对症“送”药：药物递送系统(DDS)发展到哪步了？

2023-07-30

前言慢性病的服药依从性对于治疗效果来说非常关键。慢性病的依从率各不相同，但通常在50%左右。在高血压、高胆固醇血症和心脏病在内的多种疾病中，非依从性患者的死亡风险大约是依从性患者的两倍，不良后果的发生率高出 1.5 至 5.4 倍。DDS（给药系统, Drug Delivery System）对于慢性病患者的依从性起着至关重要的决定作用，其作用的潜力取决于疾病的特征、治疗方案和 DDS 的给药参数。由于骨质疏松症、青光眼和高血压等疾病的服药依从性相对较低，因此通过长效注射剂或植入物的递送方式可能会提高依从性。相比之下，对于那些令患者衰弱，并且治疗选择很少的疾病（例如癌症）来说，患者可能宁愿忍受产生不良反应的 DDS ，也不愿意在治疗效果上打折扣。作者｜YY 01 糖尿病1.1 糖尿病疗法递送系统现状糖尿病不同于许多其他慢性病，因为它需要非常频繁的自我监测和干预。因此，2 型糖尿病患者的依从性差，导致了住院、并发症、脑血管疾病和死亡的风险增加。针对2型糖尿病的胰岛素类药物（是的，相当一部分2型糖尿病患者也需要胰岛素控制血糖）包括：速效（赖脯胰岛素、门冬胰岛素和谷赖胰岛素）、短效（普通人胰岛素）、中效（中性鱼精蛋白锌胰岛素）和长效（地特胰岛素和甘精胰岛素）。尽管人们对于不同胰岛素药物的依从率的差异知之甚少，但有证据表明，由于给药的灵活性增加，患者对速效类似物更满意。1.1.1 非胰岛素口服和注射抗糖尿病药非胰岛素口服和注射抗糖尿病药，如双胍类、磺酰脲类和 GLP-1受体激动剂，也有一定的市场。多种 GLP-1受体激动剂多肽制剂通过皮下注射，给药频率通常为每天两次、每天一次或每周一次。据报道，每周一次 GLP-1受体激动剂制剂的 2型糖尿病患者的依从率始终高于每日一次或两次制剂的患者，部分原因可能是前者导致的恶心和呕吐的发生率较低 (胃部不适、恶心和呕吐是GLP-1多肽的主要副反应之一)。1.1.2 可吸入胰岛素可吸入胰岛素是在 1990 年代末和 2000 年代初开发的，作为皮下注射胰岛素的非侵入性替代品。在临床试验中，吸入式胰岛素相对于皮下注射具有相当的功效，但起效更快。由于易于管理和使用方便，患者对吸入式胰岛素的满意度和接受度较高，特别是对于那些生活方式改变以及口服治疗控制不佳的2型糖尿病患者。但一些患者也出现了副作用，例如干咳、肺功能轻度下降和胰岛素吸收率和程度的变化。这些原因，包括其它一些因素，导致了可吸入胰岛素最终的市场失败。对于大多数的2型糖尿病患者来说，他们清楚自身的病情需要持续的监测。他们通常更愿意使用疼痛较小的短效胰岛素递送系统。鉴于目前处于临床前开发阶段的两类新型 DDS，2型糖尿病的递送系统可能会发生范式转变。1.2 口服递送系统第一种是口服给药技术，包括可以通过口服，无痛地将胰岛素注射到胃粘膜的可摄入的自复位（self-righting）装置、作用于肠道组织的弹簧驱动微针注射器（图1）、以及肠道渗透增强剂。11这些DDS仍然构成短效系统，可能需要每天重复给药，但它们为给药途径带来革命性的变革。图1. 胃肠道胰岛素注射器（图片来源：Chicago Tribune）1.3 刺激反应性递送系统第二种是刺激反应性（stimuli-responsive） DDS，包括一些 MAP (微针阵列贴片, microneedle array patches，图2) 和水凝胶，它们可以自主感知患者的血糖，并将适量的胰岛素直接输送到血管组织中。以上两种新类型的DDS都有可能帮助2型糖尿病患者克服当前降低依从性的挑战，即频繁的自我监测和干预，以及由于抗糖尿病药物的口服生物利用度和胃肠道渗透性差而导致的侵入性给药方式。图2. 胰岛素微针阵列贴片（图片来源：Aivanet.com） 02 癌症2.1 癌症疗法给药偏好在各种癌症类型中，在同等疗效下，患者往往更喜欢口服化疗而不是肠胃外化疗（例如，临床静脉输液和注射）。