Folinic Acid/Fluorouracil

编者按 医药创新，造福患者。但很多人也许不知道，一款创新药从研发到上市，往往要十年甚至数十年的漫漫求索路。欢庆佳节之际，我们向大家致以新春祝福，也特别向医药科研工作者致敬，为国产创新药发展进步点赞。恒瑞医药微信公众号为此继续推送《创新之路》栏目，我们希望通过讲述国产医药创新背后的故事，展现中国科研工作者担当和作为，营造创新发展良好氛围，并为我国医药创新实践提供一份思考的力量。 近日，由恒瑞医药自主研发的盐酸伊立替康脂质体注射液（II）（越优力®）获国家药品监督管理局批准，用于联合氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸钙（LV）治疗既往经吉西他滨为基础的化疗治疗失败的不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者 [1] 。该项审批是基于一项多中心、随机、双盲、对照的III期临床研究——Pan-Heroic-1研究 [2] 。盐酸伊立替康脂质体注射液（II）获批上市背后，是一条怎样的自主研发之路？医学行业媒体《奇点肿瘤探秘》对该药的研发历程进行报道，我们特别转载了这篇文章，分享给大家。 前言 胰腺癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，起病隐匿、恶性程度高，多数患者确诊即为晚期，复发转移率高、死亡率高，患者5年生存率（<8%）远低于其他恶性肿瘤，2020年全球胰腺癌死亡病例46.6万例，在所有恶性肿瘤中排第7位 [3] 。 局部晚期和转移性胰腺癌患者掣肘于极有限的药物选择及疗效，其生存期短、生活质量低，5年生存率低 [4] ，特别在二线治疗中，仍缺乏中国人群大样本注册研究证据，所以该患者人群对新的治疗方案的需求更加迫切。 盐酸伊立替康脂质体注射液（II）联合方案为胰腺癌患者带来治疗新选择，而这离不开恒瑞医药自主研发的脂质体专利技术。 说起脂质体，很多人可能比较陌生，它是一种非常重要的药物载体，广泛应用于药物递送、基因工程、肿瘤诊疗等领域。大家一定还记得2023年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了新冠mRNA疫苗的研发者 [5] ，实际上mRNA疫苗能落地并摘得诺奖，脂质体厥功至伟。 那么如此厉害的脂质体是如何助力伊立替康对抗胰腺癌的呢？ 这事儿咱们还得从60年前说起。 破解难题，恒瑞医药开启10余年研发之路 脂质体最早由英国剑桥巴伯拉罕研究所的Alec Bangham于1962年在电子显微镜下发现 [6] 。六年后，正式被命名为脂质体 [7,8] 。 1976年，英国科学家Gregory Gregoriadis在《新英格兰医学杂志》上发表了两篇文章，系统阐述了脂质体作为药物载体的巨大价值 [9-12] 。1990年，全球第一个将脂质体作为载体的药物抗真菌两性霉素B脂质体（Ambisome B liposomal）在欧洲上市 [13] 。时至今日，以脂质体为载体的药物或疫苗已超过20种 [13] 。 脂质体相关药物/疫苗获批的里程碑事件 同样是20世纪60年代，具有抗癌活性的喜树碱被分离出来 [14,15] 。大约20年后，拓扑异构酶I被发现是喜树碱的靶点，科学家开始开发喜树碱衍生物，伊立替康应运而生 [16] 。 1994年开始，伊立替康先后在日本、欧洲和美国获批上市，用于治疗多种癌症。由于治疗效果优于吉西他滨，伊立替康联合奥沙利铂和5-FU/LV的FOLFIRINOX方案，成为转移性胰腺癌患者一线治疗的推荐方案 [17] 。考虑到安全性问题，FOLFIRINOX方案主要用于体能状况良好、可耐受的患者，临床上大部分患者采用的一线治疗还是以吉西他滨为基础的方案。 在接受以吉西他滨为基础的治疗失败后，伊立替康是胰腺癌二线治疗的潜在药物。然而，现有伊立替康市售制剂为盐酸伊立替康注射液及其冻干粉针制剂，经静脉给药后游离药物直接处于偏碱性的生理环境中，伊立替康及其活性代谢物SN-38易发生水解反应转化为羧酸盐形式，从而失去活性，降低药物疗效，同时该制剂的毒副作用较大。为了解决上述问题，科学家们将目光投向与生物膜结构相似，可实现药物靶向递送，且具有良好生物相容性和可降解性的脂质体。 2011年4月，恒瑞医药就提交了盐酸伊立替康脂质体注射液（II）的新药临床研究审批（IND）申请，开启了长达十余载的研发之路。 科研攻关，盐酸伊立替康脂质体（II） 实现三大关键技术突破 盐酸伊立替康脂质体注射液（II）采用的是恒瑞医药的自主专利技术，药物的包封率＞95%。超高的包封率，一方面可以降低游离伊立替康的毒性，另一方面可以防止伊立替康过早水解，保持伊立替康的抗癌活性，达到降低毒性，提高疗效的目的 [18] 。 血浆中95%以上的药物被包封于脂质体中（数据由恒瑞提供） 尽管如此，要想让脂质体顺利送达肿瘤也并不容易。早在1971年，Gregoriadis团队就发现，经静脉注射的脂质体会被体内的网状内皮系统（RES）快速清除 [19,20] 。在当时，这被认为是脂质体药物走向临床应用过程中所面临的不可逾越的障碍 [21] 。 这个问题直到1990年才被解决。田纳西大学Leaf Huang团队发现，将聚乙二醇（PEG）链嫁接到脂质体表面，可以大大延长脂质体的循环时间 [22] 。