Evaluating the efficacy of REducing cardiometabolic risk with SEmaglutide by measuring arterial stiffness in overweight and obese adults aged over 25 with Type 1 diabetes

开始日期2024-03-12

申办/合作机构

The Garvan Institute of Medical Research

CTR20234315 / Completed临床1期

司美格鲁肽注射液在中国健康成年受试者中的单中心、随机、开放、单次空腹皮下注射给药、两制剂、平行设计的药代动力学比对研究

主要研究目的：评价深圳翰宇药业股份有限公司生产的司美格鲁肽注射液（受试制剂，T；规格：1.34mg/mL（2mg/1.5mL））与Novo Nordisk A/S生产、Novo Nordisk Pharma AG持证的司美格鲁肽注射液（诺和泰®，ozempic®，参比制剂，R；规格：1.34mg/mL（2mg/1.5mL））在中国健康成年受试者中单次空腹皮下注射给药的药代动力学特征相似性。次要研究目的：评价受试制剂和参比制剂在中国健康成年受试者中的安全性和免疫原性。

开始日期2023-12-27

申办/合作机构

深圳翰宇药业股份有限公司

CTIS2023-506289-29-00 / Not yet recruitingIIT

eHealth Based treatment of AdolescenT obesiTy with Low energy diet and sEmaglutide (eBATTLE Obesity)

开始日期2023-11-16

申办/合作机构-

100 项与司美格鲁肽（深圳翰宇）相关的临床结果

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项与司美格鲁肽（深圳翰宇）相关的文献（医药）

2024-12-01·DIABETES RESEARCH AND CLINICAL PRACTICE

Real world effectiveness of oral semaglutide: Focus on patients with type 2 diabetes older than 75 years

Article

作者: Nicolucci, Antonio ; Lencioni, Cristina ; Occhipinti, Margherita ; Baronti, Walter ; Cianni, Graziano Di

AIM:

Data on the efficacy of oral semaglutide (OS) in elderly patients with type 2 diabetes are still lacking. This study evaluates the effectiveness of OS in a real world setting with a large ≥75 year old population.

METHODS:

This study includes all type 2 diabetic patients who started OS between October 2021 and December 2023 in seven diabetes centers. Data were collected at baseline, 6 (T6) and 12 (T12) months. Effectiveness measures were assessed on the total sample and by patient age (<65, 65-75, >75 years).

RESULTS:

Overall 1824 patients started OS, of those 18.7 % were over 75 years (>75 yr). OS resulted in a significant reduction in rate of patients using sulphonylureas, rapid and basal insulin therapy, HbA1c reduced by 0.87 % at T6 and at T12 (both p < 0.0001), body weight by 2.78 Kg (p < 0.0001) at T6 and 3.89 Kg (p < 0.0001) at T12. Similarly, >75 yr showed HbA1c reduction at T6 (p < 0.0001) and T12 (p = 0.0003), body weight significantly reduced (p for interaction 0.005) both at T6 (-1.57 Kg; p = 0.0003) and T12 (-2.74 Kg; p < 0.0001).

CONCLUSION:

In our study, OS results efficacy in non-elderly and elderly patients, making it an effective treatment option also for very elderly type 2 diabetic patients.

2024-07-03·The journal of spinal cord medicine

Preliminary observations on the administration of a glucagon-like peptide-1 receptor agonist on body weight and select carbohydrate endpoints in persons with spinal cord injury: A controlled case series

Article

作者: Cross, Gregory T. ; Bauman, William A. ; Kirshblum, Steven C. ; Cirnigliaro, Christopher M. ; La Fountaine, Michael F. ; Sauer, Susan J.

CONTEXT/OBJECTIVE:

To describe the effect of semaglutide, a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonist, to reduce body weight and improve glycemic control in overweight or obese individuals with spinal cord injury (SCI).

DESIGN:

Open-label, randomized drug intervention case series.

SETTING:

This study was performed at James J. Peters VA Medical Center (JJP VAMC) and Kessler Institute for Rehabilitation (KIR).

PARTICIPANTS:

Five individuals with chronic SCI meeting criteria for obesity and abnormal carbohydrate metabolism.

INTERVENTION:

Administration of semaglutide (subcutaneously once per week) versus no treatment (control) for 26 weeks.

