Insulin biosimilar(Popular Pharmaceuticals Ltd.)

▎药明康德内容团队编辑   三百多年前，英国建筑师兼科学家克里斯托弗·雷恩爵士（Sir Christopher Wren）对药物递送产生兴趣，希望找到一种方法直接将药物或液体注入人体。他用鹅毛、金属管等工具制作了一个简易的注射器，首次尝试用打针的方式将药物溶液注入狗的静脉血管。 从那时起，“打针”逐渐成为一种广泛应用的给药方式。到了今天，很多大分子生物制剂，例如重组胰岛素、单克隆抗体、疫苗，主要都是通过注射的方式进入人体发挥药效的。 图片来源：123RF 然而打针带来的疼痛与麻烦不言自明，尤其是在治疗糖尿病或癌症等需要频繁用药的慢病时，注射给患者的日常生活带来了相当大的负担。所以，近年来很多科学家在积极寻求革新药物递送系统的方法：无需打针，通过更为简单的口服方式，让胰岛素、抗体这类大分子药物进入血液循环。 但要口服这类药物，就得解决一系列问题。首先是药物的稳定性。像胰岛素或是单克隆抗体，在胃肠道中很容易被消化液降解，难以保持生物活性。其次，大分子药物较大的体型也很难让它们被胃肠道高效吸收。 为了克服这些挑战，麻省理工学院（MIT）的Giovanni Traverso教授与医药公司诺和诺德（Novo Nordisk）的科学家展开了多年合作。最近，在乌贼、章鱼等头足类动物的启发下，他们开发了一种高科技胶囊。这种胶囊能像乌贼喷墨那样，自动将其中包含的药物直接“喷”进人的胃肠道内壁，全程无需任何针头。 在最新一期的《自然》杂志上，研究团队展示了他们的新成果：“乌贼胶囊”实现了不亚于传统注射的药物吸收率技术，有望为胰岛素、抗体、RNA或其他大分子的递送带来解决方案。 乌贼经常受捕食者的威胁，因此发展出了很多保护自己的方法，喷墨就是最为人熟知的技巧之一。它们靠外套膜强有力的肌肉收缩，将墨囊中的墨汁通过漏斗孔迅速喷出，形成一团浓密而迅速扩散的黑云，遮挡敌人的视线。除了喷墨，这套灵活的喷射系统还可以喷水，通过改变水的推力以及漏斗水管的指向，控制自己的运动速度和运动方向。 研究人员从中汲取灵感，设计了两种模拟乌贼喷射的微射流递送（MiDe）系统，可适用于胃肠道的不同部分。一种大约蓝莓那么大，可携带80微升药物，适合在胃、结肠等球状部位轴向喷射；另一种呈细管状，可一次提供200微升药物，适合在食道、小肠等较窄的细长部位径向喷射。 ▲受乌贼喷墨的启发，研究人员开发了两款可向不同角度喷射的药物递送系统（图片来源：参考资料[1]） 喷射的推力来自胶囊内的弹簧或是压缩的二氧化碳气体，在胶囊被吞服前，弹簧或气体在触发器的作用下保持压缩状态；而在胶囊被吞进胃部后，胃部特有的潮湿酸性环境会溶解触发器，使弹簧弹出或气体膨胀，从而将药物喷射出来。 为了保证胶囊在合适的位置喷射，研究人员通过一系列实验计算出了在不同位置喷药所需的推力，相匹配的喷嘴尺寸和喷射角度。实验结果显示，胶囊不需要与胃肠道组织表面直接接触就可产生所需的效果。至于胶囊本身，在完成喷药任务后可以通过消化道排出体外。 ▲视频展示了胶囊反冲、喷射的动态过程（视频来源：参考资料[1]） ▲胶囊适用于消化道中结构不同的部位（图片来源：参考资料[1]） 这款胶囊的雏形曾在2019年登上《科学》，此后的扩容版本也在《自然》子刊上亮相，分别显示了递送胰岛素和单抗药物的应用潜力。但此前的这些版本都在胶囊中设计了可降解的微型针头，也就是需要胶囊把自己“扎”在消化道壁上释放药物。此次的新版本则完全不需要针头，也就大大减少了造成组织损伤的可能性。 最新研究中，研究人员使用猪和狗等动物作为测试对象，测试了两款无针胶囊在体内递送生物大分子药物的效果，成功地将胰岛素、GLP-1类似物、siRNA（短干扰RNA，可用于治疗遗传疾病）等不同类型的大分子药物送入动物体内，并且从血液中的药物浓度来看，达到了与用注射器注射药物时看到的相同数量级的水平。 ▲胶囊将胰岛素成功送入动物体内（图片来源：参考资料[1]） 除了患者可以自行口服外，研究人员还额外设计了适用于内窥镜的胶囊版本，以便将来医生在内窥镜检查或手术时替代内窥镜注射针使用。 “这些装置不仅实现了与传统注射相当或更高的药物吸收率，还有望改变慢性病的管理和治疗体验。”《自然》杂志总结道。 