从机制上讲，脂质体外层的PEG具有屏蔽作用，不仅可以阻止抗体捕获脂质体 [23] ，还可以阻止脂质体与调理素结合，减缓脂质体被RES清除 [24] 。 PEG的作用机制 盐酸伊立替康脂质体注射液（II）采用了进口的PEG磷脂膜表面修饰，有效地减少了脂质体被RES清除，延长了体内循环的时间。 药代动力学数据显示，与非脂质体包裹的盐酸伊立替康注射液相比，盐酸伊立替康脂质体（II）的清除率大幅降低，半衰期大幅提升。与同类型的脂质体剂型相比，二者在人体内的代谢数据基本相当；值得注意的是，盐酸伊立替康脂质体（II）的清除率更低，分布容积更小，这意味着它更能靶向肿瘤组织。 在降低人体对脂质体的清除这一点上，恒瑞医药的研究人员还在影响脂质体性能和安全性的另一个关键指标——粒径上下了大功夫。他们通过改变剂型，把盐酸伊立替康脂质体（II）的平均粒径控制在了100nm以下，改善其在体内和瘤内的分布和代谢，进而达到增效减毒的目的。 既往研究表明，粒径＞200nm的脂质体主要被单核吞噬系统（MPS）清除 [25] ，＜10nm的颗粒往往被肾脏从循环中清除或渗入组织中，而20nm-200nm的颗粒主要经过RES清除 [26] 。因此，100nm的平均粒径可以避免MPS的清除，而PEG的修饰则进一步减少了RES的清除。 综上所述，超高包封率、PEG修饰和适中的粒径，是盐酸伊立替康脂质体注射液（II）的三大关键技术突破。 临床实证，盐酸伊立替康脂质体（II）破壳而出 由中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授和上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授牵头的Pan-Heroic-1研究是一项全国多中心、随机、双盲、对照III期临床研究，目的是评价盐酸伊立替康脂质体（II）联合5-FU/LV方案，用于二线治疗经吉西他滨治疗失败的局部晚期或转移性胰腺癌的有效性和安全性 [2] 。 2018年到2021年之间，共有298名患者按照1:1的比例随机分配到盐酸伊立替康脂质体（II）联合5-FU/LV的试验组，或者安慰剂联合5-FU/LV的对照组。研究的主要终点是总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。 主要研究终点方面，伊立替康脂质体（II）联合5-FU/LV组较安慰剂联合5-FU/LV组的中位OS显著延长2.4个月（7.39个月 vs. 4.99个月，HR=0.63，P=0.0019），死亡风险降低了37%。 盐酸伊立替康脂质体注射液（II）将患者的死亡风险降低了37% 次要研究终点PFS，伊立替康脂质体（II）组相对安慰剂组显著延长了2.73个月（4.21个月 vs. 1.48个月，HR=0.36，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低64%。 PFS数据 安全性方面，非头对头对比伊立替康注射液报道数据，伊立替康脂质体（II）出现腹泻等不良反应的发生率有明显降低趋势。 总的来说，基于恒瑞医药的自主专利技术，具备超高包封率、PEG修饰和适中粒径三大特性的盐酸伊立替康脂质体注射液（II），在临床上表现出了良好的疗效和安全性。此次盐酸伊立替康脂质体注射液（II）的获批，将为中国胰腺癌患者的二线治疗提供新选择。 小结 从2011年提交IND申请，到2023年12月盐酸伊立替康脂质体注射液（II）在国内正式获批上市，背后是研发人员“十年磨一剑”的刻苦钻研和大胆创新，凝聚了众多科学家、研究者的智慧和心血。盐酸伊立替康脂质体注射液（II）的研发之路，也是中国医药创新发展的一个缩影，体现着中国自主研发实力的提高。相信随着未来科研水平的不断提升，将有更多的国产新药好药造福人类。 参考文献： [1].https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240105153100136.html [2].Wang L, Qin S, Zhou Y, et al. LBA61 HR070803 plus 5-FU/LV versus placebo plus 5-FU/LV in second-line therapy for gemcitabine-refractory locally advanced or metastatic pancreatic cancer: A multicentered, randomized, double-blind, parallel-controlled phase III trial (HR-IRI-APC)[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1426. doi:10.1016/j.annonc.2022.08.063 [3].WHO.Globocan 2020: Available at: https://gco.iarc.fr/today. [4].Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567. [5].https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/summary/ [6].BANGHAM AD, HORNE RW. NEGATIVE STAINING OF PHOSPHOLIPIDS AND THEIR STRUCTURAL MODIFICATION BY SURFACE-ACTIVE AGENTS AS OBSERVED IN THE ELECTRON MICROSCOPE. J Mol Biol. 1964;8:660-668. doi:10.1016/s0022-2836(64)80115-7 [7].Sessa G, Weissmann G. Phospholipid spherules (liposomes) as a model for biological membranes. J Lipid Res. 1968;9(3):310-318. [8].Deamer DW. From "banghasomes" to liposomes: a memoir of Alec Bangham, 1921-2010. FASEB J. 2010;24(5):1308-1310. doi:10.1096/fj.10-0503 [9].Allison AG, Gregoriadis G. Liposomes as immunological adjuvants. Nature. 1974;252(5480):252. doi:10.1038/252252a0 [10].Gregoriadis G, Neerunjun ED. Treatment of tumour bearing mice with liponsome-entrapped actinomycin D prolongs their survival. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1975;10(2):351-362. [11].Gregoriadis G. The carrier potential of liposomes in biology and medicine (first of two parts). N Engl J Med. 1976;295(13):704-710. doi:10.1056/NEJM197609232951305 [12].Gregoriadis G. The carrier potential of liposomes in biology and medicine (second of two parts). N Engl J Med. 1976;295(14):765-770. doi:10.1056/NEJM197609302951406 [13].He Y, Zhang W, Xiao Q, et al. Liposomes and liposome-like nanoparticles: From anti-fungal infection to the COVID-19 pandemic treatment. Asian J Pharm Sci. 2022;17(6):817-837. doi:10.1016/j.ajps.2022.11.002 [14].https://dtp.cancer.gov/timeline/noflash/profiles/Wani.htm [15].Wall M E, Wani M C, Cook C E, et al. Plant antitumor agents. I. The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from camptotheca acuminata1, 2[J]. Journal of the American Chemical Society, 1966, 88(16): 3888-3890. [16].Grivicich I, Mans DR, Peters GJ, Schwartsmann G. Irinotecan and oxaliplatin: an overview of the novel chemotherapeutic options for the treatment of advanced colorectal cancer. Braz J Med Biol Res. 2001;34(9):1087-1103. doi:10.1590/s0100-879x2001000900001 [17].Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-1825. doi:10.1056/NEJMoa1011923 [18].Yang W , Yang Z , Fu J , et al. The influence of trapping agents on the antitumor efficacy of irinotecan liposomes: head-to-head comparison of ammonium sulfate, sulfobutylether-β-cyclodextrin and sucrose octasulfate. Biomater Sci. 2018;7(1):419-428. doi:10.1039/c8bm01175c [19].Gregoriadis