OUTCOME MEASURES:

Change in total body weight (TBW), fat tissue mass (FTM), total body fat percent (TBF%), and visceral adipose tissue volume (VAT_vol) was determined at baseline and after 26 weeks using Dual energy X-ray absorptiometry; fasting plasma glucose (FPG) concentration and serum glycated hemoglobin (HbA1C) values were obtained at the same two time points.

RESULTS:

In 3 participants, after 26 weeks of semaglutide administration, TBW, FTM, TBF%, and VAT_vol decreased, on average, by 6, 4.4 kg, 1.7%, and 674 cm³, respectively. In addition, values for FPG and HbA1c decreased by 17 mg/dl and 0.2%, respectively. After 26 weeks of observation in the 2 control participants, TBW, FTM, TBF% and VAT_vol increased on average by 3.3 , 4.5 kg, 2.5%, and 991 cm³, respectively. The average values for FPG and HbA1c also increased by 11 mg/dl and 0.3%, respectively.

CONCLUSIONS:

Administration of semaglutide for 26 weeks resulted in favorable changes in body composition and glycemic control, suggesting a reduced risk for the development of cardiometabolic disease in obese individuals with SCI.Trial registration: ClinicalTrials.gov identifier: NCT03292315.

2024-05-01·Current diabetes reviews

Novel Approaches for the Management of Type 2 Diabetes Mellitus: An Update

Review

作者: Mazumder, Rupa ; Kumar, Abhishek ; Rani, Anjna ; Khurana, Navneet ; Pandey, Pratibha

Abstract::

Diabetes mellitus is an irreversible, chronic metabolic disorder indicated by hyperglycemia. It is now considered a worldwide pandemic. T2DM, a spectrum of diseases initially caused by tissue insulin resistance and slowly developing to a state characterized by absolute loss of secretory action of the β cells of the pancreas, is thought to be caused by reduced insulin secretion, resistance to tissue activities of insulin, or a combination of both. Insulin secretagogues, biguanides, insulin sensitizers, alpha-glucosidase inhibitors, incretin mimetics, amylin antagonists, and sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitors are the main medications used to treat T2DM. Several of these medication’s traditional dosage forms have some disadvantages, including frequent dosing, a brief half-life, and limited absorption. Hence, attempts have been made to develop new drug delivery systems for oral antidiabetics to ameliorate the difficulties associated with conventional dosage forms. In comparison to traditional treatments, this review examines the utilization of various innovative therapies (such as microparticles, nanoparticles, liposomes, niosomes, phytosomes, and transdermal drug delivery systems) to improve the distribution of various oral hypoglycemic medications. In this review, we have also discussed some new promising candidates that have been approved recently by the US Food and Drug Administration for the treatment of T2DM, like semaglutide, tirzepatide, and ertugliflozin. They are used as a single therapy and also as combination therapy with drugs like metformin and sitagliptin.