参考资料： [1] G. Arrick et al., Cephalopod-inspired jetting devices for gastrointestinal drug delivery. Nature (2024) Doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-08202-5 [2] A bioinspired capsule can pump drugs directly into the walls of the GI tract. Retrieved Nov. 21, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1065073 [3] Abramson, A., Frederiksen, M.R., Vegge, A. et al. Oral delivery of systemic monoclonal antibodies, peptides and small molecules using gastric auto-injectors. Nat Biotechnol (2021). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41587-021-01024-0 [4] Alex Abramson et al., An ingestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules, Science (2019) DOI: 10.1126/science.aau2277 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

CDS微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编者按：胰腺外分泌糖尿病（Diabetes of the exocrine pancreas，DEP），又称3c型糖尿病（Type 3c diabetes mellitus，T3cDM），是一类继发于胰腺外分泌疾病的特殊类型糖尿病，在糖尿病人群中占比高达10%，并使胰腺癌发生风险显著升高数十倍，严重危害人类健康。作为一类跨学科疾病，DEP患者需要内分泌科、消化科、胰腺外科、营养科、影像科等多学科协同管理。近日在中华医学会糖尿病年会上，东南大学胰腺研究所所长、东南大学附属中大医院院长助理、内分泌科主任李玲教授针对胰腺外分泌糖尿病进行了聚焦国际前沿的大会报告。 胰腺外分泌糖尿病已受到学界广泛关注 胰腺外分泌糖尿病，旧称3c型糖尿病（T3cDM），是一类继发于胰腺炎、胰腺癌、胰腺切除、胰腺创伤等胰腺外分泌损伤后的胰源性糖尿病。近年来，美国糖尿病协会（ADA）对其予以重点关注，2020年ADA指南中发布糖尿病诊疗标准更新，将T3cDM正式更名为DEP，强调了其来源于胰腺外分泌疾病的特殊性[1]。 由于病因和致病机制存在较大差异，胰腺外分泌疾病不能一概而论，随后继发的胰源性糖尿病亦并非单一的疾病实体。急/慢性胰腺炎是DEP的主要病因，胰腺炎后糖尿病（Post-pancreatitis diabetes mellitus，PPDM）是最主要亚型，占比80%。PPDM又可进一步分为急性胰腺炎后糖尿病（Post-acute pancreatitis diabetes mellitus，PPDM-A）和慢性胰腺炎后糖尿病（Post-chronic pancreatitis diabetes mellitus，PPDM-C），分别占到PPDM的83%和17%[2]。 2022年，ADA指南指出：即使一次胰腺炎发作也可能导致PPDM发生，急性和慢性胰腺炎均可导致 PPDM，且胰腺炎反复发作者的PPDM发病风险最高[3]。来自英国的流行病学数据表明，DEP已超越1型糖尿病，成为继2型糖尿病之后成人新发糖尿病的第二大常见类型[4]。 胰腺外分泌糖尿病的发病率逐年上升 研究显示，急性胰腺炎（AP）发作后6月、12月、18月、24月、36月时，PPDM-A发病率分别为3.3%、7.2%、9.2%、11.2%、23%，随访5年后可增至40%。对于PPDM-C而言，累积患病率在慢性胰腺炎（CP）发病 1 年后为 7.5%，10 年后为 15%-26%，20 年后为46%-83%，50 年后高达 90%。因此ADA在今年的最新指南中明确提出建议：应针对胰腺炎人群规律开展糖尿病筛查[5]。 除了病程延长以外，影响胰腺炎患者发生DEP的危险因素还包括与2型糖尿病共有的一些传统危险因素（如高龄、男性、人种、超重/肥胖、糖尿病家族史、烟酒史等），还包括胰源性特有因素（如胰腺炎病因、外分泌功能、胰腺钙化/萎缩、接受胰腺手术治疗等）[6]。 