Rocatinlimab

在自免药物领域，OX40靶点正掀起一场颠覆性变革。安进、赛诺菲凭III期临床领跑，创响/和黄以非耗竭性抗体突围，共撼度普利尤单抗在自免领域的“药王”地位，推动免疫治疗升级。作者｜momo  01  OX40赛道研发竞速OX40是肿瘤坏死因子受体超家族成员，主要在活化后的T细胞上表达，包括初级效应Th2细胞和其他T细胞亚群如Th1、Th17和Th22，而不在幼稚CD4+或CD8+T细胞上表达，其配体OX40L主在抗原呈递细胞上表达，OX4与配体OX40L连接后激活下游免疫应答，刺激效应CD4+和CD8+T细胞群的克隆扩增，上调促炎细胞因子的表达，并促进T细胞的存活（图1）。图1.OX40/OX40L作用机制针对OX40靶点的药物研发主要集中在两个方面：OX40激动剂主要开发用于肿瘤治疗，其作用机制是通过激活肿瘤特异性效应T细胞的免疫应答，从而显著增强对肿瘤细胞的清除能力；OX40/OX40L拮抗剂则被广泛应用于自身免疫疾病的治疗，其通过特异性阻断OX40与OX40L的相互作用，有效抑制过度激活的免疫反应。由于OX40通路位于免疫调控网络的上游，使得OX40/OX40L拮抗剂能够广泛抑制多条自免相关信号通路。这种独特的作用特点使其具有更持久的治疗效果，是极具潜力的自免疾病靶点。表1.全球特应性皮炎的OX40/OX40L靶点主要在研管线数据来源：公开资料整理据不完全统计，截至目前，全球针对OX40/OX40L靶点的特应性皮炎生物制剂主要有7个在研项目，其中安进/协和麒麟的 Rocatinlimab 和赛诺菲的Amlitelimab全球进展最快，均处于临床III期阶段。国内进度较快的企业主要有创响生物/和黄医药、百奥泰和信达生物等，目前均已进入临床阶段（表1）。其中，Rocatinlimab最初由协和麒麟研发，2021年安进斥资12.5亿美元获得其日本以外的全球市场权益；Amlitelimab由Kymab开发，2021年赛诺菲斥资14.5亿美元收购Kymab将其纳入囊中；IMG-007则是由创响生物在2024年从和黄医药引进。2024年，达必妥（度普利尤单抗）以141.79亿美元的销售额超越修美乐（阿达木单抗）加冕新一代“自免药王”。尽管已获批7项适应症，其百亿美元市场规模的基石仍在于特应性皮炎（AD）领域的统治地位。然而，随着OX40赛道的研发竞速，直指度普利尤单抗的统治地位，推动OX40单抗成为免疫治疗新焦点。  02  安进Rocatinlimab三期告捷赛诺菲Amlitelimab前途未定Rocatinlimab（KHK4083）是协和麒麟研发的一款靶向共刺激受体OX40的全人源单抗，用于治疗特应性皮炎，已进入临床III期阶段，并有望用于治疗其他自身免疫疾病如哮喘等。3月8日，安进（Amgen）和协和麒麟（Kyowa Kirin）共同宣布Rocatinlimab治疗特应性皮炎的两项III期研究（ROCKET-IGNITE和ROCKET-SHUTTLE）达到主要终点（图2）。图2.Rocatinlimab治疗特应性皮炎的两项III期研究达到主要终点该药物是全球首款顺利完成III期研究的抗OX40单抗，并且已经连续在3项III期研究中取得积极结果（图3），有望成为全球首个上市的OX40单抗。ROCKET-IGNITE研究评估了每月给药一次的低剂量和高剂量 OX40 抑制剂的效果。结果显示，治疗第24周，低剂量组和高剂量组分别有19.1%和23.6%的患者达到vIGA-AD 0/1且较基线至少降低2分，与安慰剂组之间的差异分别为10.3%（p=0.002）和14.9%（p<0.001）；低剂量组和高剂量组分别有36.3%和42.3%的患者达到EASI 75，与安慰剂组之间的差异分别为23.4%（p<0.001）和29.5%（p<0.001），达到主要终点，且安全性良好。