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项与司美格鲁肽（深圳翰宇）相关的新闻（医药）

2024-12-12

·生物探索

Science | 突破血脑屏障：T细胞如何解锁脑部疾病精准治疗的潜能？

引言在医学领域，中枢神经系统（CNS）疾病的治疗始终是一个巨大的挑战。从致命的脑肿瘤到令人痛苦的神经炎症和神经退行性疾病，这些病症不仅严重威胁患者的生命质量，而且由于血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的存在，大大限制了治疗药物到达病灶的可能性。传统疗法常因无法精准定位病变组织而引发严重的全身毒副作用，令许多患者与家属望而却步。面对这些难题，研究人员一直在寻求既高效又安全的突破性治疗方案。近年来，免疫疗法的快速发展为疾病治疗带来了新希望，尤其是T细胞疗法的崛起。T细胞作为一种天然的免疫细胞，不仅能够穿越血脑屏障，还能识别并清除体内的异常细胞。然而，T细胞疗法的广泛应用仍面临一个关键难题：如何使这些细胞只在需要的病灶部位发挥作用，而避免对健康组织的误伤？在这方面，研究人员提出了一种全新的策略，即通过工程化手段“编程”T细胞，使其能够像精准导航的“生物机器人”一样，仅对特定的组织或信号作出反应。这一构想不仅突破了传统治疗的局限性，更为疾病的精准医疗提供了理论基础。 12月6日Science的研究报道“Programming tissue-sensing T cells that deliver therapies to the brain”，基于这一背景，开发出了一种名为“合成Notch受体”（Synthetic Notch Receptor, synNotch）的创新技术。通过利用脑部特定抗原作为“导航信标”，他们成功将T细胞的治疗功能限定在中枢神经系统内部，并有效改善了小鼠脑肿瘤和神经炎症模型的病理症状。这种细胞工程技术不仅展现了惊人的治疗潜力，还为癌症、神经炎症乃至其他类型的CNS疾病的治疗提供了可拓展的平台。这项研究所揭示的“组织感应型T细胞”概念，不仅为研究人员探索新型治疗方法提供了灵感，也为公众描绘了一幅更加美好的医疗图景。血脑屏障：保护与治疗挑战的核心机制中枢神经系统（CNS）的复杂性为治疗带来了前所未有的挑战，而其中最大的障碍之一便是血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）。这道由紧密连接的内皮细胞构成的屏障，就像一道坚固的城墙，阻挡了绝大多数外来物质，确保脑组织的稳定性。然而，超过98%的小分子药物和几乎所有大分子治疗剂都被这一“屏障”拒之门外。因此，许多治疗脑部疾病的药物虽然在体外测试中效果显著，但在临床使用时却因无法突破BBB而无功而返。 BBB不仅是一道“物理屏障”，还是一道复杂的“动态屏障”。其主动转运机制、紧密连接蛋白和酶屏障共同作用，使得即使具有渗透性的药物，也因分子清除机制而难以发挥治疗作用。因此，突破这一屏障的研究至关重要，是改变中枢神经系统疾病治疗格局的关键。T细胞穿越血脑屏障的潜力 T细胞的自然生物学特性让它们成为穿越血脑屏障的少数“特权者”。这种免疫细胞在炎症信号的引导下，可以通过BBB迁移至病灶区域。而这种特性，成为现代免疫疗法工程化改造的基础，为解决脑部疾病提供了新思路。研究显示，工程化T细胞在注射后24小时内成功聚集于脑部肿瘤区域，其穿越效率相比天然T细胞提高了约40%。更为重要的是，工程化T细胞的停留时间更长，能够在病灶区域持续发挥作用。通过调整工程化T细胞表面的受体，使其更容易响应脑部特定抗原信号，研究人员成功提高了这些细胞的靶向精准度。 synNotch受体技术：从导航到精准打击该免疫疗法中最重要的技术之一，便是合成Notch受体（Synthetic Notch Receptor, synNotch）。这种受体设计灵感来自于Notch信号通路，但通过合成改造，其功能更为灵活且可控。synNotch受体能够识别特定抗原，例如仅在脑组织中高表达的BCAN蛋白，触发T细胞的治疗功能。 synNotch的核心优势在于其模块化设计。研究团队根据不同的治疗需求，定制synNotch受体以靶向多种抗原。实验表明，在检测到BCAN信号后，T细胞的基因表达效率达到95%以上，而背景噪声低于3%。这种高特异性不仅显著减少了脱靶作用，还大幅提高了疗效。此外，研究进一步探讨了多信号集成的可能性。通过组合不同的synNotch受体，研究人员实现了对复合抗原信号的精准感应。这种策略为多病理特征的复杂疾病提供了全新解决方案。靶向脑胶质母细胞瘤：免疫疗法的里程碑脑胶质母细胞瘤是中枢神经系统中最具侵袭性的癌症之一，其高复发率和抗药性让治疗变得极为困难。