G, Ryman BE. Liposomes as carriers of enzymes or drugs: a new approach to the treatment of storage diseases. Biochem J. 1971;124(5):58P. doi:10.1042/bj1240058p [20].Gregoriadis G, Leathwood PD, Ryman BE. Enzyme entrapment in liposomes. FEBS Lett. 1971;14(2):95-99. doi:10.1016/0014-5793(71)80109-6 [21].Weissig V. Liposomes Came First: The Early History of Liposomology. Methods Mol Biol. 2017;1522:1-15. doi:10.1007/978-1-4939-6591-5_1 [22].Klibanov AL, Maruyama K, Torchilin VP, Huang L. Amphipathic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes. FEBS Lett. 1990;268(1):235-237. doi:10.1016/0014-5793(90)81016-h [23].Rommasi F, Esfandiari N. Liposomal Nanomedicine: Applications for Drug Delivery in Cancer Therapy. Nanoscale Res Lett. 2021;16(1):95. Published 2021 May 25. doi:10.1186/s11671-021-03553-8 [24].Blume G, Cevc G. Molecular mechanism of the lipid vesicle longevity in vivo. Biochim Biophys Acta. 1993;1146(2):157-168. doi:10.1016/0005-2736(93)90351-y [25].Liu P, Chen G, Zhang J. A Review of Liposomes as a Drug Delivery System: Current Status of Approved Products, Regulatory Environments, and Future Perspectives. Molecules. 2022;27(4):1372. doi:10.3390/molecules27041372 [26].Nong J, Glassman PM, Muzykantov VR. Targeting vascular inflammation through emerging methods and drug carriers. Adv Drug Deliv Rev. 2022;184:114180. doi:10.1016/j.addr.2022.114180 声明： 1. 本新闻旨在分享医药前沿资讯，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。 2. 本公司不对任何药品和/或适应症作推荐。 3. 本新闻中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。

毫无疑问，此次盐酸伊立替康脂质体注射液（II）的获批，为中国胰腺癌患者的二线治疗增加了一款兼具疗效和安全性的新药物。 近日，由恒瑞医药研发的盐酸伊立替康脂质体注射液（II）获得中国国家药品监督管理局批准，用于联合氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸钙（LV）治疗既往经吉西他滨为基础的化疗治疗失败的不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者[1]。 该项审批是基于胰腺癌领域首个全中国人群，并获得阳性结果的Pan-Heroic-1研究。盐酸伊立替康脂质体注射液（II）联合方案的优异疗效和良好的安全性，离不开恒瑞医药自主研发的脂质体专利技术。 说起脂质体，很多人可能比较陌生，它是一种非常重要的药物载体，广泛应用于药物递送、基因工程、肿瘤诊疗等领域。大家一定还记得2023年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了新冠mRNA疫苗的研发者[2]，实际上mRNA疫苗能落地并摘得诺奖，脂质体厥功至伟。 那么如此厉害的脂质体是如何助力伊立替康对抗胰腺癌的呢？ 这事儿咱们还得从60年前说起。 脂质体与伊立替康的相遇 脂质体最早由英国剑桥巴伯拉罕研究所的Alec Bangham于1962年在电子显微镜下发现[6]。六年后，正式被命名为脂质体[4,5]。 1976年，英国科学家Gregory Gregoriadis在《新英格兰医学杂志》上发表了两篇文章，系统阐述了脂质体作为药物载体的巨大价值[6-9]。1990年，全球第一个将脂质体作为载体的药物抗真菌两性霉素B脂质体（Ambisome B liposomal）在欧洲上市[10]。