减肥药眼花缭乱，一文带你盘清市场布局（国外篇）

2024-06-07

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作者｜与安减肥药物的研发与市场布局一直是热点话题。随着全球肥胖问题的日益严峻，减肥药的市场需求不断增长，各大药业纷纷入局，致力于开发安全有效的减肥药物，竞相推出创新产品。其中，GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类药物因其在减重和改善代谢方面的显著效果，成为了研发的主流方向。本系列文章将一探减肥药市场究竟，盘点国内外各大药企在减肥药物方面的研发及上市进展。本期我们先把目光放在国外市场。 01 诺和诺德诺和诺德拥有多款GLP-1类药物，其中由该司原研的司美格鲁肽更是引国内企业争相入局。同时，诺和诺德还在研发新一代肥胖症治疗药物，如Amycretin和CagriSema等。 1.1 司美格鲁肽司美格鲁肽原研药由诺和诺德开发，是一种长效GLP-1类似物，与天然GLP-1的氨基酸序列具有94%的同源性，能起到GLP-1受体激动剂的作用。通过激活GLP-1受体，刺激胰岛素分泌，可延缓胃排空和抑制食欲，从而减少食物摄入、降低血糖水平。近年来，已成长为诺和诺德的核心产品，分为口服和注射液两种剂型。具体来说，诺和诺德的司美格鲁肽共有三个商品名，分别为用于降糖的注射液 Ozempic（诺和泰诺和泰）、用于降糖的口服片Rybelsus（诺和忻）、用于减重的注射液Wegovy。表1：司美格鲁肽基础信息及上市情况总结 ● 用于降糖的注射液 Ozempic（诺和泰） Ozempic于2017年获FDA批准治疗2型糖尿病，上市后快速放量，并于2020年获FDA批准新增适应症，用于降低成人2型糖尿病患者和其他心血管疾病患者的心血管事件（MACE）风险，给药频率为每周一次。 ● 用于降糖的口服片Rybelsus（诺和忻） Rybelsus于2019年获FDA批准用于改善成人2型糖尿病的血糖控制，成为全球首个口服GLP-1受体激动剂，适用于饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者，给药频率为每日一次。 ● 用于减重的注射液Wegovy Wegovy于2021年获FDA批准用于治疗肥胖或超重成人患者的慢性体重管理，并于今年3月获FDA批准新增适应症，用于降低具有心血管疾病和肥胖或超重成人的心血管死亡、心脏病发作和中风的风险。给药频率为每周一次。在国内市场，注射液诺和泰于2021年获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗2型糖尿病，而口服片诺和忻刚于今年4月获得NMPA批准，用于成人2型糖尿病治疗，是中国内地首个获批上市的口服GLP-1受体激动剂。目前，减重针剂在国内尚未上市，但其减重适应症上市申请已获得NMPA受理。在今年3月举行的投资者会议上，诺和诺德表示有望今年在中国内地获批上市，但上市早期将限量供应，聚焦自费患者。此外，司美格鲁肽的适应症还在不断拓展，目前司美格鲁肽治疗NASH、阿兹海默症、心衰、外周动脉疾病等适应症均已进入Ⅲ期临床阶段，前景值得期待。临床数据上，在减重相关的试验结果方面，司美格鲁肽也频频呈现向好趋势。首先来看司美格鲁肽片的临床试验数据。2023年5月，诺和诺德公布了其减重IIIa期OASIS 1研究结果，展示了显著且具有持续性的减重疗效。具体来讲，基于试验产品评估（所有患者均坚持接受司美格鲁肽50mg片剂治疗）时，司美格鲁肽50mg组患者的体重减轻了17.4%（vs安慰剂组1.8%），并且有89.2%接受司美格鲁肽50mg治疗的患者（vs 安慰剂组24.5%）在68周后减重≥5%。基于治疗政策评估（不管患者是否坚持接受司美格鲁肽50mg片剂治疗）时，司美格鲁肽50mg组患者的体重减轻了15.1%（vs安慰剂组2.4%），并且有84.9%接受司美格鲁肽50mg治疗的患者（vs安慰剂组25.8%）在68周后减重≥5%。此外，研究显示，该药物具有良好的安全性和耐受性。