Recombinant GLP-1 receptor agonists (Beijing Lepu)

今日，Karuna Therapeutics宣布其用于治疗成人精神分裂症（schizophrenia）药物KarXT（xanomeline-trospium）于EMERGENT-2临床3期试验达成主要终点。Karuna计划向美国FDA于2023年中递交新药申请（NDA）。倘若获批，它可能成为50年来首个治疗精神分裂症的新种类药物。在2020年药明康德全球论坛上，Karuna首席执行官Steve Paul博士曾分享了如何加快新药研发的步伐。短短几年后，该公司的创新疗法就有望为全球精神分裂症病患造福。 精神分裂症是种慢性的精神疾病，通常在青春期和成人早期被诊断。精神分裂症会影响患者如何思考、感觉和行动。此病包含阳性症状（幻觉、妄想）、阴性症状（难以享受生活、脱离人群）以及认知障碍。这些症状严重影响患者的生活品质与生产力，其中只有10%的病患能够就业、独立生活。与一般大众相较，精神分裂症病患的寿命减少约10-20年。全球约有2100万精神分裂症患者。自抗精神病药物氯丙嗪在1952年首次获批后，目前的标准疗法依然是通过阻断多巴胺受体这一机制来实现。然而许多抗精神病药物的副作用很大。 Steve Paul博士曾在2020年药明康德全球论坛中指出，精神分裂疾病药物领域，自上世纪50年代氯丙嗪被发现以来几乎没有真正的创新，但随着人类对精神病发作和抑郁症生理学信号通路有了更深刻认识，这个情况正在改变。 ▲Steve Paul博士在2020药明康德全球论坛上分享创新药物开发的洞见 由Karuna带来的KarXT是一在研、口服、有潜力成为第一款非靶向多巴胺能与5-羟色胺能路径，并具双重机制的新式药物。KarXT由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和M4受体，受体激动剂xanomeline可缓解负面症状，如冷漠、社会驱动力减少、提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制xanomeline于外周神经中的副作用。值得提及的是，这两种药物经不同的肝脏酶代谢，意味着药物间的相互作用可能更少。此外，Steve Paul博士在2019年接受药明康德内容团队专访时曾指出，“xanomeline在不少动物疼痛模型中都展现出了很强的镇痛效应，因此KarXT很可能也具有类似的效应。” ▲Xanomeline“联手”trospium chloride，促成了KarXT的诞生（图片来源：Karuna Therapeutics公司官网） EMERGENT-2是一项双盲、安慰剂为对照组、为期5周的临床3期试验，目的在于检验KarXT在成人精神分裂患者中的疗效、安全性与耐受性。试验主要终点为阳性和阴性症状量表（PANSS）总分自基线起的变化。试验达到了主要终点，与安慰剂相比，5周后，KarXT组的阳性和阴性症状量表总分，与基线相比显著降低9.6分（p<0.0001）。患者在阳性与阴性症状上也显示有统计学意义的下降。KarXT也展现良好的耐受性，不良反应与之前在精神分裂患者中的试验结果一致，总体停止疗程比率在KarXT与安慰剂组分别为25%与21%。 “我们对EMERGENT-2临床3期试验的顶线结果感到相当兴奋，这再次验证我们在EMERGENT-1临床2期试验所见到的结果，强化了KarXT新式、独特机制以治疗全世界2100万精神分裂患者的潜力。这将有可能为这些病患带来超过50年来首个具有新式作用机制的药品，”Steve Paul博士说道，“这些结果代表着我们第二项成功的临床试验，我们期待继续收集长期的安全数据以支持我们预计在2023年中向FDA提出KarXT治疗精神分裂患者的新药申请。” 参考资料：[1] Karuna Therapeutics Announces Positive Results from Phase 3 EMERGENT-2 Trial of KarXT in Schizophrenia. Retrieved August 8, 2022 from https://investors.karunatx.com/news-releases/news-release-details/karuna-therapeutics-announces-positive-results-phase-3-emergent[2] 老兵新传——飞越“疯人院”Retrieved August 8, 2022 from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649988688&idx=2&sn=534ed662059d5e70f5e2df1fe93f6e40[3] 新药研发的步伐，何时才能告别“循序渐进”？ 药明康德全球论坛 Retrieved August 8, 2022 from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649990777&idx=1&sn=0614e1139b6c1f7f9259712d9f1073f4

