全球新药进展早知道 07-20

2023-07-20

研发

·原创

优先审批孤儿药临床研究免疫疗法引进/卖出

药物研发进展

1.君实生物PD-1单抗特瑞普利单抗注射液新适应症申报上市

7月19日，CDE官网显示，君实生物特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）新适应症上市申请获受理，用于治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）。这是特瑞普利单抗第10项申报上市的适应症。本次新适应症的上市申请主要基于III期EXTENTORCH研究结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床，旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类在一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性。该研究在全国启动了51家中心，患者按1:1比例随机分配，接受特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类的治疗，直到出现疾病进展、不可耐受的毒性或方案规定的其他需要终止治疗的情况。结果表明，相比单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC可显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。特瑞普利单抗安全性数据与既往研究相似，未发现新的安全性信号。特瑞普利单抗是我国批准上市的首个国产PD-1单抗，截至目前，特瑞普利单抗已在中国获批6项适应症，在国际化布局方面，特瑞普利单抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌、小细胞肺癌领域获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和5项孤儿药资格认定。目前，特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）正在接受FDA审评。2022年12月和2023年2月，欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健品管理局（MHRA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗以及联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗的上市许可申请（MAA）。

2.微芯生物选择性HDAC口服抑制剂西达本胺新适应症申报上市

7月18日，微芯生物宣布，由该公司研发的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）口服抑制剂西达本胺联合R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）用于既往未经治疗的MYC和BCL2表达阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的上市申请获得中国国家药监局（NMPA）受理。西达本胺（chidamide；商品名：爱谱沙/Epidaza）是微芯生物发现的一款通过口服的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，它对肿瘤抑制性免疫微环境具有重新激活作用，可单独或联合其他药物解决严重威胁人类健康的恶性肿瘤等重大疾病。目前，西达本胺在中国大陆已有外周T细胞淋巴瘤和乳腺癌两个适应症获批上市，在中国台湾地区有乳腺癌适应症获批上市，在日本有成人白血病和外周T细胞淋巴瘤两个适应症获批上市。此外，该产品正在开展全球多中心一线黑色素瘤3期临床试验，以及联合不同抗肿瘤免疫治疗的多项临床试验。此次西达本胺新适应症在中国申报上市，拟用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。DLBCL是常见的一类淋巴瘤，海内外临床诊疗指南和共识均推荐R-CHOP方案作为DLBCL的标准一线治疗方案，但在总体人群中仍有约1/3或以上的患者对一线R-CHOP治疗无效或早期复发。根据西达本胺联合R-CHOP治疗弥漫大B细胞淋巴瘤3期临床试验的期中分析结果，与经典R-CHOP一线治疗方案相比，西达本胺联合R-CHOP方案可显著提高研究关键次要终点完全缓解率（CRR），同时研究主要终点无事件生存期（EFS）也显示出明显获益趋势。试验安全性数据与已知风险相符，未发现新的重大安全性信号。

3.有效恢复快感！创新药物3期关键试验即将启动，治疗重度抑郁

7月19日，Neumora Therapeutics宣布，计划启动KOASTAL项目，这是一项3期关键性临床项目，旨在评估其在研药品navacaprant（NMRA-140）作为单药疗法治疗重度抑郁症（MDD）的疗效和安全性。在此前，Neumora已获得navacaprant临床2期试验的积极结果，并成功完成与美国FDA的2期结束会议。公司预计关键试验结果将支持预定于2025年递交的navacaprant新药申请。同时，Neumora还宣布任命Henry Gosebruch先生为该公司的总裁兼首席执行官和公司董事会成员。重度抑郁症（MDD）是一种以情绪低落和功能受损为特征的慢性精神疾病，包括个体在日常活动中出现兴趣或愉悦丧失，并伴有睡眠、进食、精力、注意力集中或自我价值感等相关问题。近70%的MDD患者未能于一线治疗获得缓解，这可能与治疗相关的副作用相关，包括体重增加、性功能障碍、嗜睡、恶心和失眠。快感缺失（anhedonia）是MDD的核心特征，其损害患者体验或预期愉悦的能力，存在于高达70%的MDD患者中。快感缺失与患者的不良治疗结局相关，目前获批疗法通常无法缓解此症状。Navacaprant是一种高选择性、新型κ阿片受体（KOR）拮抗剂，开发作为MDD的潜在单药疗法。Navacaprant是一种在研每日一次80 mg口服药物，旨在调节多巴胺和奖赏处理通路，其在情绪、认知、奖赏和行为的调节中发挥重要作用。