最常见的不良事件为胃肠道反应，在剂量升级期间最为突出，且绝大多数为轻度到中度，并随着时间的推移而减少。诺和诺德官网关于50mg口服司美格鲁肽疗效的声明当前，该片剂已在中国开展减重适应症Ⅲ期临床试验（OASIS 3），旨在针对中国超重或肥胖成人，评估每日一次司美格鲁肽50mg口服制剂作为减少热量饮食和增加体力活动的辅助治疗的疗效和安全性。关于减重针剂，今年5月，诺和诺德在2024年欧洲肥胖大会（ECO）上公布了Wegovy基于SELECT临床3期试验的两项重要研究结果，证实了该药物在长期体重管理和心血管健康方面的显著效果。相关结果发表于权威杂志Nature Medicine，文章题为“Long-term weight loss effects of semaglutide in obesity without diabetes in the SELECT trial“。图1：Wegovy和安慰剂组患者体重变化结果结果显示，在减重方面，Wegovy可以使受试者体重持续减轻超过65周，且在持续用药后，维持效果长达4年。在208周时，Wegovy组患者平均体重减少10.2%，腰围减少7.7厘米。在心血管健康改善方面，使用Wegovy的患者因心脏病发作、中风或心血管疾病死亡的风险降低了20%，且无论患者的体重减轻量如何，Wegovy治疗均带来心血管益处。在安全性上，Wegovy表现良好，未观察到预期以外的安全问题。严重不良事件（SAEs）比例低于安慰剂组（33% vs 36%）。 1.2 利拉鲁肽利拉鲁肽注射液同样也是一款GLP-1类药物，用于治疗成人2型糖尿病以及肥胖症。但在给药频率上，较司美格鲁肽注射液更高，为每天一次。在糖尿病适应症上，该药物分别于2008年和2010年获EMA与FDA批准（商品名：Victoza），用于成人2型糖尿病的血糖控制，并于2011年在中国获批上市（商品名：诺和力）。而针对减重适应症，该药物作为低热量饮食和加强运动的辅助手段（商品名：Saxenda），分别于2014年和2015年获得FDA和EMA批准，用于成人肥胖症治疗，适应于肥胖或体重超重患者的长期体重管理。截至目前，该药物尚未在中国获批。值得注意的是，2020年，Saxenda获得FDA批准，用于治疗体重特定条件下的肥胖症青少年（12-17岁）患者。减重适应症的临床试验上，Saxenda作为青少年肥胖症治疗的安全性和有效性得到了一项3a期试验数据的支持，相关成果发表于权威期刊The New England Journal of Medicine。这项为期56周的临床试验调查了 Saxenda 与安慰剂相比对 251名12-17岁肥胖患者体重管理的影响，作为生活方式疗法的辅助手段，生活方式疗法定义为健康营养和体育锻炼减肥咨询。在试验中，主要终点是第56周时体重指数（BMI）标准差评分（SDS）相对于基线的变化。数据显示，当使用 Saxenda 作为生活方式疗法的辅助手段时，肥胖青少年的 BMI-SDS 显着降低，BMI、平均体重和其他与体重相关的终点也有所降低。在青少年人群中观察到的不良事件与在成人中观察到的不良事件相似。最常见的不良反应是胃肠道事件，包括恶心、呕吐和腹泻。图2：利拉鲁肽和安慰剂关于BMI和体重的疗效与主要终点 1.3 Amycretin Amycretin是一款GLP-1受体和胰淀素受体的长效共激动剂，是诺和诺德继司美格鲁肽之后探索新型减重疗法的一个重要成果。胰淀素（amylin）是GLP-1信号通路以外，另一种与饥饿和饱腹感相关的激素。研究表明，胰淀素能够减少能量摄入，调节食物选择和偏好，其与胰岛素共同分泌而发挥葡萄糖调节作用，抑制餐后胰高血糖素释放，并延迟胃排空。该药物通过同时激活这两种受体来调节食欲和控制血糖水平，从而在单个分子中结合了两种作用机制产生叠加效应。当前开发了口服和皮下注射两种剂型，其中，口服剂型在临床进展上更快，给药频率为每日一次。当前，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官方网站上公示，诺和诺德提交的1类新型口服减重药Amycretin片临床试验申请已被NMPA正式受理。