恒瑞、贝达、先声已被“盯上”，石药已经出手，本土创新药“专利悬崖”何解？

2022-08-22

创新药仿制药并购专利到期免疫疗法

从前提起“专利悬崖”，往往与跨国药企联系在一起。在如何应对核心产品遭遇专利悬崖与仿制药竞争这堂课上，作为前辈的MNCs，已经用十数年的时间向世人展现出层出不穷的能力，以保卫自身的重磅炸弹的地位。随着最早一批中国原创新药即将面临专利到期，坐以待毙绝不是这些本土大药厂的选择。为了守住核心产品的市场，他们也正使出浑身解数。01 喜忧参半的国产原创新药两个月前的一份公告，将多款国产原创新药推到了被仿制药包围的边缘。6月17日，CDE发布了《化学仿制药参比制剂目录（第五十九批）》（征求意见稿），这一次公布的参比制剂目录不同于此前，在参比制剂的选定中，首次出现了国产原创新药的身影。共包含14个品种22个品规，涉及12家本土制药企业。在注册分类方面，均为原1.1类国产创新药。上市时间较早的有：2002年10月24日上市的盐酸戊乙奎醚注射液、 2007年12月11日的艾普拉唑肠溶片、 2011年5月20日的艾瑞昔布、2011年6月7日的埃克替尼，以及2011年8月15日的艾拉莫德片，它们部分专利保护期即将结束。这其中也不乏大品种对于销售情况来讲，盐酸安罗替尼胶囊、艾普拉唑肠溶片、盐酸埃克替尼片等产品均为超10亿大品种，其中正大天晴的安罗替尼是细分市场的头部品种，2020年销售额已经达到40亿元，2021年安罗替尼更是已经成长为超50亿元的重磅产品；贝达药业的埃克替尼则是贝达的核心现金流，埃克替尼的销售额已经连续6年突破10亿元，是当之无愧的业绩支柱。对于化学仿制药来说，《化学仿制药参比制剂目录》可以说是最为重要的宝典目录。有参比制剂等同于拥有了化学仿制药的准入门槛。对于被纳入参比制剂的国产原研药厂而言，一方面，产品被列入参比制剂是对药品安全性、有效性的认证与肯定；但另一方面，被列入参比制剂后，意味着可以仿制，这些明星药品受到的政策性保护措施正在消失，未来将面临仿制药的竞争甚至专利挑战，因此产品被列入参比制剂可能也会给这些本土药企带来不小压力，对这些药企而言，可谓是甜蜜的烦恼。E药经理人梳理了这些被纳入参比制剂的原创新药的主要专利情况，如锦州奥鸿药业的盐酸戊乙奎醚注射液，丽珠集团的艾普拉唑肠溶片，恒瑞医药的艾瑞昔布和甲磺酸阿帕替尼，贝达药业的埃克替尼，先声药业的艾拉莫德片等品种，部分核心专利的已过保护期或即将到期，或已经被仿制药“盯上了”。延长一款药的专利期就是在延长其生命。对于原研药企而言，专利悬崖一直是药物生命周期中面临的一大难题。面对或早或晚到来的专利悬崖，原研药厂往往是通过构建“基础专利+次级专利”组合的方式，沿技术分支和产品开发时序进行布局，以累叠专利有效期，延长产品保护，拖延仿制药竞争对手进入的时间。国内的原研药厂也已经开始了行动。科睿唯安研究显示，在化合物的研发中，会涉及化合物、前药、异构体、不同晶型，新药用途、剂型改变、制备工艺等多个方面。贝达药业此前在投资者平台上透露，埃克替尼的通式化合物专利将于2023年3月到期。除通式化合物专利外，埃克替尼还受晶型、制备方法等多方面专利保护。微芯生物也在投资者互动平台表示，西达本胺的化合物专利到期时间是2023年7月；目前，西达本胺已在全球获得23项发明专利授权，构成了完善的专利保护网络，化合物专利到期后其他专利依旧能够对西达本胺形成良好的专利保护。业内认为，运用专利布局策略可有效牵制其他竞争者在专利保护期届满后的仿制。同时充分利用品牌效应保持市场领先者的形象，有效维持其市场优势地位。02 防止仿制药包围，MNCs这么做制药商经常以年销售额是否超过10亿美元来衡量一款产品的潜力。大型制药公司拥有少数这样的“重磅炸弹”，而成功的生物技术公司可能只有1个或2个。如何延长支柱产品在市场中的独占地位并保持其持续的畅销，是拥有重磅炸弹产品的药企们共同关心的问题。通过构建“专利丛林”，会使制药企业对其药物的独占远远超过标准的20年专利期限，“保持对旧药物的独占比找到一种新的重磅炸弹药物更容易。”美国反对专利滥用联盟执行主任Matthew Lane认为。