8月3日，先为达生物宣布，其GLP-1受体激动剂候选药物XW003（ecnoglutide）在中国成年2型糖尿病（T2D）患者中进行的为期20周的2期临床试验取得积极结果。研究结果表明，持续20周每周皮下注射XW003表现出良好的安全性和耐受性，并对主要疗效终点糖化血红蛋白的降低产生显著效果，达到试验终点。 先为达生物是一家聚焦慢性代谢性疾病领域的新药研发公司，已建立多个处于不同研发阶段的研发管线。公开信息显示，XW003是先为达生物正在开发的一种新型、长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。GLP-1受体激动剂在临床上已用于治疗2型糖尿病和肥胖症，并显示出治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的潜力。 据悉，XW003在中国已获得用于治疗2型糖尿病、体重管理、NASH的3项临床批件。其中，针对2型糖尿病和体重管理的适应症研究已推进至2期临床，预计2022年年底进入关键性3期临床研究。 此次公布的这项研究是一项在中国进行的多中心、随机化、安慰剂对照的2期临床试验，超过20家具有糖尿病临床研究资质的医院参与。试验累计入组145名成年2型糖尿病（T2D）受试者，评估在经至少3个月饮食运动控制或口服降糖药物治疗仍未有效控制疾病的2型糖尿病受试者中的有效性和安全性。这些患者被分为四个研究队列，分别接受每周一次皮下注射剂量为0.4 mg、0.8 mg、1.2 mg的XW003以及安慰剂治疗20周。受试者的基线平均糖化血红蛋白（HbA1c）为8.55%。 经过20周的治疗后，接受0.4 mg、0.8 mg和1.2 mg XW003的受试者HbA1c与基线相比分别降低了1.8%、1.9%和2.4%，而接受安慰剂的受试者则为0.5%（P<0.0001）。20周治疗期结束时，1.2 mg XW003队列中88%的受试者达到了HbA1c≤7.0%，而安慰剂队列为21%，72%的受试者达到了HbA1c≤6.5%，而安慰剂组为9%。先为达生物新闻稿指出，尽管本研究中受试者的基线体重相对较低，但各剂量组均可显著降低体重，且呈剂量依赖性。同时，XW003还改善了多个代谢和心血管疾病相关参数，包括空腹血糖和餐后血糖水平、腰围，血压和转氨酶，有望为患者带来全面获益。 此外，XW003总体安全且耐受性良好，各治疗组的不良事件（AE）发生率相似，没有与治疗相关的严重不良事件（SAE）或严重低血糖事件的发生。治疗相关的不良事件为轻度至中度，常见胃肠道副作用包括腹泻、恶心、便秘和食欲减退，均为轻度或中度。在接受XW003治疗的受试者中，与药物有关的不良事件导致的停药率低于1%。据悉，本研究的数据还在进一步整理和分析中，相关结果将会在同行评审的学术期刊发表。 本临床试验的主要研究者、南京大学医学院附属鼓楼医院教授朱大龙博士表示，中国2型糖尿病患病率逐年升高，患者常合并其他代谢性疾病和心血管疾病，如肥胖、高血压、血脂异常、脂肪肝等，严重影响患者生命健康。临床迫切需要为2型糖尿病患者提供更安全、有效和精准治疗的创新药。XW003在中国2型糖尿病患者中的2期临床研究取得了积极结果，其降糖疗效初步显示了“best-in-class”潜质。期待继续与临床研究人员、患者和先为达团队合作，进一步开发这种非常有前途的候选药物，造福患者。 先为达生物创始人、首席执行官（CEO）潘海博士表示：“我们很高兴从这项2期临床试验中获得积极的顶线结果，这证明XW003在治疗2型糖尿病和其他代谢疾病方面具有巨大的潜力。我们会积极和监管机构充分沟通，为在中国启动关键临床试验做好准备，期待能早日为中国糖尿病患者带来新的临床药物选择。” 参考资料：[1]XW003中国成年2型糖尿病 II 期临床试验达到主要终点. Retrieved Aug 3，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/R80sZq0D4fjEFHlKGFpoig 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。