而在今年3月举行的投资者会议（Capital Markets Day 2024）上，诺和诺德公布了该药物临床Ⅰ期试验的数据结果。图3：Amycretin在I期试验中的减重效果研究显示，接受治疗12周后，Amycretin组患者体重下降幅度达13.1%，相较之下，安慰剂组患者的体重下降幅度仅为1.1%。此外，Amycretin展现良好的药代动力学特性，以及与其所开发的GLP-1类疗法类似的良好安全性、耐受性以及不良反应。关于皮下注射剂型的Amycreti的Ⅰ期数据，则预计将于2025年得出。 1.4 CagriSema 注射液CagriSema是司美格鲁肽与胰淀素类似物cagrilintide的固定剂量组合，是一种长效组合疗法。其中，cagrilintide是一种天然的饮食代谢相关的肽，可以通过让人产生饱腹感，进而减少饮食摄入和能量摄入。给药频率为每周一次。截至目前，诺和诺德已就CagriSema治疗2型糖尿病、心血管疾病患者和减重等多个适应症开展了多项临床试验。聚焦至减重这一方面，2022年8月，该司发布了CagriSema注射液用于2型糖尿病患者的临床Ⅱ期试验结果，称其减重和降糖效果均优于司美格鲁肽。图4：CagriSema在Ⅱ期临床试验中的疗效结果该试验将CagriSema 固定剂量组合（2.4mg司美格鲁肽+2.4mg Cagrilintide）与单一组司美格鲁肽组（2.4mg）或Cagrilintide组（2.4mg）进行对比，旨在评估CagriSema在2型糖尿病兼超重患者中的有效性与安全性。结果显示，经过32周的治疗，CagriSema组患者的HbA1c水平降低了 2.18%，司美格鲁肽组和Cagrilintide组HbA1c水平分别下降了1.79%和0.93%。减重方面，CagriSema注射液则以15.6%的体重降幅显著优于司美格鲁肽（5.1%）和cagrilintide（8.1%）。此外，该药物也在试验中表现出了良好的安全性和耐受性。目前，CagriSema治疗超重或肥胖患者已进入Ⅲ期临床试验阶段。去年11月，诺和诺德在美国网站Clinicaltrials.gov注册了一场CagriSema与替尔泊肽头对头对照用于减肥的Ⅲ期临床试验，计划入组800例肥胖或超重患者，接受2.4mg Cagrilintide+2.4mg司美格鲁肽或替尔泊肽高剂量15mg治疗，预计于2025年8月完成。而在中国市场，诺和诺德也早已启动一项Ⅲ期临床试验，旨在对比CagriSema注射液与司美格鲁肽在中国肥胖和超重患者中的安全性与有效性。 1.5 其他在研药物或疗法根据诺和诺德2023年年报，除以上几款备受瞩目的大热药物外，该司还有其他几款针对肥胖适应症的在研药物或疗法在研，包括： l·GELA（NN9505）：诺和诺德与GE Healthcare合作的项目，使用超声波技术进行每月一次治疗。已进入Ⅱ期临床试验阶段。 l·INV-202(NN9440)：一种CB-1受体反向激动剂，计划用于每日一次口服治疗。已进入Ⅱ期临床试验阶段。 l·OW FLP-1GIP(NN9541)：GLP-1/GIP共激动剂，计划用于每周一次皮下注射治疗。目前处于Ⅰ期临床试验阶段。图5：诺和诺德2023年年报关于减重的管线布局 02 礼来作为减肥药赛道中的另一位强劲选手，礼来拥有已上市的替尔泊肽（Tirzepatide），以及 Orforglipron、Retatrutide 等多款潜在重磅药物。 2.1 替尔泊肽注射液替尔泊肽是一种GLP-1R/GIPR双靶点激动剂，其作用机制在于通过同时激活GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体，增强胰岛素分泌，降低血糖，并减少食物摄入，从而实现减重目标。给药频率为每周一次。在适应症获批方面，该药物于 2022 年获FDA批准，作为饮食和运动的辅助手段，以改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制（商品名：Mounjaro），上市后快速放量。