synNotch技术为这一难题带来了曙光。研究人员利用synNotch受体，设计了一种专门针对脑胶质母细胞瘤的T细胞疗法。这些工程化T细胞能够通过识别BCAN蛋白，启动嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）的表达，精准杀伤肿瘤细胞。实验数据显示，80%的受试小鼠肿瘤体积显著缩小，其中60%的小鼠在150天内未出现复发，而传统疗法组的中位生存时间仅为40天。双瘤实验进一步验证了这一疗法的特异性。在脑部和其他部位分别植入肿瘤后，synNotch-T细胞仅对脑部肿瘤发挥作用，非脑部肿瘤未受影响，显示了该技术的高精准性。针对神经炎症的IL-10定向释放神经炎症是导致多种神经退行性疾病的重要因素，包括多发性硬化症（MS）。该研究中synNotch技术被进一步优化，以实现抗炎因子白细胞介素-10（Interleukin-10, IL-10）的定向释放。相比全身性给药，这种定点释放显著降低了副作用，并提高了治疗效率。实验中，工程化T细胞通过释放IL-10，使受试小鼠的炎症标志物降低了70%以上，同时病理评分从5分制的4分下降到2分以内。在炎症区域，免疫细胞的浸润减少了80%，神经元存活率提高了50%以上。更为重要的是，IL-10的局部释放还显著改善了神经功能恢复，治疗组小鼠在行为测试中的表现优于对照组。组织感应型T细胞技术在治疗脑部疾病中的特异性、安全性及高效性（Credit: Science）脑部特异性治疗递送平台的构建：工程化的T细胞通过合成Notch受体（synNotch），能够识别正常的中枢神经系统（CNS）特异性抗原。当这些细胞进入脑部后，可诱导表达治疗性分子。例如：嵌合抗原受体（CAR）用于靶向脑肿瘤；抗炎细胞因子IL-10用于缓解神经炎症。这一系统显著降低了全身毒性的风险，成为治疗多种CNS疾病的通用平台。脑部特异性表达验证：在小鼠实验中，注射的CNS感应型T细胞仅在脑部特异性表达了synNotch诱导的治疗分子，而在外周（如脾脏）中没有任何表达。脑胶质母细胞瘤模型的治疗效果：CNS感应型T细胞配备了靶向抗EphA2/IL-13受体α2（EphA2/IL13Ra2）的CAR，在小鼠脑胶质母细胞瘤模型中表现出高效且持久的肿瘤清除效果。双瘤模型的特异性验证：在一个脑部与皮下双肿瘤模型中，CNS感应型T细胞仅清除脑内植入的肿瘤（实线红线），而对皮下植入的肿瘤（点线粉线）未产生影响。这表明这些T细胞的激活和功能执行严格限制在脑部环境中。多层精准机制：安全与效率的平衡 synNotch技术的双层精准机制是其核心亮点。首先，通过组织特异性识别机制，T细胞仅在目标区域被激活；其次，通过分子特异性设计，治疗因子只针对特定的病理信号发挥作用。这种设计极大地降低了治疗的副作用风险。数据显示，接受synNotch治疗的小鼠中仅有5%出现轻微副作用，而对照组中这一比例高达40%。更为重要的是，非靶组织的损伤率低于1%，远低于传统治疗20%以上的损伤水平。此外，这一技术还允许对治疗过程的动态调控，例如通过调整抗原识别灵敏度来优化治疗效果。这为个性化治疗提供了前所未有的灵活性。从实验室到临床的未来尽管synNotch技术在动物模型中表现出显著优势，其临床转化仍面临挑战。如何确保工程化T细胞在人体内的长期稳定性，以及大规模生产中的成本和效率问题，都是待解决的重要课题。研究团队已经启动了早期临床试验，以评估synNotch-T细胞在脑胶质母细胞瘤和多发性硬化症患者中的安全性和疗效。初步结果显示，这种疗法具有良好的耐受性，同时在小规模患者中显示出初步疗效。 synNotch技术的潜力远不限于中枢神经系统。通过靶向其他组织特异性抗原，这一技术或许能够应用于多种难治性疾病，包括肺纤维化、肝纤维化以及某些类型的转移性癌症。未来，随着技术的不断完善和生产工艺的改进，synNotch技术有望成为精准医疗的重要基石，为个性化治疗开辟更广阔的前景。参考文献 https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.adl4237 责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选围观 Nature | 单细胞分析技术的革命性进展热文 Nature | 环状RNA（circRNA）为何成为基因调控的新宠？热文 Cell | AI取代科研人员还有多远？热文新英格兰 | 司美格鲁肽（semaglutide）又有新发现：助力关节炎治疗热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

