵手Aqemia加速肿瘤药开发：2020年赛诺菲决定将Aqemia的技术应用于肿瘤相关多个项目的新分子设计和发现；2022年赛诺菲延长与Aqemia在AI和量子物理驱动的肿瘤药物发现方面的合作。此外，2022年1月，赛诺菲还与AI药物研发公司Exscientia达成合作协议，利用后者的端到端AI技术共同开发至多15款肿瘤或免疫相关的小分子新药，据悉该交易潜在总金额超53亿美元。此外，为了有充足的资金投入肿瘤等领域，2020年5月，赛诺菲公开发售合作伙伴再生元的1280万股股票，按5月22日收盘价计算，价值超过70亿美元。再生元又从赛诺菲回购50亿美元的股票。仅这两项赛诺菲就获得了超110亿美元的收入。2PART TWO现实残酷，多项肿瘤药折戟新药研发风险高，赛诺菲在肿瘤领域似乎缺了点运气，押宝的多个项目先后折戟：2022年3月，雌激素受体降解剂（SERD）Amcenestrant用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌患者的II期临床研究AMEERA-3失败：与医生选择的内分泌治疗相比，Amcenestran单药治疗未达到改善无进展生存期（PFS）的主要终点。2022年8月，Amcenestrant联合哌柏西利一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌 HER2-晚期乳腺癌的III期临床研究AMEERA-5也惨遭失败，至此赛诺菲宣布停止Amcenestrant的全球临床开发计划。2022年10月，赛诺菲在第三季度财报中宣布其25亿美元收购获得的IL-2类似物SAR444245（THOR-707）由于早期数据“低于预期”，II期临床试验的3周剂量计划停止。2023年12月，赛诺菲宣布终止Tusamitamab ravtansine的开发。Tusamitamab ravtansine是一款癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）靶向ADC，此决定是由于该药二线治疗CEACAM5阳性转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）CEACAM5阳性转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的III期临床试验CARMEN-LC03失败：与多西他赛相比，Tusamitamab ravtansine作为单一疗法虽然总生存期（OS）趋势有所改善，但未达到无进展生存期（PFS）的双重主要终点。由于在肿瘤领域却节节败退，赛诺菲无奈重塑管线，放弃部分肿瘤项目。2024年4月，赛诺菲关掉3.57亿美元收购的NK细胞疗法公司Kiadis，随后又砍掉和IGM Biosciences合作开发的三个肿瘤项目，之后又剥离了Amunix Pharmaceuticals的一个生产基地。3PART THREE未来何去何从糖尿病和心血管疾病曾是赛诺菲的强项，但随着产品的更新换代，赛诺菲的优势逐渐缩小。随着肿瘤领域的多线溃败，赛诺菲又把目光转向了免疫和炎性疾病领域。其实分析近几年赛诺菲的对外合作可以发现，赛诺菲早就开始做准了，2023年以来多项合作围绕免疫和炎性疾病药物，而不像2022年多是围绕肿瘤药：2023年1月，赛诺菲扩大与以色列分子数据公司CytoReason的合作，引进CytoReason的炎症性肠病（IBD）模型。2023年10月，赛诺菲和Teva Pharmaceuticals达成一项金额高达约10亿美元的协议，引进肿瘤坏死因子（TNF）-样配体1A（TL1A）靶向疗法TEV’574，该药被开发用于治疗溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病这两种类型的炎症性肠病（IBD）；2024年1月，赛诺菲与Synthekine已达成一项全球合作，开发和商业化用于治疗炎症性疾病的IL-10受体激动剂；2024年4月，赛诺菲调整与IGM Biosciences的全球独家合作，只专注于开发三种用于免疫学和炎症的IgM激动剂抗体，放弃三种相关的肿瘤学靶点。据公司财报，赛诺菲免疫疾病领域已有多款药物获批上市，其中抗IL-4/IL-13单抗度普利尤单抗（Dupilumab）IL-13单抗度普利尤单抗（Dupilumab）表现最佳，目前已进入百亿美元行列，而且其适应症还在不断扩张。近年来获批上市的抗IL-6单抗Kevzara IL-6单抗Kevzara和补体C1s靶向单抗Enjaymo 补体C1s靶向单抗Enjaymo也将成为赛诺菲免疫疾病业务增长的新动力，2023年销售额分别为3.57亿欧元和0.72亿欧元。此外，赛诺菲免疫和炎性疾病领域还有多款在研潜在重磅药物。据2023年底赛诺菲在全球投资者研发日披露的信息，公司研发管线中12款新分子实体（NME）有成为重磅药物的潜力，其中9款针对自身免疫性疾病。而这9款自身免疫性疾病药物中，6款药物销售额峰值有望达到20-50亿欧元，3款药物销售额峰值有望超过50亿欧元。4PART FOUR总结兜兜转转，赛诺菲在肿瘤领域历经坎坷之后，将公司发展方向集中到免疫和炎性疾病领域。期待赛诺菲在免疫和炎性领域放慢脚步几年后，可以奋起直追，将其在该领域的优势不断巩固。资料来源1.《赛诺菲的底气：新模式与新布局》.健识局.2023-12-152.《赛诺菲下一个主攻方向》.小药说药.2024-05-08