去年11月，替尔泊肽减重适应症获 FDA 批准（商品名为 Zepbound），正式与司美格鲁肽一较高下，其在中国的注册申请已正式获得受理。而在国内市场，目前仅糖尿病适应症（商品名：穆峰达）获批。在最新研发进展方面，据礼来官网披露，Tirzepatide在SURMOUNT-3和SURMOUNT-4两项关键试验中，显示出显着且优越的减重效果。“SURMOUNT-3和SURMOUNT-4的结果显示了迄今为止在SURMOUNT计划中观察到的最高体重减轻水平，”礼来公司产品开发高级副总裁、医学博士 Jeff Emmick表示。“无论是在SURMOUNT-4中服用替尔泊肽88周，还是在 SURMOUNT-3 中在强化热量限制后服用替尔泊肽72 周，参与者都实现了类似的平均体重减轻——约 26%。” 在SURMOUNT-3研究中，经过12周强化生活方式干预导入期（包括低热量饮食、运动和每周咨询会议）后，接受替尔泊肽治疗的受试者体重平均降低了21.1%（vs安慰剂组增加3.3%），在84周内实现较研究开始时体重平均降低26.6%。其详细结果已发表于权威期刊Nature Medicine。图6：每周一次的替尔泊肽与安慰剂的效果对比 SURMOUNT-4 的受试者则在36周的替尔泊肽导入期内体重减轻了21.1%，并在52周的持续治疗期间实现体重减轻6.7%，88周内总平均体重减轻26.0%。SURMOUNT-4旨在评估肥胖/超重的2型糖尿病患者在无差别使用替尔泊肽 36 周后继续使用52周的减重疗效。从第36周到第88周随机分组，替尔泊肽组患者体重额外减少 6.7%（vs安慰剂组增加 14.8%），在整个88周期间继续使用替尔泊肽的受试者的平均体重减轻了25.8%。详细结果已发表于权威期刊JAMA。图7：替尔泊肽与安慰剂对体重和腰围的影响此外，礼来还于2021年9月针对中国患者开启了替尔泊肽的减重Ⅲ期临床研究 SURMOUNT-CN。结果显示，第52周时，替尔泊肽 10mg组、15mg组平均体重自基线分别降低14.4%、19.9%，均优效于安慰剂组（降低2.4%），平均腰围自基线分别减少 11.9 cm、16.4cm，优于安慰剂（减少2.7cm）。其中，替尔泊肽10mg组、15mg组达到体重减轻≥5%的受试者比例分别为91.4%、92.7%，优于安慰剂组（29.4%）。除了2型糖尿病和肥胖，礼来在替尔泊肽的研发上持续发力，布局了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、射血分数保留的心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、慢性肾脏病（CKD）等多项适应症，力争在新的疾病领域占据更多市场优势。 2.2 Orforglipron Orforglipron是一种新型的口服小分子GLP-1受体激动剂。与司美格鲁肽片相比，非肽类的Orforglipron在胃肠道不容易被分解，可与食物一起服用，是该药的一大优势。给药频率为每日一次。目前，该药物尚未上市，处于III期临床试验阶段，适应症包括降低心血管风险、肥胖和2型糖尿病。在2023美国糖尿病协会（ADA）年会上，礼来首次发布了Orforglipron 的II期临床数据，包括针对 2 型糖尿病的临床结果和针对肥胖症的临床结果。数据表明，Orforglipron显示出了显著的体重降低效果。肥胖症方面，经过 36 周 Orforglipron 治疗，45mg 剂量组减重 14.7%，相较安慰剂组减重 12.4%。糖尿病临床中同样有减重结果披露，Orforglipron 治疗 26 周时实现 10.1kg 减重，而安慰剂和度拉糖肽组则分别为 2.2kg 和 3.9kg。图8：Orforglipron各周数减重数据结果此外，礼来已经启动了多项Orforglipron的III期临床研究，以进一步研究对肥胖和超重（ATTAIN系列研究）以及2型糖尿病（ACHIEVE系列研究）的治疗效果和安全性。 2.3 Retatrutide：三靶点激动剂 Retatrutide是一种GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂，用于治疗肥胖症和2型糖尿病。