细胞疗法免疫疗法

2024-12-12

·生物探索

Nature Genetics | 破解免疫疗法耐药的关键：非小细胞肺癌中的微环境新发现

引言近年来，癌症免疫治疗的兴起为多种恶性肿瘤的治疗带来了新的希望，其中免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Blockade, ICB）显著改变了非小细胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC）的治疗格局。作为一种革命性疗法，ICB通过激活患者自身的免疫系统对抗肿瘤，不仅延长了患者的生存期，还实现了部分晚期患者的长期缓解。然而，尽管这项疗法备受瞩目，其效果却因人而异。临床数据显示，许多患者对ICB疗法的反应有限，甚至表现出完全的耐药性。这种差异引发了关于肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）和耐药机制的深入探索。 NSCLC作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其复杂的肿瘤微环境由多种免疫细胞、基质细胞和信号分子共同构成。在这一动态生态系统中，不仅包含调节免疫反应的T细胞，还涉及癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）、巨噬细胞以及三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structures, TLSs）等。研究发现，某些CAF亚型通过分泌特定蛋白质影响胶原纤维的沉积与排列，阻碍T细胞渗透，从而形成免疫抑制性屏障。同时，TLS的状态和成熟度也与治疗反应密切相关，这些结构在肿瘤免疫微环境中的形成与功能为治疗效果提供了关键线索。 12月10日Nature Genetics的研究报道“Multi-omic profiling highlights factors associated with resistance to immuno-chemotherapy in non-small-cell lung cancer”通过结合单细胞转录组测序（scRNA-seq）和空间转录组学等多组学技术，首次系统性揭示了NSCLC患者接受免疫化疗前后肿瘤微环境中细胞组成和空间分布的动态变化。研究团队不仅精确定义了与治疗结果相关的癌细胞状态，还描绘了CAF亚型在肿瘤边界的空间分布，并深入分析了TLS在不同患者中不同成熟阶段的作用。研究发现，某些CAF亚型和TLS状态能够显著预测患者对ICB疗法的反应，为未来个性化免疫治疗方案的制定提供了新思路。这一研究的突破性成果，不仅为揭示ICB疗法的耐药机制提供了全新视角，还为提高NSCLC患者的治疗效果指明了方向。非小细胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Blockade, ICB）的出现为NSCLC患者带来了全新的治疗选择。这类药物通过阻断肿瘤逃逸机制，重新激活功能耗竭的T细胞，从而提高患者的生存率。然而，ICB疗法的疗效存在显著差异，统计显示，其联合化疗的平均反应率为32%（18%-63%）。这种差异揭示了肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）在治疗效果中的关键作用，并引发了对耐药机制的深入研究。近年来，随着多组学技术的进步，研究人员能够以细胞层面的精度分析NSCLC的肿瘤微环境。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学的联合应用，不仅揭示了TME内多种细胞的动态变化，还明确了这些变化如何直接影响患者对免疫疗法的反应。这些技术突破首次将肿瘤边界的物理屏障、免疫抑制微环境的形成机制与患者的治疗反应紧密联系，为精准治疗奠定了基础。破解耐药之谜：肿瘤微环境中的关键角色 TME是肿瘤生长和免疫逃逸的核心舞台，涵盖多种免疫细胞、基质细胞和分泌因子。治疗前，耗竭的CD8+ T细胞失去活性，而癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）通过分泌大量胶原蛋白形成物理屏障，阻止免疫细胞的渗透。治疗后的研究则进一步揭示了这些细胞在疗效差异中的深层作用。多组学分析发现，ICB疗法前后的TME变化是决定治疗效果的关键因素。在治疗后，非应答患者的单核细胞和巨噬细胞比例显著增加，而应答患者的恶性上皮细胞几乎完全消除。这种差异不仅为未来抗肿瘤策略提供了明确方向，也提示了优化TME的可能路径。此外，免疫抑制现象往往由细胞间复杂的交互作用驱动，包括CAFs在代谢调节中的作用、低氧条件下信号通路的激活以及免疫检查点通路的动态变化。理解这些机制是攻克免疫治疗耐药性的核心。多层次分析全面展示了ICB-化疗前后NSCLC肿瘤微环境的动态变化及其与应答和非应答的关系（Credit: Nature Genetics）研究设计的工作流程：图a概述了研究方法，包括如何利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）技术，系统分析NSCLC患者在接受免疫检查点抑制剂联合化疗前后的组织变化。样本信息与数据情况：图b列出了参与研究的患者样本信息，并通过标记说明了每种分析方法的适用性。不同患者的组织样本用于特定的测序或空间分析。细胞种类的分布：图c以UMAP图形式展现了232,080个细胞的主要细胞类型，包括免疫细胞、基质细胞和肿瘤细胞等，为NSCLC组织的细胞组成提供了全景式视图。亚群细胞的解析：图d进一步细化了主要细胞类型的亚群分布，例如T细胞、B细胞、单核细胞/巨噬细胞等，分别以颜色编码显示不同亚型的分布模式。上皮细胞状态分析：图e通过UMAP图区分了正常上皮细胞和恶性肿瘤细胞（分别用绿色和棕色表示），揭示了肿瘤微环境中细胞的病理学特征。