因此，以家庭为基础的化疗可以提高患者的满意度和依从性。然而，患有癌症和其他致命疾病的患者，通常不太愿意接受降低的疗效或增加的毒性，给药便利性方面的优势对于他们来说并不是首要考虑的内容。患者有时宁愿忍受更多更严重的副作用，以换取疗效的提高。在一项面对乳腺癌女性患者的治疗偏好的调查中，25% 的患者更喜欢每月一次的住院肌肉注射，63% 更喜欢每天的片剂，13% 没有偏好。然而，如果每月注射产生较少的潮热，或者在同一疗程中每月注射两次可提高疗效，她们对注射的偏好分别从 25% 增加到 61% 和 75%。在另一项治疗偏好调查中，接受姑息性化疗（palliative chemotherapy）的患者中，分别有70% 和 74% 的人不愿意以较低的反应率或较短的反应持续时间为代价，去换取服用药片的便利。四分之一和三分之一的患者分别认为，即便仅仅降低 5% 的疗效，或者减少一个月的反应持续时间，都不值得去交换口服给药带来的便利性。最后，在一项调查问卷中，95% 的转移性结直肠癌患者最初首选口服疗法（卡培他滨），5% 首选住院或门诊静脉输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸。然而，在接受这两种治疗后，口服方案的偏好率下降到三分之一，接受门诊静脉输液方案的患者增加到了三分之二。那些更喜欢输液的人通常是因为副作用更少。2.2 癌症疗法递送系统开发临床前开发中的癌症疗法，包括化疗药物（例如紫杉醇、多西紫杉醇和 5-氟尿嘧啶）的颗粒制剂（例如，脂质体和聚合物纳米颗粒），偶联或不偶联活性靶向部分。通过延长药物的半衰期并优先增加其在所需细胞群中的摄取，这些系统有可能减少所需的给药频率，并减轻传统上与非特异性化学疗法和免疫疗法相关的副作用。类似地，可以将原位可交联水凝胶（in situ cross-linkable hydrogels）和不可降解聚合物植入物（non-degradable polymeric implants）注射或植入感兴趣的部位，以形成缓释的储库，以局部方式递送药物。尤其是当植入的部位是最近的外科手术后留下的空腔时，这些系统可能特别有用。 03 高血压/心血管疾病3.1 高血压/心血管疾病药物递送现状抗高血压治疗的依从性差，通常会导致不良后果风险的增加，包括死亡。据报道，常见心血管药物的依从率在 21% 到 71% 之间。有几种抗高血压药物的缓释制剂，包括硝苯地平、普萘洛尔和美托洛尔/氢氯噻嗪，它们能够在 12-24 小时内持续释放药物，每天服用一次或两次。慢性口服心血管疾病药物给药频率的降低，与常见的三种类型的依从性（即服用、方案和时间）的显著改善相关。然而，由于许多心血管药物是预防性服用的，通常不会立即产生明显的效果，因此许多患者低估了它们的重要性。3.2 高血压/心血管疾病疗法递送系统开发Catapres-TTS 是一种含有抗高血压药物可乐定的透皮贴剂（图3）。在一项研究中，87% 的轻度至中度高血压患者，认为贴剂比以前使用的口服替代品更方便。此外，65% 的患者在使用该贴片时能够更好地坚持治疗。医生认为它对 80% 的患者来说是令人满意或非常满意的选择。由于这些原因，透皮可乐定已明确推荐给难以坚持或不耐受标准口服抗高血压药物的患者。其他几种 DDS，包括纳米颗粒和脂质体制剂正在临床试验中，用于治疗动脉粥样硬化和其他缺血性疾病。图3. 高血压药物可乐定透皮贴片（图片来源：cataprestransdermal.com, Phillintrip.com） 04 眼部疾病4.1 眼部疾病给药现状眼部疾病，如果不治疗，加上患者对药物疗效和疾病严重程度的不正确理解，患者的依从性将大大降低，这在青光眼患者中尤其普遍，因为它通常没有明确的疾病进展标志物，而且这种疾病通常会导致视力逐渐恶化，在短时间内很难察觉。据报道，青光眼患者的依从率约为 50%，依从性差的患者往往会表现出更高的眼压、更严重的视野缺损和更容易失明。