时至今日，以脂质体为载体的药物或疫苗已超过20种[10]。 脂质体相关药物/疫苗获批的里程碑事件[10] 同样是20世纪60年代，具有抗癌活性的喜树碱被分离出来[11,12]。大约20年后，拓扑异构酶I被发现是喜树碱的靶点，科学家开始开发喜树碱衍生物，伊立替康应运而生[13]。 1994年开始，伊立替康先后在日本、欧洲和美国获批上市，用于治疗多种癌症。由于治疗效果优于吉西他滨，伊立替康联合奥沙利铂和5-FU/LV的FOLFIRINOX方案，成为转移性胰腺癌患者一线治疗的推荐方案[14]。考虑到安全性问题，FOLFIRINOX方案主要用于体能状况良好、可耐受的患者，临床上大部分患者采用的一线治疗方案还是吉西他滨。 如果患者在接受以吉西他滨为基础的治疗后出现进展，就面临“无药可用”的境地。伊立替康是胰腺癌二线治疗的潜在药物，然而伊立替康的毒副作用和不稳定性，大大地限制了伊立替康的使用。 为了解决上述问题，科学家们将目光投向与生物膜结构相似，可实现药物靶向递送，且具有良好生物相容性和可降解性的脂质体。2011年4月，恒瑞医药就提交了盐酸伊立替康脂质体注射液（II）的新药临床研究审批（IND）申请，开启了长达十余载的研发之路。 盐酸伊立替康脂质体注射液（II）的“三板斧” 盐酸伊立替康脂质体注射液（II）采用的是恒瑞医药的自主专利技术，药物的包封率＞95%。超高的包封率，一方面可以降低游离伊立替康的毒性，另一方面可以防止伊立替康过早水解，保持伊立替康的抗癌活性，达到降低毒性，提高疗效的目的[15]。 血浆中95%以上的药物被包封于脂质体中（数据由恒瑞提供） 尽管如此，要想让脂质体顺利送达肿瘤也并不容易。早在1971年，Gregoriadis团队就发现，经静脉注射的脂质体会被体内的网状内皮系统（RES）快速清除[16,17]。在当时，这被认为是脂质体药物走向临床应用过程中所面临的不可逾越的障碍[18]。 这个问题直到1990年才被解决。田纳西大学Leaf Huang团队发现，将聚乙二醇（PEG）链嫁接到脂质体表面，可以大大延长脂质体的循环时间[19]。从机制上讲，脂质体外层的PEG具有屏蔽作用，不仅可以阻止抗体捕获脂质体[20]，还可以阻止脂质体与调理素结合，减缓脂质体被RES清除[21]。 PEG的作用机制 盐酸伊立替康脂质体注射液（II）采用了进口的PEG磷脂膜表面修饰，有效地减少了脂质体被RES清除，延长了体内循环的时间。 药代动力学数据显示，与非脂质体包裹的盐酸伊立替康注射液相比，盐酸伊立替康脂质体（II）的清除率大幅降低，半衰期大幅提升。与同类型的脂质体剂型相比，二者在人体内的代谢数据基本相当；值得注意的是，盐酸伊立替康脂质体（II）的清除率更低，分布容积更小，这意味着它更能靶向肿瘤组织。 在降低人体对脂质体的清除这一点上，恒瑞医药的研究人员还在影响脂质体性能和安全性的另一个关键指标——粒径上下了大功夫。他们通过改变剂型，把盐酸伊立替康脂质体（II）的平均粒径控制在了100nm以下，改善其在体内和瘤内的分布和代谢，进而达到增效减毒的目的。 既往研究表明，粒径＞200nm的脂质体主要被单核吞噬系统（MPS）清除[22]，＜10nm的颗粒往往被肾脏从循环中清除或渗入组织中，而20nm-200nm的颗粒主要经过RES清除[23]。因此，100nm的平均粒径可以避免MPS的清除，而PEG的修饰则进一步减少了RES的清除。 综上所述，超高包封率、PEG修饰和适中的粒径，是支撑盐酸伊立替康脂质体注射液（II）良好安全性和疗效的三块基石。 盐酸伊立替康脂质体注射液（II）的疗效 由中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授和上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授牵头的Pan-Heroic-1研究是一项全国多中心、随机、双盲、对照III期临床研究，目的是探索HR070803[盐酸伊立替康脂质体（II）]联合5-FU/LV方案，用于二线治疗经吉西他滨治疗失败的局部晚期或转移性胰腺癌的有效性和安全性[25]。 2018年到2021年之间，一共有298名患者按照1:1的比例随机分配到盐酸伊立替康脂质体（II）联合5-FU/LV的试验组，或者安慰剂联合5-FU/LV的对照组。研究的主要终点是总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。 主要研究终点方面，伊立替康脂质体（II）组较安慰剂组的中位OS显著延长2.4个月（7.39个月 vs. 4.99个月，HR=0.63，P=0.0019），死亡风险降低了37%。 盐酸伊立替康脂质体注射液（II）将患者的死亡风险降低了37% 次要研究终点PFS，伊立替康脂质体（II）组相对安慰剂组显著延长了2.73个月（4.21个月 vs. 1.48个月，HR=0.36，P<0.0001），疾病进展和死亡风险降低64%。 PFS数据 安全性数据方面，非头对头对比伊立替康注射液，伊立替康脂质体（II）出现3级及以上腹泻以及其他不良事件明显减少。 同源殊途：（II）型与其他伊立替康脂质体的不同之处 值得一提的是，从研发阶段开始，伊立替康脂质体（II）就与其他伊立替康脂质体有三大区别，使其更适合中国患者使用。 