免疫细胞分布的动态变化：图f展示了免疫细胞亚型在三位应答者和四位非应答者中基线和治疗后的变化。结果通过箱线图呈现，显示了治疗后应答患者的CD8+ T细胞比例显著上升，而非应答者则未见类似改善。基质细胞亚型的动态变化：图g以箱线图显示了基质细胞中成纤维细胞亚型的分布，强调了COL11A1+成纤维细胞在非应答患者中的富集现象及其在治疗后持续存在的趋势。空间转录组学的区域选择：图h结合NanoString GeoMx DSP技术，分析了治疗前样本的不同区域，包括肿瘤核心、肿瘤边界和远离肿瘤的区域。这些空间区域的分析为理解肿瘤微环境提供了新的角度。组织学染色与空间定位：图i展示了接受免疫治疗的患者样本的H&E染色和Visium平台下的空间转录组数据，这些组织图像和基因表达的结合，进一步揭示了肿瘤与周边微环境的复杂交互。癌症相关成纤维细胞（CAFs）：隐藏的屏障 CAFs是TME中的重要参与者，依据功能可以划分为多个亚型。其中，表达胶原XI型α1链（COL11A1）的CAFs（COL11A1+ CAFs）在非应答患者中显著富集（47% vs 21%，P = 0.029）。COL11A1+ CAFs通过与肿瘤细胞上的胶原受体DDR1相互作用，促进胶原纤维的排列，从而增强肿瘤边界的屏障功能。免疫荧光实验进一步验证了COL11A1+ CAFs与DDR1+肿瘤细胞的高水平共定位（P < 0.01）。这一发现通过空间转录组学数据得到支持，显示DDR1-COL11A1轴在调控免疫抑制中起关键作用。此外，这些CAF在侵袭边界区域的高度聚集与免疫细胞渗透的显著减少密切相关。这些发现不仅揭示了CAF的核心功能，还提供了潜在的治疗靶点。从基因表达的角度看，COL11A1+ CAFs富集了与缺氧反应和糖酵解相关的基因模块，如HIF1A和ENO1。高表达的HIF1A可能增强肿瘤适应缺氧环境的能力，同时削弱免疫细胞的活性。这些CAF的双重作用进一步巩固了其作为治疗干预焦点的潜力。胶原纤维的秘密：肿瘤边界的免疫屏障胶原纤维的沉积与排列是形成免疫屏障的重要机制之一。通过空间转录组学和免疫荧光实验，研究发现，非应答患者的肿瘤边界胶原纤维显著增多，同时T细胞的渗透能力显著降低。特别是，COL11A1+ CAF通过胶原纤维的堆积，与肿瘤细胞形成了一个“物理屏障”，阻止了CD8+ T细胞的有效侵入。进一步的空间分析显示，这些CAF在肿瘤核心和侵袭边界区域富集程度显著高于基质区域，而在治疗后应答患者中，这些区域的免疫屏障有所减弱。利用纳米级显微成像技术，研究团队确认了胶原纤维排列与DDR1表达的直接关联，这一发现为改善T细胞渗透提供了新的视角。三级淋巴结构（TLSs）：免疫微环境的“指挥中心” 三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structures, TLSs）在调节抗肿瘤免疫中发挥关键作用。研究显示，激活状态的TLSs（高IL7R表达）通过促进T细胞和B细胞的活化，显著改善患者的治疗预后（P = 0.029）。相比之下，非应答患者的TLSs表现出衰退特征，包括高水平的低氧应答基因（如HIF1A和ENO1）表达（非应答患者HIF1A表达水平较应答患者高2.3倍，P < 0.05）。通过空间转录组学分析，研究进一步揭示了TLS分布与微环境状态的紧密关联。TLS在低氧区域的活化水平显著降低，而在氧供充分的侵袭边界区域，TLS表现出更高的成熟度。结合基因表达分析，这些发现不仅深化了我们对TLS功能的理解，还为未来靶向TLS的治疗策略提供了清晰方向。从空间看微环境：细胞分布的关键线索空间转录组学技术为精确描绘TME中细胞分布提供了强大工具。研究显示，肿瘤核心由恶性细胞主导，而侵袭边界是免疫细胞、CAFs和其他基质细胞的主要活动区域。治疗后，应答患者的CD8+ T细胞比例显著提高，而非应答患者的巨噬细胞比例则明显上升。此外，TLS与其他免疫组分的空间关联为研究提供了新的线索。高密度TLS通常与CD8+ T细胞共定位，而在低氧区域，TLS的数量和活性显著下降。这种空间特征不仅为治疗耐药的解释提供了依据，也为优化免疫治疗策略提供了方向。应对挑战：肿瘤微环境的“动态改造” 克服ICB疗法的耐药性是肿瘤免疫学的主要挑战之一。研究表明，TGFβ抑制剂可以通过减少COL11A1+ CAF活性，降低肿瘤边界的免疫屏障强度；同时，氧供改善疗法通过缓解低氧环境，增强TLS成熟度。此外，靶向特定基质组分的纳米药物在前期研究中显示出较高的潜力，可能成为未来重要的治疗方案。通过这些创新疗法的整合，研究人员不仅希望提高ICB疗法的有效性，还可能为未应答患者带来更高的缓解率。综上，该研究为揭示ICB疗法在NSCLC治疗中的耐药机制提供了重要见解，同时为个性化治疗开发奠定了基础。未来，通过多组学技术的不断进步，有望进一步解码TME的复杂动态，为每位患者设计精准治疗方案。参考文献 Yan, Y., Sun, D., Hu, J. et al. Multi-omic profiling highlights factors associated with resistance to immuno-chemotherapy in non-small-cell lung cancer. Nat Genet (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41588-024-01998-y 责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选围观 Nature | 单细胞分析技术的革命性进展热文 Nature | 环状RNA（circRNA）为何成为基因调控的新宠？热文 Cell | AI取代科研人员还有多远？热文新英格兰 | 司美格鲁肽（semaglutide）又有新发现：助力关节炎治疗热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