胰腺外分泌糖尿病临床特征异质性大 DEP的主要特征为胰腺内、外分泌功能均受损。一方面，胰岛细胞受损，多种激素分泌受限，同时合并肝胰岛素抵抗及低血糖反调节能力下降，导致高/低血糖交替出现，血糖波动范围大、难以控制，形成“脆性糖尿病”。另一方面，外分泌腺损伤引起营养物质消化吸收障碍，患者多表现为营养不良、显著体重下降、脂溶性维生素缺乏、脂肪泻等严重胃肠道症状、肌肉萎缩和肌少症、骨质疏松和骨折等。 胰腺外分泌糖尿病常常被误诊误治 目前，临床上对DEP重视程度不足，漏诊及误诊率极高，有40%被误诊为2型糖尿病，6%被误诊为1型糖尿病。迄今尚无公认的DEP诊断标准，难以正确识别并分型。2013年Ewald和Bretzel提出，在满足WHO糖尿病诊断标准基础上符合以下标准可用于识别DEP个体：（1）主要标准（需全部满足）：① 胰腺外分泌功能不全；② 胰腺影像学改变；③ 缺乏1型糖尿病相关的自身免疫标记物。（2）次要标准：① β细胞功能受损；② 无明显胰岛素抵抗；③ 肠促胰素分泌受损；④ 胰多肽（PP）分泌不足；⑤ 脂溶性维生素水平下降。然而，上述标准存在一定局限性，如评估β细胞功能和胰岛素抵抗的方法未标准化、缺乏DEP相关的高质量公开数据、相关影像学或实验室检查证据不足、不同分型糖尿病患者可能存在表型重叠等。 2021年，Petrov和Basina针对合并血糖异常的胰腺炎患者提出一套诊断流程，用以识别PPDM个体[7]（图1）。在该标准中，胰腺病变影像学证据或外分泌功能不全的检测结果不作为确诊的必要条件。由于胰腺炎急性发病期间可能会引起应激性高血糖，且患者因禁食水需接受静脉输注葡萄糖等肠外营养支持治疗，该标准认为住院期间及出院后3月内的血糖异常不足以诊断PPDM，建议将胰腺炎恢复后血糖持续升高3个月以上者判定为PPDM。近来，李玲教授团队与美国胰腺学会主席、加州大学UCLA终身教授Stephen J. Pandol教授团队多方位开展国际合作，基于标准混合膳食测试，揭示了PPDM患者的肠胰激素分泌规律与鉴别诊断要点，为胰源性糖尿病的精准防治提供早期预警指征及干预时间窗[8-10]。 图1. 胰腺炎后糖尿病的诊断流程 胰腺外分泌糖尿病缺乏规范管理策略 关于DEP治疗的相关研究证据较少，总体上应根据年龄、营养状况、胰岛功能等制定个性化的营养与降糖方案。血糖管理目标建议空腹血糖维持在3.9-7.2  mmol/l之间，HbA1c控制在7%以下，并根据年龄、合并症、预期寿命等做具体调整。推荐应用动态葡萄糖监测技术评估TIR水平，实现全天血糖波动监测和高/低血糖预警。生活方式管理极为重要，避免肥胖、吸烟、饮酒、高脂血症等可控危险因素将有助于早期预防PPDM。 总体原则包括调整生活方式、预防/治疗营养不良、控制高血糖、改善外分泌不全症状、减少相关急/慢性并发症以及延缓肿瘤发生。目前尚缺少各种降糖药物在DEP人群中应用的安全性和有效性头对头比较研究，临床上主要根据疾病特征和肿瘤发生风险进行选择。二甲双胍和胰岛素是一线推荐用药，建议按照血糖水平调整具体剂量。对于轻度高血糖、以胰岛素抵抗为主要特征的DEP患者，推荐首选二甲双胍。针对HbA1c>9%、空腹血糖>11.1 mmol/l、有酮症酸中毒病史、体重下降、CP急性发作或高血糖不可控时考虑启动胰岛素治疗。其他种类药物相关研究证据不足，建议谨慎使用。 结语 DEP是一类继发于胰腺外分泌疾病的特殊类型糖尿病的总称，病理生理学机制极其复杂，尚未完全阐明。多种亚型之间异质性大，应视患者具体病情开展个体化管理。基于多组学技术筛选生物标志物并开发风险预测模型有望提高DEP早期诊断率，提供早期预警指征和干预时间窗。二甲双胍和胰岛素是一线推荐用药，其他种类降糖药物经验有限，未来尚需更多循证医学研究，建立疾病分级诊疗策略，引领DEP精准防治进入新时代。 专家简介 【李玲】 主任医师、教授、博导 德国医学博士，美国UCLA博士后 东南大学胰腺研究所所长 东南大学附属中大医院院长助理、内分泌科主任 中华医学会糖尿病学分会青委、中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员、中国研究型医院学会糖尿病学专委会委员、江苏省医学会糖尿病学分会副主委。中国研究型人才、江苏省中青年领军人才、江苏省“青年科技奖”获得者。 主持国家自然科学基金-重点国际合作等项目6项，国家工信部 5G+ 健康医疗课题负责人，国家科技部重点研发干细胞专项子课题负责人。 以通讯作者在Nature子刊、Gut等发表SCI论文70余篇，其中IF >10分国际一流期刊19篇，获得F1000 “Exceptional”推荐。