在多重激动作用下，通过同时激活GLP-1R、GIPR和GCGR三种受体，增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并减缓胃排空。给药频率相较于Orforglipron更低，为每周一次。 Retatrutide目前尚未上市，根据公开信息，正处于III期临床试验阶段。2023年，针对肥胖治疗的一项Ⅱ期研究数据公布，相关结果发布于权威期刊The New England Journal of Medicine。研究显示，24周时，Retatrutide 12mg组体重平均降幅幅度达18.7公斤（17.5%），1 mg组体重平均降低7.2%，4 mg组体重平均降低12.9%，8 mg组体重平均降低17.3%。相比之下，安慰剂组体重平均降低仅为1.6%。48周时，Retatrutide 12mg组体重平均降幅幅度达26.2公斤（24.2%），1 mg组体重平均降低8.7%，4 mg组体重平均降低17.1%，8 mg组体重平均降低22.8%。相比之下，安慰剂组体重平均降低仅为2.1%。图9：Retatrutide组体重变化结果安全性方面， Retatrutide最常见的不良事件为胃肠道不良反应，大多为轻度至中度，较低的起始剂量（2 mg vs. 4 mg）可起到缓解作用。 03 安进 3.1 AMG133：多肽药物注射液AMG133是一款GLP-1R/GIPR抗体多肽偶联药物（PDC）。与临床上多款GLP-1R/GIPR双靶点药物机制有所不同，AMG 133是一种双特异性GIPR拮抗剂和GLP-1R激动剂分子，它在抑制GIPR的单克隆抗体上偶联了GLP-1类似物，可以在激活GLP-1受体的同时抑制GIPR的活性，从而调节与肥胖症和代谢失调相关的多个信号通路。值得注意的是， AM133每四周给药一次，给药频率显著低于礼来的替尔泊肽。图10：AMG133作用机制目前，该药物仍处于研发阶段，尚未上市。据 CDE平台公示，安进 AMG 133 在中国启动I期临床试验，旨在评估在中国肥胖或超重受试者中，单次皮下（SC）给药后 AMG 133 的药代动力学、安全性和耐受性。结果显示，经过12周的治疗，最低剂量（140 mg）受试者体重平均降低 7.2%，最高剂量组（420 mg）降低 14.5%，且停药后仍可维持减重效果。安全性方面，大多数治疗引起的不良事件轻微且短暂。目前，正在海外进行Ⅱ期临床试验。图11：安进官网公布AMG133临床试验数据 04 辉瑞辉瑞则专注于小分子GLP-1R药物的研发，主要产品为Danuglipron，目前正在积极推进开发中。2023年，辉瑞公布了Danuglipron一项Ⅱb期临床结果。研究表明，接受每日两次Danuglipron给药的受试者体重均较基线显著降低，平均减少6.9%-11.7%（vs安慰剂组增加1.4%）。然而，虽然大多数不良反应只是轻微程度，但发生率较高，未来开发将集中在每日一次的制剂上，药代动力学数据预计将在2024年上半年公布。而此前推进的第二代小分子GLP-1R药物Lotiglipron则已于去年被辉瑞宣布终止研发。 05 阿斯利康/诚益生物 AZD5004（ECC5004） AZD5004（在诚益生物称为ECC5004）是一种口服 GLP-1R药物，由诚益生物发现并授权给阿斯利康进行进一步开发和商业化。这种药物正在开发用于治疗肥胖症、2型糖尿病以及其他心血管代谢疾病。给药频率为每日一次。目前，该药物正在进行I期临床试验，根据美国国立卫生院的临床试验网站登记信息，该试验在10月已经完成。阿斯利康公司指出，初步的I阶段临床结果表明，此药品具有独特的临床优势，与安慰剂相比，不仅耐受性良好，还能有效地降低血糖和体重。 06 勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim） Survodutide是一款GLP-1/GCG双重受体激动剂，由勃林格殷格翰和Zealand Pharma联合开发，用于治疗超重或肥胖及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。