面对仿制药企的围剿，大型制药公司巧妙运营专利布局形成专利保护网络，进而延长一款新药的专利保护期。如，可以使用基础专利策略和后续专利策略。基本专利策略是在新药研究的发现阶段申请基本专利保护，包括化合物、化合物形式、化合物的制备方法、化合物的药物用途等；后续专利开发主要有横向延伸和纵向开发两种策略。研究表明，横向延伸策略是对药品基础专利的衍生产品、中间产品、新用途等外围技术申请专利，形成以基础专利为核心的专利网络。纵向开发策略是对基础专利的再创新，对基础专利的所有技术特征或者部分技术特征进行不同程度地改进研发而获得的专利。以辉瑞的立普妥为例，自1986年申请化合物专利，保护消旋体阿托伐他汀后，相继又申请了制备方法、晶型和组合物等专利，在药品上市前后布局了既有深度又有广度的专利网，有效的延长了药品专利的保护期。辉瑞的立普妥成为年销售额过百亿美元的重磅炸弹药物和缜密的专利布局密不可分。如果说到专利保护，不能不提的就是叱咤风云20年的修美乐。除了不断的扩大适应证之外，艾伯维为修美乐建立了坚实的专利丛林。据了解，在美国，艾伯维提交了247项与修美乐相关的专利申请，其中100多项被授予通过，这一数量远远超过了艾伯维在欧洲和日本的专利申请量。其专利设置详细至极，例如包括在所有适应症中的使用方法、配制和制备药物的方法，药物递送装置等。并且艾伯维为修美乐设置了不少，并非是针对产品本身，却使得仿制者很难在不触及修美乐专利权情况下复制该药物。同时，艾伯维还声称他们的药物已经产生变化，比如，使用稍微不同的培养细胞或调整剂量的培养基，这样可以通过产生新的法律保护以阻止仿制药竞争对手，而且艾伯维可以战略性地选择何时提交。艾伯维的这一策略非常有效，数据显示从 2019 年到 2021 年，修美乐在美国的销售额近500亿美元，几乎是艾伯维在欧洲同期销售额的5倍。除了构建专利丛林，大型制药公司还通过与仿制药企达成某种共识而延缓仿制药上市的时间。但即便如此，修美乐也将在2023年迎来美国市场的第一个生物类似药，预计于2023年1月31日开始在美国上市。其生物类似药的上市，将标志着修美乐长达20年的市场独占期结束，预计到2023年中，修美乐在美国市场或将面临来自9款生物类似药的竞争。03 并购，寻找下一个核心产品当专利到期已成定局，通过并购或授权许可的方式拓宽研发管线，也是缓解“专利悬崖”到来的一种方式，为减少专利悬崖对药企业绩带来的影响，很多药企开启了“买买买”的模式。普华永道曾预测，在2023年至2028年期间，药企因专营权损失的收入有望高达近1800亿美元。据统计，到2030年前，强生预计将有23款药物失去专利保护，关键产品如银屑病重磅药Stelara（预计主要专利到期日2022年~2023年）、抗血凝药Xarelto（预计主要专利到期日2024年~2039年）、精神分裂症药Invega sustenna（预计主要专利到期日2028年~2031年）等。辉瑞更是将有33款药物专利陆续到期，关键产品如抗凝重磅药Eliquis（预计主要专利到期日2026年）、乳腺癌药Ibrance（预计主要专利到期日2027年~2028年）、肺炎疫苗Prevnar 13（预计主要专利到期日2026年~2029年）等。如无重磅药品上市，这些药企将无法填补此次“专利悬崖”带来的空缺，其销售额或将面临断崖式下跌。为防止原有核心产品销售额大幅下滑带来的业绩波动，大型制药公司往往在专利悬崖到来前数年，便开始寻找创新产品来维持自身的发展。通过收购可以更快地解决扩充产品管线的问题。从近年来并购交易额及活动的数据来看，全球生物制药授权许可、合资企业交易记录呈逐年上升趋势，以并购的方式应对“专利悬崖“成为更多企业的选择。BMS自2009年启动“珍珠链计划”以应对专利悬崖带来的业绩下滑，近20年间已经进行了15次并购。手握PD-1之王Keytruda的默沙东，近两年也在积极寻找下一个重磅炸弹。作为如今默沙东当之无愧的现金流，K药于2014年首次获得FDA批准，2021年销售额171.86亿美元，占默沙东2021年总营收的40%。