4.安进12.5亿美元引进！抗OX40单抗在中国启动三项3期临床

7月19日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，安进（Amgen）启动了三项国际多中心3期临床试验，以评估rocatinlimab（AMG 451）不同治疗方案治疗中度至重度特应性皮炎（AD）成人和青少年受试者的有效性、安全性和耐受性。三项试验的中国主要研究者均为北京大学人民医院主任医师张建中博士。公开资料显示，rocatinlimab是一种创新的全人源化抗OX40单克隆抗体，安进通过与协和麒麟（Kyowa Kirin）达成一项高达12.5亿美元的合作，以共同开发和商业化该产品。OX40（又称CD134）是一类重要的T细胞共刺激分子，其免疫调节作用一方面是通过调控效应T细胞的增殖和存活从而增强免疫活性，另一方面是抑制调节性T细胞（Tregs）的活性和增殖。刺激免疫反应的OX40激动剂设计目的就是提高T细胞效应，增强免疫应答。OX40的这种生物学特性，意味着基于这一靶点开发的抗体，有望对多种免疫系统疾病带来治疗效果，包括肿瘤、特应性皮炎等。根据协和麒麟公开资料介绍，rocatinlimab（AMG 451/KHK4083）是该公司开发的一种全人源化抗OX40单克隆抗体，并采用专有技术增强了其抗体依赖性细胞主导的细胞毒性（ADCC）。该产品已被证明可以选择性地消灭对特应性皮炎疾病发展至关重要的活化T细胞。2021年6月，安进和协和麒麟宣布达成一项全球独家许可协议，共同开发和商业化rocatinlimab，用于治疗特应性皮炎，并且开发它在其他自身免疫疾病上的潜力。根据协议条款，安进将领导rocatinlimab在除日本外全球所有市场的开发、制造和商业化活动，协和麒麟则将保留日本市场的所有权利。为此，协和麒麟将获得4亿美元的预付款和将来可能高达8.5亿美元的里程碑付款，以及未来全球销售的特许权使用费。

5.复星医药启动MEK1/2抑制剂FCN-159片 III期临床研究

7月19日，复星医药宣布，已于近日在中国境内启动FCN-159片用于成人I型神经纤维瘤的III期临床研究。FCN-159片为复星医药自主研发的创新型小分子MEK1/2选择性抑制剂，主要开发用于晚期实体瘤、I型神经纤维瘤、组织细胞肿瘤、动静脉畸形等疾病的治疗。7月17日，FCN-159片被CDE拟纳入突破性疗法，适应症为治疗无法手术或术后残留/复发的NF1相关的丛状神经纤维瘤成人患者。这也是该产品第2项拟纳入突破性疗法的适应症，此前纳入的适应症为组织细胞肿瘤。该新药目前正在进行的临床研究有：治疗成人和儿童I型神经纤维瘤的中国、美国及欧洲的国际多中心II期临床试验；在中国开展的用于治疗组织细胞肿瘤、低级别脑胶质瘤以及动静脉畸形的多项II期研究；其用于治疗儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症/朗格罕细胞组织细胞增生症的II期临床试验申请已获国家药监局批准。此外，该新药用于治疗恶性黑色素瘤于中国境内已完成I期临床试验，基于临床价值等因素的考量，该适应症的后续临床研究将予暂停。目前国内只有2款进口的MEK1/2抑制剂获批上市，分别是诺华的曲美替尼与阿斯利康/默沙东联合开发的司美替尼。国产MEK1/2抑制剂研发进展最快的为科洲制药的妥拉美替尼，该药物治疗黑色素瘤的上市申请已于2023年2月获CDE受理；此外，恒瑞医药的SHR7390也已进入II期研究阶段。