以第一发明人申报/授权国家发明专利 12 项，以第一完成人获得国家教育部科技进步奖二等奖、中华医学科技奖二等奖、江苏医学科技奖一等奖、江苏省新技术引进一等奖。 参考文献 （上下滑动可查看） [1]American Diabetes Association. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43(Suppl 1):S14-S31. [2]Petrov MS, Yadav D. Global epidemiology and holistic prevention of pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(3):175-184. [3]American Diabetes Association Professional Practice Committee. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2022. Diabetes Care. 2022;45(Suppl 1):S17-S38. [4]Woodmansey C, McGovern AP, McCullough KA, et al. Incidence, Demographics, and Clinical Characteristics of Diabetes of the Exocrine Pancreas (Type 3c): A Retrospective Cohort Study. Diabetes Care. 2017;40(11):1486-1493.  [5]American Diabetes Association Professional Practice Committee. 2. Diagnosis and Classification of Diabetes: Standards of Care in Diabetes-2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S20-S42. [6]Jeon C, Hart PA, Li L, et al. Development of a Clinical Prediction Model for Diabetes in Chronic Pancreatitis: The PREDICT3c Study. Diabetes Care. 2023;46(1):46-55. [7]Petrov MS, Basina M. DIAGNOSIS OF ENDOCRINE DISEASE: Diagnosing and classifying diabetes in diseases of the exocrine pancreas. Eur J Endocrinol. 2021;184(4):R151-R163. [8]Lv Y, Lu X, Liu G, et al. Differential diagnosis of post pancreatitis diabetes mellitus based on pancreatic and gut hormone characteristics. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(8):2003-2011. [9]Qi L, Wei Q, Ni M, et al. Pancreatic and gut hormone responses to mixed meal test in post-chronic pancreatitis diabetes mellitus. Diabetes Metab. 2022;101316. [10]Bao J, Liu D, Sun J, et al. Pancreatic cancer-associated diabetes mellitus is characterized by reduced β-cell secretory capacity, rather than insulin resistance. Diabetes Res Clin Pract. 2022; 185:109223.4. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。