免疫疗法

2024-12-09

·国际糖尿病idiabetes

GLP-1RA临床使用的常见误区和困惑，专家为您解答啦！

点击“蓝字”关注我们编者按：随着胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在临床应用越来越广泛，因其降糖疗效、代谢获益以及安全性，获得国内外指南的广泛认可。尽管如此，在临床实践中，关于GLP-1RA的临床使用仍存在一些疑虑。为使医务人员在临床上合理规范应用GLP-1RA，本刊特别邀请南方医科大学珠江医院的孙嘉教授就其临床使用中的常见误区进行答疑解惑！《国际糖尿病》误区：糖尿病患者使用 GLP-1RA会导致严重的胃肠道不适。孙嘉教授 GLP-1RA的胃肠道不良反应比较常见，这一点在医生和患者中都有所认识。首先，这些反应并非GLP-1RA独有，其他降糖药物，例如二甲双胍等，也可能引起类似的胃肠道反应，如果起始就给予1 g bid的最佳剂量，患者很可能会出现呕吐等不良反应。为了减少这种风险，建议从低剂量开始，然后逐渐增加剂量，这样可以显著降低胃肠道不良反应的发生率。《胰高血糖素样肽-1受体激动剂类药物用药指导（2023版）》指出，GLP-1RA类药物胃肠道相关的不良反应多为轻症，多见于用药起始或增加剂量阶段，随时间推移可逐渐缓解，患者可以耐受；建议可从小剂量开始应用，缓慢增加剂量[1]。其次，对于正在接受二甲双胍和阿卡波糖联合治疗的患者增加第三种药物GLP-1RA时，即使是很小的初始剂量，患者也可能会感到不适。患者可能会将这种不适归咎于GLP-1RA，而不是三药联合的不良反应。在这种情况下，可能需要减少药物，尽量选择保留性价比最高或降糖机制覆盖更全面的药物，如GLP-1RA，而对于剩余的药物可在耐受后逐一增加，从临床角度大幅降低患者的胃肠道反应。此外，胃肠道反应可能与患者的体重有关。对于不同体重的患者，即使给予相同的起始剂量，胃肠道反应也可能不同。例如，对于体重较重（如70 kg或80 kg的患者），可能不会出现明显的胃肠道反应，而对于那些BMI较高但总体体重较轻的患者（如BMI高的小个子女性），在给予相同的小剂量时，可能就会感到不适。临床实践中，对于胃肠道反应问题，我积累了一些处理经验，包括：预先告知患者可能会出现胃肠道不良反应，并告知其为正常现象，让患者有一定的心理预期；告知患者出现胃肠道反应时不必紧张，约1~2周就会逐渐耐受；当患者出现胃肠道反应比较明显时，不要急于加量，先给患者一段时间去适应，待其耐受后再逐渐调整至最佳治疗剂量。《国际糖尿病》针对胃肠道不良反应，您有哪些生活方式干预上的建议? 孙嘉教授在生活方式干预方面，众所周知，肉类和油腻食品容易引起消化不良和恶心。因此鼓励患者控制饮食，减少排骨等高脂食物的摄入，避免喝大量的汤，因为这些饮食习惯可能会导致胃部不适。从减少胃肠道副作用的角度出发，则建议患者清淡饮食。其次，很多时候我们更倾向于强调GLP-1RA的重要性，但忽略了糖尿病的管理不仅仅是靠医生、药物，其实生活方式的改变更是占据了糖尿病管理的半壁江山。如果患者每天经常食用油条、馒头、粥和米粉，无论药物的疗效多好，血糖控制也可能不理想，即使能够降低血糖，治疗也很难达到预期效果。更糟糕的是如果患者突然改变饮食习惯，不再吃粥或米粉时，之前的药物剂量可能会过高，进而导致低血糖，此时患者自行增加零食或加餐，会进一步打乱血糖控制。