6. 第一三共德曲妥珠单抗新开III期临床

7月18日，第一三共在clinicaltrials.gov登记了一项trastuzumab deruxtecan(德曲妥珠单抗，T-DXd，DS-8201)用于不可切除和/或转移性HER2低表达或HER2免疫组化(IHC) 0（包括HR阴性和HR阳性的患者）乳腺癌的IIIb期、多中心、全球性、介入性、开放标签研究 (DESTINY-Breast15)。研究计划招募250例受试者，计划于2023年10月开始，研究的主要终点是下一次治疗的时间（TTNT），TTNT定义为从首次服用德曲妥珠单抗之日起至开始下一次抗癌治疗或因任何原因死亡的时间间隔。这一指标将决定德曲妥珠单抗让患者从研究药物中获得临床益处的时间。德曲妥珠单抗（商品名：Enhertu）是第一三共和阿斯利康合作开发的一款靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的抗体偶联药物（ADC）。与HER2结合后，德曲妥珠单抗会破坏HER2信号，介导抗体依赖的细胞毒性反应，并通过内吞进入细胞内释放DXd，进而导致DNA损伤和细胞凋亡。此外，连接子与载药连接处的自切割修饰赋予的高效膜透过性，使德曲妥珠单抗能够发挥“旁观者效应”，克服瘤内异质性。德曲妥珠单抗在头对头恩美曲妥珠单抗二线治疗HER2+（IHC 3+，IHC 2+/ISH+）晚期乳腺癌的DESTINY-Breast03研究中大获成功，获得了监管机构的批准。基于DESTINY-Breast04研究结果，德曲妥珠单抗也获得多国监管机构批准治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）不可切除或转移性乳腺癌成人患者。

7.针对阿尔茨海默病，恒瑞医药抗Aβ单抗最新研究进展亮相

7月18日，恒瑞医药发布新闻稿称，该公司研发的人源化抗Aβ单克隆抗体SHR-1707最新研究进展在2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）亮相。两项壁报分别展示了SHR-1707在中国与澳大利亚健康人中完成的单次剂量递增的1期研究结果，以及目前正在中国阿尔茨海默病（AD）患者中进行的多次剂量递增1b期研究设计，整体表现令人鼓舞。第一项研究为SHR-1707单次静脉给药在健康受试者的安全性、耐受性及药代动力学（PK）、药效学（PD）研究-两项随机、双盲的1期临床研究。阿尔茨海默病是一种进行性的中枢神经系统退行性疾病，目前该病治疗除了传统的对症治疗药物之外，疾病修饰疗法从发病机制上延缓阿尔茨海默病的病理进展，是目前的研发热点。临床前研究结果显示，SHR-1707可显著降低5XFAD转基因小鼠脑内Aβ水平，延缓小鼠学习记忆减退。研究人员在中国和澳大利亚健康受试者中各开展了一项单次剂量爬坡研究，以评估SHR-1707的安全性、耐受性、PK和PD。SHR-1707多次给药在阿尔茨海默病源性轻度认知功能障碍和轻度阿尔茨海默病患者中的安全性、耐受性及药效学研究-随机、双盲、安慰剂对照的1b期临床研究，本研究入组55岁~85岁阿尔茨海默病源性轻度认知功能障碍（MCI）和轻度阿尔茨海默病患者，并且需经Aβ PET（一种功能性神经成像技术）评估阳性。该研究将获得SHR-1707的安全性、耐受性、药代动力学、药效学、免疫原性和临床疗效数据，以支持SHR-1707在阿尔茨海默病源性轻度认知功能障碍和轻度阿尔茨海默病患者中进入验证性研究。

