Semaglutide (Novo Nordisk)/Cagrilintide

1整体表现NVO今年以来的业绩和股价走势呈现显著背离，一边是在荣登药王的Sema驱动下业绩持续走高，另一边则是市值持续下挫、距最高点已经腰斩、甚至已经回到减肥这波泼天富贵起步之初的水平，这二者的相向而行集中反映了对公司以及整个GLP-1未来预期的祛魅过程。一季度收入同比增长19%，EPS同比增长15%，对于其他大药企而言简直是逆天的增长，但仍然大幅低于预期，以至于公司在季报中把全年指引的收入和利润增速各下调了3%之多，这也是季报后股价继续大跌的直接原因。2Semaglutide及GLP-1市场从去年开始笔者就开始对GLP-1市场格局反复“吹哨”，先是年初Tzp对Sema的逆转信号（参见【医苑观畴】2024年一季度海外药企进展更新：诺和诺德NVO），再是年底对整个GLP-1空间可能需要重估（参见我是不是可以自称GLP1“吹哨人”了？），到这个季度已经有相当一部分前瞻得到了印证。首先看整个GLP-1市场格局，Sema和Tzp的LTM销售额分别达到$30.8b和$20.3b，诚然是历史级的绝对体量，特别是Sema已经超越K药（LTM累计$29.7b）登顶了药王宝座。不过细看到各个季度以及二阶导，形势并没有那么一片大好，市场整体增速在2023年中高点一路下落至今，同比增速从150%降到60%左右，环比增速从30%多降到10%以内，甚至从NVO这个季报披露的全球GLP-1使用患者数量图中，明显能读出有从增量转存量的苗头。在T2D领域，GLP-1的见顶信号日趋明显，Ozempic已经走平超过一年、Mounjaro近几个季度也环比增长不明显，尤其是美国市场的新处方量已经接近此前产能瓶颈时期的低点。在减重领域，虽然整体增速还很迅猛，但Wegovy近几个季度已经停滞、基本是看着Zepbound攻城略地，这可能也促成了NVO率先出手变阵降价与CVS合作（NVO这个季报里还略显鸡贼，把以前每个季度都展示的新处方量数据删了、只展示总处方量）。3其他已上市产品从上个季度开始，我们就已经隐约感觉到GLP-1增长天花板开始若隐若现（参见NVO二季报分析和LLY二季报分析）；到这个季度T药突然出现的增长停滞（参见LLY三季报分析），更急剧加重了这种提前滞涨的担心，于是S药的表现就至关重要，到底是NVO成功抵御了LLY的市场份额冲击、还是GLP-1整体的渗透放缓，是这个季度全行业瞩目的话题。首先最笼统直观的是S药在连续走平两个季度之后重新恢复环比增长，而对手T药则环比陷入停滞（即使对存货影响进行调整后也就是$4.6b，调整逻辑亦参见LLY三季报分析）。然而将S药和T药加总也不难发现，24Q3的环比增速已经滑落到10%以内、24Q3比23Q4也只增加了约30%，也就意味着今年以来整个GLP-1市场的二阶导在急速回落，从绝对值来看S药和T药目前LTM累计分别是$27.1b和$13.4b，如果就此进入增速拐点则与此前星辰大海的预期相去甚远。这种增速放缓的预期，也能从公司季报里的这张全球GLP-1使用者人数的图里有所反映（顺便一说这张图是第一次出现在NVO季报里，总给人一种要给GLP-1盖棺定论的色彩）。在T2D领域，见顶的信号进一步被坐实，无论是美国还是国际市场，GLP-1的总处方量走平、新处方量下滑，特别是在新处方量上S药下滑的情况下、T药并没有抢到更多，而两家公司的所谓产能瓶颈问题又都已经有显著缓和（毕竟上个季度就已经从FDA短缺药品清单上拿掉了），只能解释为在T2D这个适应症的渗透率已经快看到头了。当然后续或许还能通过CKD/PAD等新增适应症在往上拱一拱，但应该对大数量级不会有根本性的改变。在减肥领域，面对跟T2D类似、但应该更早期的迹象，即虽然总处方量还在增加，但S药新处方量回落、但T药却病没有显著增加，整个减肥市场增长的二阶导被限制住了，且NVO相比LLY在这个市场的优势已经不大。就这个季度而言，Wegovy看起来环比34%的增长依然生猛，但这里面美国市场的环比增速已经回落到25%以下、主要依靠国际市场，而且公司在电话会上明确说这一高速增长与国际市场上市铺货导致的存货增加有关、可能是一次性的（是不是想到了上个季度的T药、以及这至少说明Wegovy确实已经不存在产能瓶颈），这就让人进一步担心GLP-1减肥的增速下滑是不是有可能滞后T2D几个季度就会出现。