图3.Rocatinlimab在特应性皮炎的临床III期研究布局ROCKET-SHUTTLE研究评估了Rocatinlimab联合局部皮质类固醇药物或钙调磷酸酶抑制剂（TCS/TCI）的效果。研究显示，治疗第24周，低剂量组和高剂量组分别有25.8%和26.1%的患者达到vIGA-AD 0/1且较基线至少降低2分，与安慰剂组之间的差异分别为13.5%（p<0.001）和13.8%（p<0.001）；低剂量组和高剂量组分别有54.1%和52.3%的患者达到EASI 75，与安慰剂组之间的差异分别为30.4%（p<0.001）和28.7%（p<0.001）。此前，Rocatinlimab已经在2024年9月顺利完成了其第一项III期研究（ROCKET-HORIZON）。综合三项III期研究的结果，Rocatinlimab有望成为特应性皮炎患者的全新治疗选择。然而，赛诺菲的Amlitelimab却因治疗哮喘的II期研究（TIDE-Asthma）未达主要终点，为这款潜在重磅药物的前程增加了几分不确定性。Amlitelimab是一款靶向OX40L的全人源非清除性单克隆抗体，能够阻断OX40L，相比直接作用于OX40具备优势（图4）。该药目前在特应性皮炎和哮喘适应症上处于临床IIb期阶段。图4.Amlitelimab的作用机制4月15日，赛诺菲宣布Amlitelimab治疗哮喘的II期TIDE-Asthma研究未达到主要终点（年化恶化率未降低），但披露关键亚组数据后调整策略。TIDE-Asthma研究评估了Amlitelimab对比安慰剂作为附加治疗用于治疗中重度哮喘成人患者的效果。初步结果表明，高剂量组第48周的年化发作率未达到主要终点，但中等剂量组相比安慰剂组显示出“统计学显著且具有临床意义”的哮喘发作次数降低。此外，在60周时，高剂量组患者的哮喘年化发生率降幅更大。图5.Amlitelimab研发进度在亚组分析中，amlitelimab在异质性炎症哮喘患者群体中展现出“令人信服的疗效”。若后续研究能验证这一发现，可能为这一长期缺乏有效疗法的患者群体带来突破性治疗方案。基于该积极结果，赛诺菲表示将按计划推进amlitelimab的Ⅲ期临床试验（图5）。与此同时，赛诺菲还在推进该药物在特应性皮炎、化脓性汗腺炎、系统性硬化症等多项适应症的临床研究，其中特应性皮炎适应症已进入临床Ⅲ期，有望成为下一个度普利尤单抗，共同捍卫赛诺菲在免疫炎症领域的王者地位。  03  和黄/创响黑马亮剑同一赛道，中国药企创响生物自主研发的IMG-007在特应性皮炎患者中的临床IIa期研究中取得积极顶线结果（图6）。IMG-007是目前全球唯一处于临床期、非耗竭性抗OX40的单克隆抗体，以独特的方式靶向OX40受体，不清除T细胞，并且半衰期长，具有同类最佳的潜力。IMG-007最初由和黄医药发现，创响生物负责从药物候选阶段进行全球开发至今，拥有IMG-007的全球权利的独家选择权。IMG-007在特应性皮炎患者中的临床IIa期研究（NCT05984784）评估了IMG-007静脉注射给药在成人中重度AD患者中的安全性、药代动力学（PK）和有效性。研究共纳入了来自美国和加拿大6家研究中心的13例患者。图6.IMG-007在特应性皮炎患者中的临床IIa期研究中取得积极顶线结果研究结果显示，经IMG-007 治疗第16周，EASI评分较基线平均下降了77%，并且54%的患者达到了EASI-75的改善标准。该疗效表现与其他靶向OX40/OX40L的研究性单克隆抗体在较长治疗周期中的疗效相当。此外，研究中还观察到IMG-007对多种辅助性 T 细胞 （包括 Th1、Th2 和 Th17 细胞） 的血清炎症标志物有持续时间长达 24 周的抑制作用。且研究中并未发生严重不良事件 （SAE）, 未报告导致研究药物停药的不良事件，且未报告与研究药物相关的不良事件。