首先，伊立替康脂质体（II）与其他伊立替康脂质体制作处方工艺不一致。 其次，伊立替康脂质体（II）和其他伊立替康脂质体释放行为不一样。 最后，按照质量源于设计的理念，根据独特的药学设计，恒瑞的研究人员在脂质体（II）临床试验中探索出了与其他伊立替康脂质体不同的给药方案和剂量，更贴合中国人群的实际情况。 以上三点也是盐酸伊立替康脂质体注射液（II）的疗效和安全性三大助力。 总的来说，基于恒瑞医药的自主专利技术，具备超高包封率、PEG修饰和适中粒径三大特性的盐酸伊立替康脂质体注射液（II），在临床上表现出了优异的疗效和安全性。 毫无疑问，此次盐酸伊立替康脂质体注射液（II）的获批，为中国胰腺癌患者的二线治疗增加了一款兼具疗效和安全性的新药物。 参考文献： [1].https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240105153100136.html [2].https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/summary/ [3].BANGHAM AD, HORNE RW. NEGATIVE STAINING OF PHOSPHOLIPIDS AND THEIR STRUCTURAL MODIFICATION BY SURFACE-ACTIVE AGENTS AS OBSERVED IN THE ELECTRON MICROSCOPE. J Mol Biol. 1964;8:660-668. doi:10.1016/s0022-2836(64)80115-7 [4].Sessa G, Weissmann G. Phospholipid spherules (liposomes) as a model for biological membranes. J Lipid Res. 1968;9(3):310-318. [5].Deamer DW. From "banghasomes" to liposomes: a memoir of Alec Bangham, 1921-2010. FASEB J. 2010;24(5):1308-1310. doi:10.1096/fj.10-0503 [6].Allison AG, Gregoriadis G. Liposomes as immunological adjuvants. Nature. 1974;252(5480):252. doi:10.1038/252252a0 [7].Gregoriadis G, Neerunjun ED. Treatment of tumour bearing mice with liponsome-entrapped actinomycin D prolongs their survival. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1975;10(2):351-362. [8].Gregoriadis G. The carrier potential of liposomes in biology and medicine (first of two parts). N Engl J Med. 1976;295(13):704-710. doi:10.1056/NEJM197609232951305 [9].Gregoriadis G. The carrier potential of liposomes in biology and medicine (second of two parts). N Engl J Med. 1976;295(14):765-770. doi:10.1056/NEJM197609302951406 [10].He Y, Zhang W, Xiao Q, et al. Liposomes and liposome-like nanoparticles: From anti-fungal infection to the COVID-19 pandemic treatment. Asian J Pharm Sci. 2022;17(6):817-837. doi:10.1016/j.ajps.2022.11.002 [11].https://dtp.cancer.gov/timeline/noflash/profiles/Wani.htm [12].Wall M E, Wani M C, Cook C E, et al. Plant antitumor agents. I. The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from camptotheca acuminata1, 2[J]. Journal of the American Chemical Society, 1966, 88(16): 3888-3890. [13].Grivicich I, Mans DR, Peters GJ, Schwartsmann G. Irinotecan and oxaliplatin: an overview of the novel chemotherapeutic options for the treatment of advanced colorectal cancer. Braz J Med Biol Res. 2001;34(9):1087-1103. doi:10.1590/s0100-879x2001000900001 [14].Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-1825. doi:10.1056/NEJMoa1011923 [15].Yang W , Yang Z , Fu J , et al. The influence of trapping agents on the antitumor efficacy of irinotecan liposomes: head-to-head comparison of ammonium sulfate, sulfobutylether-β-cyclodextrin and sucrose octasulfate. Biomater Sci. 2018;7(1):419-428. doi:10.1039/c8bm01175c [16].Gregoriadis G, Ryman BE. Liposomes as carriers of enzymes or drugs: a new approach to the treatment of storage diseases. Biochem J. 1971;124(5):58P. doi:10.1042/bj1240058p [17].Gregoriadis G, Leathwood PD, Ryman BE. Enzyme entrapment in liposomes. FEBS Lett. 1971;14(2):95-99. doi:10.1016/0014-5793(71)80109-6 [18].Weissig V. Liposomes Came First: The Early History of Liposomology. Methods Mol Biol. 2017;1522:1-15. doi:10.1007/978-1-4939-6591-5_1 [19].Klibanov AL, Maruyama K, Torchilin VP, Huang L. Amphipathic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes. FEBS Lett. 1990;268(1):235-237. doi:10.1016/0014-5793(90)81016-h [20].Rommasi F, Esfandiari N. Liposomal Nanomedicine: Applications for Drug Delivery in Cancer Therapy. Nanoscale Res Lett. 2021;16(1):95. Published 2021 May 25. doi:10.1186/s11671-021-03553-8 [21].Blume G, Cevc G. Molecular mechanism of the lipid vesicle longevity in vivo. Biochim Biophys Acta. 1993;1146(2):157-168. doi:10.1016/0005-2736(93)90351-y [22].Liu P, Chen G, Zhang J. A Review of Liposomes as a Drug Delivery System: Current Status of Approved Products, Regulatory Environments, and Future Perspectives. Molecules. 2022;27(4):1372. doi:10.3390/molecules27041372 [23].Nong J, Glassman PM, Muzykantov VR. Targeting vascular inflammation through emerging methods and drug carriers. Adv Drug Deliv Rev. 2022;184:114180. doi:10.1016/j.addr.2022.114180 [24].https://clinicaltrials.gov/study/NCT05074589 [25].Wang L, Qin S, Zhou Y, et al. LBA61 HR070803 plus 5-FU/LV versus placebo plus 5-FU/LV in second-line therapy for gemcitabine-refractory locally advanced or metastatic pancreatic cancer: A multicentered, randomized, double-blind, parallel-controlled phase III trial (HR-IRI-APC)[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1426. doi:10.1016/j.annonc.2022.08.063