在GLP-1光芒之下，NVO传统业务胰岛素就有点乏善可陈，目前的长效、短效、预混等胰岛素也就能把年销售额稳定在$7.5b左右，刚在欧洲获批的Icodec目前尚未贡献规模销售。生长激素和凝血因子也都很难贡献多少增量，特别是在近年来公司产能严重短缺的情况下。具体到Sema本身，近期的同比增速下滑到30%左右、环比增速更是只有个位数，没想到药王黄袍加身的时刻竟是这番前景。拆细来看，Ozempic和Rybelsus明显涨不动、Wegovy也疲态尽显，北美市场被蚕食到退回去年上半年水平、全靠国际市场的拓展来苦苦支撑。3在研管线在Sema与Tzp眼下的缠斗几乎注定落于下风的情况下，最近NVO在未来管线的比拼上也渐渐不支。最重要的就是承载着跟LLY长期对峙期望的CagriSema，在三期临床REDEFINE-2试验中，针对T2D肥胖患者在68周减重15.7%，继REDEFINE-1试验后再度不及预期（参见【药海听涛】Amylin这是刚火就要凉了？CagriSema公布第二个临床三期结果），至少尚难撑起后Sema时代的大旗了。后续试验中，除了REDEFINE-3的CVOT终点和REDEFINE-4的与Tzp头对头硬刚，还要新开一个用剂量调整和更长试验周期的REDEFINE-11来试图挽尊。接下来是口服Sema，终（拉长）于提交了针对减重适应症的上市申请，诚然有望成为首个口服GLP-1药物用于减重，但距离OASIS系列试验首个读出已经过去两年，当初在产能瓶颈背景下“contingent on portfolio prioritisations and manufacturing capacity”简直一语成谶。拖到如今，隔壁的小分子Orforglipron也会在今年递交NDA，NVO在口服战场的领先身位也已经所剩无几。此外，口服Sema的另一项重要三期临床SOUL试验，在NEJM公布了完整结果，14mg剂量组与安慰剂相比，主要终点MACE事件发生率为12.0% vs 13.8%（HR=0.86，p=0.006），次要终点肾脏事件则未达到显著性（HR=0.91，p=0.19），整体而言心血管获益与注射剂型相差不大。https://www-nejm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1056/NEJMoa2501006可能是被这一连串的败报逼得病急乱投医，NVO居然选择在死敌LLY走过的路上追了一手，以$200m upfront + $1.8b milestone从联邦制药引进GGG三靶点激动剂UBT-251（真不是看不起联邦，但也真是没太看懂这个交易）。除此以外，值得关注的进展还包括：Sema基于ESSENCE试验结果提交NASH适应症的上市申请、公布了治疗外周动脉疾病的STRIDE试验完整结果，长效生长激素Somapacitan公布针对小于胎龄儿三期结果等。至于后面值得期待的重要节点，属实有点日渐凋零，可能还包括：Sema的NASH适应症获批，口服Sema的AD三期结果，Amycretin的二期结果，血友病双抗Mim8提交上市申请……看起来早已不复前些年那样令人振奋，何况从去年底到今年初获批的CKD和CVOT适应症也并没有重新让Sema在销售端迸发冲击力，只要拿不出能跟Tzp和Orfo抗衡的超重磅，NVO的未来就只能坐看Sema被拉下王座了吧。五年前Wegovy获批的时候，哪怕NVO自己应该也不会奢望着能竞争药王、乃至全球药企市值一哥的位置，然而当Sema终于黄袍加身的时刻，却更没想到公司股价已经腰斩，自己管线的一再受挫和竞争对手的步步紧逼，使得新晋药王不知还能坐到几时？诺和诺德NVO往期季报分析：【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年上半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年下半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】2023年上半年全球大药企核心进展总览【医苑观畴】2024年一季度海外药企进展更新：诺和诺德NVO【医苑观畴】2024年二季度海外药企进展更新：诺和诺德NVO（重大修改重发）【医苑观畴】2024年三季度海外药企进展更新：诺和诺德NVO

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