无患者报告发热或寒颤。值得注意的是，创响生物还开展了一项评估IMG-007皮下注射制剂在16名健康受试者中的安全性和PK特征的1期临床研究（NCT06304740）。研究结果显示，其药代动力学特征与静脉注射剂型相似，在预期有效剂量下，18 周内血清药物浓度可阻断 OX40/OX40L 信号传导。该制剂平均消除半衰期达 34.7 天，长于同类临床开发药物。此外，IMG-007 SC 耐受性和安全性良好，常见不良事件为轻度注射部位反应，且发生率低于安慰剂组。创响预计在2025年启动在IMG-007皮下注射剂在中重度特应性皮炎患者中的Phase 2b剂量探索研究。作为中国药企自主研发的成果，IMG-007 正以黑马之姿，向特应性皮炎治疗的现有格局发起冲击，有望打破度普利尤单抗的垄断局面，引领特应性皮炎治疗领域进入全新的竞争时代。  结语  OX40靶点的崛起，标志着自免治疗从“下游通路抑制”转向“上游免疫调控”。“中外双雄”共同构成了对度普利尤单抗的围剿之势。若OX40药物能在长期安全性和患者依从性上持续验证，或将重塑特应性皮炎治疗格局，开启自免领域“去IL-4Rα化”的新时代。参考资料[1]https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2025/2025-04-15-05-00-00-3061368[2]https://www.amgen.cn/cn/media/news-release.html[3]https://inmagenebio.com/press-release/inmagene-reports-positive-topline-results-of-img-007-a-nondepleting-anti-ox40-monoclonal-antibody-with-an-extended-half-life-for-the-treatment-of-atopic-dermatitis/[4]华创研究研报、平安证券研报、各种公开资料共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

一款潜在重磅炸弹药物，摔了一跤。昨日，赛诺菲在呼吸类型疾病上的标杆管线——OX40L单抗——Amlitelimab在哮喘适应症的临床II期试验宣告失利。本来上个月安进的同靶点管线Rocatinlimab上个月刚刚官宣了适应症的成功，让大家对该靶点增添了几份信心。如今，度普利尤单抗140多亿的销售额横在管线面前，如此巨额的单品市场等着后线药物去瓜分。OX40靶点的单抗是否会成为一个很不错的竞争者，这个靶点又是否有其它道路可以走？它未来的预期，至少自免炎症市场是极度关心的。01OX40靶点——上游的调节者OX40靶点很像PD-1，分硬币的正反两面，硬币的正面可以治疗癌症，硬币的反面可以治疗自免炎症类疾病。这是这个靶点非常有意思的地方。下面介绍一下OX40靶点的机制。OX40和它们配体OX40L是重要的免疫系统调节通路。大概如图所示，OX40L在抗原呈递细胞上表达，OX40在活化的T细胞上表达，二者连接，便会产生免疫效应，刺激效应CD4+和CD8+T细胞群的克隆扩增，上调促炎细胞因子的表达，并促进T细胞的存活。（图片来源：An OX-Tra’Ordinary Tale: The Role of OX40 and OX40L in Atopic Dermatitis）而以我们此前叙述较多的免疫系统的两面性可以了解，免疫系统过强，会导致炎症和自身免疫病。免疫系统太弱，就是癌症了。而对于OX40-OX40L这对组合而言，有以下几个通路是必须被提到的。1）PI3K-PKB/Akt 通路和NF-κB1通路。