该药物现已进入Ⅲ期临床阶段，其一项Ⅱ期临床结果显示，未患有2型糖尿病的超重或肥胖患者接受每周一次Survodutide皮下注射达46周后，有40%使用最高和次高剂量survodutide的患者，其体重减轻约19%。目前正在针对超重或者肥胖人群进行 5 项 3 期临床试验。SYNCHRONIZE-1 和 SYNCHRONIZE-2 亚群分别包括患有合并症、未患 2 型糖尿病和患有 2 型糖尿病的人；SYNCHRONIZE-CVOT 试验亚群包括患有心血管疾病、慢性肾脏疾病或具有心血管疾病危险因素的人；除此之外，勃林格殷格翰正在日本 (SYNCHRONIZE-JP) 和中国 (SYNCHRONIZE-CN) 的 III 期试验中探索 Survodutide 针对肥胖人群的亚群。写在最后当下，GLP-1类药物市场正以惊人速度不断扩增，各家药企的相关研发空前热情。在如今的减肥药赛道，想让自家产品脱颖而出，仅仅做到安全有效还远远不够。从以上种种药物可以看出，各大药企正在积极推进产品研发差异化，通过叠加长效、口服、多靶点、联合用药以及多适应症等特点优势，力求在瞬息万变的市场风云中立于不败之地。主要参考文献 [1] 中关村生命科学园公众号：诺和诺德司美格鲁肽50mg片剂减肥III期研究成功，68周减重17.4%！拟今年申报上市 [2] GLP1减重降糖健闻公众号：持续四年无反弹！GLP-1减重药物司美格鲁肽长期减重效果获证实 [3] 华尔街见闻报道：诺和诺德40亿加码中国产能，减肥药上市在即？| 见智研究 https://wallstreetcn.com/articles/3710875 [4] Bydrug网站新闻：司美格鲁肽+Cagrilintide，II期临床成功 [5] 诺和诺德2023年年报：https://www.novonordisk.com/investors/annual-report.html [6] FDA新闻：FDA approves Saxenda® for the treatment of obesity in adolescents aged 12–17. [7] doi/full/10.1056/NEJMoa1916038 [8] 临床数据礼来官网新闻 https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/tirzepatide-demonstrated-significant-and-superior-weight-loss [9] Insiht数据库公众号：针对减重适应症，礼来 GLP-1RA 小分子国内获批临床 [10] 新药情报库官网咨讯安进 GIPR/GLP-1R抗体多肽偶联新药AMG 133在中国获批临床，用于体重控制 [11] 安进官网新闻AMGEN PRESENTS NEW AMG 133 PHASE 1 CLINICAL DATA AT WCIRDC 2022 [12] 辉瑞官网新闻:www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-topline-phase-2b-results-oral-glp-1r [13]药明康德公众号，83%脂肪肝患者获改善！勃林格殷格翰潜在“best-in-class”疗法积极数据公布 BiG 十周年预告 6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！ ▼ 公开会议报名参会会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家。咨询BiG 商务合作：Lisa 18662346610（同微信）参会/会员：Kathy 17621909690（同微信）媒体合作：静渝 18335445068（同微信）秘书长：李圆 18521514899（同微信）共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？