因此，在确定治疗方案之前，必须确保患者了解并遵循正确的生活方式，以最大化药物治疗效果。《国际糖尿病》误区：有甲状腺结节的糖尿病患者不能用GLP-1RA治疗。孙嘉教授首先要明确，GLP-1RA说明书黑框警告中的甲状腺疾病仅限于甲状腺髓样癌（MTC），而MTC本身为罕见病，发病率低于1例/10万人年[2]。MTC与遗传因素和家族史有关，临床上要重视家族史的问询，如果患者没有MTC家族史，患病风险是很低的。而且，在所有甲状腺癌中，MTC占比非常低（0.3%）[3]。其次要澄清，甲状腺结节不等同于甲状腺癌，大多数甲状腺结节为良性。如果临床上发现2型糖尿病患者合并甲状腺结节，在已排除MTC家族史的情况下，患者仍较为焦虑，可抽血检测降钙素水平，若降钙素水平正常则可放心使用GLP-1RA，不可因噎废食，而抹灭其降糖方面的优势。《国际糖尿病》 GLP-1RA对患者而言是一种较新的治疗方案，且需要注射，您在与患者沟通方面有什么好的经验分享？孙嘉教授患者对注射治疗的接受度因人而异。通常来讲，已接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者更容易接受GLP-1RA，尤其是GLP-1RA周制剂，每周仅需注射1次，较之前每日胰岛素治疗简化了方案，不仅减小注射负担，而且有助于减轻患者心理负担。对于那些未接受过胰岛素治疗，或对胰岛素治疗有抵触的患者，为其处方GLP-1RA治疗时则需要一些沟通技巧，如下经验供参考：告知患者GLP-1RA并非胰岛素，因为很多患者认为胰岛素是糖尿病治疗最后的“杀手锏”，一旦使用则意味着已病入膏肓，当得知GLP-1RA不是胰岛素时就会大大放松抵触心理；强调GLP-1RA类药物治疗全面获益（包括心血管获益）的价值，让患者知晓这是好药；告知患者注射可以自己在家中进行，不必频繁跑医院；对于有针头恐惧的患者，要向患者解释GLP-1RA（如司美格鲁肽注射液）通常用4 mm针头即可，且针头像头发丝般细小，疼痛感微乎其微，如同蚊子叮咬，甚至感觉不到；最后可向患者解释，若在尝试使用GLP-1RA一段时间后实在不能耐受，可以停药或换药，从而彻底消除患者顾虑。总结 2型糖尿病患者使用GLP-1RA治疗虽然可能会有胃肠道不适，但这些不适通常是轻度的，且持续时间较短。治疗之初，宜从低剂量起始，并根据患者的适应情况，逐步提升至最佳剂量。在治疗前，可与患者进行全面沟通，强调其治疗带来的多重获益，并阐释注射的便捷性及安全性以缓解患者的顾虑，并详细说明生活方式调整和潜在的不良反应，帮助患者逐步适应建立耐受，以达到最佳治疗效果。往期回顾揭秘！GLP-1RA临床使用的常见误区，你中招了吗？（上）参考文献： 1. 司海娇, 等. 中国药房. 2023; 34(11): 1281-1292. 2. Miranda-Filho A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9(4): 225-234. 3. 2018中国肿瘤登记年报数据. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

临床结果

100 项与司美格鲁肽（深圳翰宇）相关的药物交易

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