Evaluate Pharma曾预测，Keytruda到2026年的全球销售额可能达到243.2亿美元，成为全球最畅销的药物。不过，Keytruda将在2028年失去在美国市场的独占权。为应对K药专利到期后出现的危机，默沙东已经在积极寻求下一个“重磅炸弹”。近两年来，默沙东收购动作频频。2020年已仅32亿美元的金额先后收购三家公司；2021年2月斥资18.5亿美元收购Pandion以拓展自身免疫疾病研发管线；同年9月又以115亿美元收购Accleron制药以加强心血管管线等。到了今年，默沙东收购ADC龙头Seagen也被传的沸沸扬扬。究其根本，虽然K药的专利保护尚未结束，但寻找K药之后的下一个核心产品已经提上日程。如果将目光放到最早一批研发国产原创新药的bigpharma身上，正在面对恩必普专利悬崖的石药，已经出手了。今年2月，石药集团发布公告，已完成对珠海至凡企业管理咨询中心(有限合伙)的100%权益收购，珠海至凡拥有一家Biotech公司铭康生物51%的股权，因此石药成为铭康生物新的控股股东，石药将向铭康生物注资1.54亿元。此次收购，石药集团能够获得第三代溶栓药物“铭复乐”，在心脑血管领域更进一步。石药收购铭康生物获得铭复乐，被业内看作是在寻找下一个恩必普。1999年，石药集团以5000万元从中国医学科学院买下丁苯酞的专利，该专利相关药物的研发被列为“十五”创新药物和中药现代化重大科技专项。2004年11月，石药的丁苯酞软胶囊产品“恩必普”获批；2010年，石药又推出丁苯酞氯化钠注射液剂型，该药物用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中的治疗。资料显示，这是中国继青蒿素和双环醇之后的第三款一类新药，也是中国心脑血管领域的第一款一类新药。药渡数据显示，石药丁苯酞系列产品获批后，软胶囊和氯化钠注射液产品的销售额一路从2014年的10亿元增长至2020年的65亿元，占到石药集团总销售额近三成，是石药的当家产品与业绩支柱。但好景不长，被纳入重点监控目录与专利期将至成为隐忧。2019年，恩必普被列入第一批国家重点监控合理用药目录，同时，恩必普急性缺血性脑卒中的适应证专利也于2019年到期。2023年，恩必普胶囊的药物组合专利也即将到期。据悉，丽珠集团的相关仿制药已经获批，汇宇制药、奥信阳光、奇健生物、仁合益康等公司的仿制药已经虎视眈眈。更进一步，随着仿制药的陆续上市，丁苯酞这一品种或还将迎来集采的洗礼。对石药而言，尽早找到恩必普之后的下一个重磅药物，迫在眉睫。收购铭康生物，获得铭复乐，便是重要的一步。目前，国内溶栓药物市场销售以一二代产品为主，三代产品优势明显。铭康生物的核心产品为2015年独家上市三代特异性溶栓药铭复乐(TNK-tPA)，获批适应症为6H心梗溶栓。2021年，该药物进入国家医保。铭复乐用于脑梗死溶栓的适应证也于2017年获得临床试验批件，并于2021年开展III期临床试验(TRACE II)。8月4日，石药集团公告称，铭复乐用于治疗急性缺血性卒中的III期临床研究达到预设的主要研究终点。基于研究结果已向国家药监局递交上市许可申请前会议申请。铭复乐有望与恩必普产生协同效应，对石药现有神经中枢药物的管线进行有力补充。对石药集团而言，铭复乐是石药度过恩必普专利悬崖的重要发力点之一。对于亟需创新重磅药物的bigpharma而言，爆款可遇不可求。通过收购创新药公司及产品以获取有价值的产品，既可以有效避免自研失败带来的巨大损失，同时还能缩短新药投资周期，快速补充产品管线。参考资料：1. BioPharma Dive《A three-decade monopoly: How Amgen built a patent thicket around its top-selling drug》2. BioPharma Dive，《Two decades and $200 billion: AbbVie's Humira monopoly nears its end》3. 微略研究院-微略知识产权VL登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码