8.康弘药业抗抑郁症1类新药获批临床

7月19日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，康弘药业申报的1类新药KH607片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗抑郁症。根据康弘药业公开资料，KH607片为该公司研发的γ-氨基丁酸A亚型（GABAA）受体正向变构调节剂。GABAA受体是重要的中枢神经系统抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的主要受体。一些研究发现，抑郁症患者的GABA水平和GABAA受体功能可能存在异常，而使用增加GABA神经递质的药物或者直接激活GABAA受体的药物，有助于改善抑郁症症状。另一方面，一些影响GABAA受体的生理和病理因素，如荷尔蒙、应激、炎症等，同时也被认为是引发抑郁症的重要因素。因此，GABAA受体与抑郁症可能存在密切的关系，靶向GABAA受体成为研究抑郁症病理机制和药物治疗的重要途径之一。根据康弘药业公开资料，KH607正是一款GABAA受体正向变构调节剂，拟开发治疗抑郁症。该药在已完成的研究数据中显示出良好的抗抑郁作用，且动物实验结果安全性良好，有望克服目前一线抗抑郁药起效慢且服用周期长的局限性。抑郁症是常见的精神疾病之一，主要临床表现为精力缺乏、心境低落等核心症状，以及认知功能减退、性功能减退等伴随症状。在接受抗抑郁治疗后，许多患者的核心症状得以缓解，但伴随症状的残留可能造成其社会功能受损，甚至进而导致抑郁症的复发。尽管已有多款抗抑郁药物上市，但既往大量药物主要通过影响单胺类神经递质（如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺）的信号传递而发挥作用，这类药物通常需要较长时间才能看到具有临床意义的应答，而且大多数患者治疗后未能获得足够的缓解，临床依然存在未被满足的治疗需求。

9.启函生物多位点基因编辑细胞产品获批临床

7月18日，启函生物宣布其产品QN-019a细胞注射液的临床试验申请已在中国获得临床试验默示许可，拟用于治疗CD19阳性的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。根据启函生物新闻稿，QN-019a是一款基因编辑iPSC来源的细胞治疗产品。启函生物成立于2017年，是一家致力于将高通量基因编辑技术应用于细胞治疗和器官移植领域的生物科技公司。启函生物希望利用其高通量的基因编辑技术和对免疫移植知识的深刻理解开发出免疫兼容的同种异体细胞治疗和异种器官疗法，为病人及家属带来希望。截至目前，该公司累计融资金额已超1亿美元。本次获批临床的QN-019a是一款基因编辑iPSC来源的细胞治疗产品。据介绍，该产品是启函生物运用多位点基因编辑技术修改人源多能诱导干细胞（iPSC），并将其分化成为一款靶向CD19阳性B细胞肿瘤的自然杀伤细胞（NK）产品，其临床适应症为CD19阳性的复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤。启函生物创始人兼首席执行官杨璐菡博士表示：“这次新药临床试验申请获批是团队多年共同努力的结果，也标志着启函生物的药学、非临床和临床已经进入一个新的阶段。IND申报默许只是做药万里长征第一步，我们将坚持科学踏实的原则，充分利用我们基因编辑的技术和深入的生物学知识继续专研，做出对患者长期有效的货架型细胞治疗药物，实现启函的愿景。”

行业资讯

辉瑞与Flagship达成7亿美元合作！共同开发创新药物管线

7月19日，Flagship Pioneering和辉瑞（Pfizer）宣布，两家公司已就创建新的创新药物管线达成合作。Flagship和辉瑞将投入总计1亿美元款项，在辉瑞核心战略兴趣领域内探索开发10个项目，以解决广大病患的未竟需求。根据协议，针对每个成功开发商业化项目，Flagship及其生物平台公司将有资格获得高达7亿美元的里程碑等相关款项。自Flagship Pioneering于2000年推出以来，该公司通过其Flagship Labs部门，应用其独特假设驱动（hypothesis-driven）的创新过程，发起和培育了超过100家科学企业。目前有45家生物科技公司由Flagship培育而成，包括Denali Therapeutics、Moderna、Omega Therapeutics、Sana Biotechnology、Seres Therapeutics和Tessera Therapeutics等。根据协议条款，Flagship和辉瑞将各自投入5000万美元款项，通过利用Flagship旗下40多家人类健康公司和多个生物技术平台，探索开发10个单一资产项目的机会。辉瑞将资助并有选择权收购每个选定的开发项目。Flagship及其生物平台公司将有资格获得每个成功商业化项目高达7亿美元的里程碑和特许权使用款项。Pioneering Medicines是Flagship的一项战略举措，其将与辉瑞的研发领导层合作，主导项目探索进程，推动快速潜在产品组合的建立。开发重点将是解决辉瑞核心战略所关注领域内的未满足需求，包括广泛的患者群体和疾病，这些疾病具潜力从Flagship系列公司所开发的多样化技术平台和模式中获益。这次合作是辉瑞加深其管线的另一举措。

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