使用局部滴眼液通常被认为是治疗眼部疾病（包括青光眼）最方便和安全的方法，并且通常获得最高的患者可接受性。然而，90%的患者无法正确滴入眼药水，这导致用药不足或用药过量的风险增加，并可能导致不良结果和不必要的高治疗费用。4.2 眼部疾病药物给药新途径长效 DDS，包括临床上可用的可注射长效制剂、可再填充装置和原位形成的水凝胶，是提高药物依从性的有前途的策略，它们最大限度地减少了给药频率。缓释眼部植入物尤其能够限制众多不良反应。图4. Vitrasert与示意图。（图片来源：Toxicologic Pathology）例如 Vitrasert（图4），这是一种不可降解的聚乙烯醇/聚醋酸乙烯酯植入物，可递送更昔洛韦 (ganciclovir)，用于治疗艾滋病患者的病毒性视网膜。Iluvian是一种可注射的、不可降解的聚乙烯醇基植入物 (图5)，可提供氟轻松（fluocinolone acetonide），用于治疗糖尿病性黄斑水肿。Ozurdex是一种可注射、可生物降解的聚乳酸-乙醇酸共聚物植入物 (图5)，可提供长达 6 个月的地塞米松（dexamethasone），用于治疗葡萄膜炎。 Ocusert 是一种由两个控制膜包围的毛果芸香碱 (pilocarpine) 储库 (图5)，患者将其插入自己的眼窝，能够释放药物 7 天，以治疗青光眼和其他眼部疾病。传统的替代品毛果芸香碱滴眼液需要每天给药四次。但该系统尚未得到广泛采用，部分原因是设备插入困难，导致眼睛刺激和设备过早弹出。图5. Iluvien, Ozurdex与Ocusert。（图片来源：Webeyeclinic.com，Retina Macula Institute, NCRD’s Sterling Institute of Pharmacy）患者对眼部注射剂和植入物的接受度和依从性通常很高，前提是该系统可以提供长时间的持续释放。在一项小规模调查中，接受白内障手术的患者一只眼睛接受单次复合眼科药物注射，另一只眼睛遵循长达 4 周的自我滴眼液方案。治疗之间的疗效或自我报告的疼痛严重程度没有显著差异，但超过 90% 的患者更喜欢长效注射而不是频繁滴眼液。用于眼部递送的临床前开发中的几种 DDS，旨在以注射或玻璃体内植入物的形式递送生物制剂（例如抗体、神经营养因子甚至干细胞）。其他DDS包括提供与玻璃体内注射相同的益处，但潜在风险更低的 MAP（微针阵列贴片）、可减少移除程序的可降解聚合物纳米颗粒，以及水凝胶和可再填充输送系统，在植入后，允许患者在相对无创的情况下获得再填充。总结为了产生最大的影响，DDS 的开发方式必须符合患者、临床医生、制药公司和付款人的需求。患者和临床医生通常希望以最少的副作用获得最佳的健康结果，制药公司寻求利润，而付款人则旨在平衡成本和患者利益。DDS 有可能为所有利益相关者提供价值。对于患者和临床医生而言，卓越的疗效、改进的便利性和减少的副作用，可以凸显 DDS的价值。对于公司而言，DDS 有可能因患者偏好而帮助他们攫取更多的市场份额，挽救在临床试验中失败的药物，或延长现有药物的有效专利寿命，以保持相对于新兴仿制药的优势。从历史上看，人们非常重视开发新药并将其推向市场，而在为现有药物开发 DDS 方面投入的精力相对较少，而这些药物在药代动力学特征或给药途径方面可能存在某种缺陷。重视给药途径，这一战略的转变反映出人们对患者依从性的关键作用的认识有所提高，可以让保险公司和制药公司等更准确地评估 DDS 的好处，并更大程度地挖掘药物的市场潜力。主要参考文献 [1] WHO. Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action (World Health Organization, 2003).[2] Simpson, S. H. et al. 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