PI3K-PKB/Akt通路对细胞生长，代谢具有非常正面促进的效应，NF-κB1通路能刺激细胞内抗凋亡蛋白的产生，从而促进T细胞存活；这两条是基本公理。而OX40-OX40L靶点被激活后，一方面能促进PI3K-PKB/Akt通路被激活，另一方面能促进NF-κB1通路被激活，从而促进T细胞的生长和抗凋亡。2）FoxP3的表达。FoxP3在CD＋T细胞的表达可以促进Treg细胞的产生，众所周知，Treg细胞是调节性T细胞，对免疫系统是起负面作用的。而OX-40通路被激活后，T细胞内FoxP3的表达就会被下调，阻止Treg的产生，免疫功能抑制作用被削弱。3）炎症微环境中的情况。在炎症微环境当中，IL-4和IFN-γ这些炎症细胞因子是富集状态，这些富集状态的因子存在的情况下，如果OX-40通路再被激活，将会导致效应 CD4+ T 细胞群优先扩增，从而促进免疫反应，在炎症和自免的疾病上，OX40的机制大致如此。它是通过调节T细胞间接调节细胞因子的，因此作用会更为间接。这点有利有弊，会在下文的临床实践中看出一些东西。从这个角度我们去看，OX40-OX40L通路既然激活是会诱导免疫反应增强的，那只要想办法抑制该通路激活即可，从这个角度出发，该通路的单抗就应运而生了。而目前来看，OX40单抗管线有两条是属于遥遥领先的状态，分别是安进的Rocatinlimab和赛诺菲的Amlitelimab。02OX40单抗漫漫征途我们从现在的自免单品格局来看，目前自免/炎症疾病方面，排名前三的单品分别是赛诺菲/再生元的度普利尤单抗，靶向IL-4R，属于那种上市不久就成为爆款的。然后是艾伯维的利生奇珠单抗，靶向IL-23，最早获批于2019年，也属于上市不久就成为爆款的。再然后是强生的乌司奴单抗，这款单抗上市已久（2009年FDA获批），靶向IL-12和IL-23的p40亚基。除此之外，还有诺华的司库奇尤单抗，靶向IL-17，上市于2017年。现在的问题是，自免的靶点似乎陷入了一种同质化内卷的状态，从国内数年之内获批的IL-17，IL-23单抗的管线数量来看就可见一斑，出路在哪？一方面是排列组合，做出现有靶点组合成双抗的形式，这点上，国内信达，康方，恒瑞等大型药企都在做，这条路风险更小，出疗效并不难，只是迭代必要性是否紧迫的问题。另一条路，就是要寻找新靶点了，这条路风险更高，但总要有企业去做从零到一的事情。而OX40靶点，便是从零开始探索的。从癌症的激动剂到自免/炎症的抑制剂。它作为一个很新颖的靶点，有多条管线进行着临床。clinical trial显示，最早的用在自免上的管线是KHK4083，原研方是协和麒麟株式会社。检索到的信息是在2016年开始的临床II期试验，适应症是溃疡性肠炎，不过该条管线后来成名是凭借特异性皮炎。再然后，2021年2月，协和麒麟的KHK4083在特异性皮炎适应症II期临床上做出了非常优异的临床结果，随后6月份，BD谈成，安进发布公告宣布与协和麒麟共同开发KHK4083，首付款高达4亿美元，里程碑付款高达8.5亿美元；现在，它的名字叫Rocatinlimab，或者AMG-451。然后就是它特异性皮炎适应症在II和III期数据上的成功了。临床2b期的数据发表在了柳叶刀杂志上。再后来的III期试验再次成功，它也目前基本确定将要成为全球首款上市的OX40单抗了。这里我们浅析临床III期数据，它的三期临床Rocket项目包括了8个临床试验，目前披露了三个试验数据，全部成功。分别为ROCKET-IGNITE，ROCKET-SHUTTLE与ROCKET-HORIZON。这里我们以HORIZON试验为例，726例患者按3:1的比例随机分配接受Rocatinlimab或安慰剂治疗，均在负荷方案后每4周皮下注射一次。Rocatinlimab的剂量为300毫克。联合主要终点是特应性皮炎验证研究者整体评估 (vIGA-AD) 评分为0或1分（痊愈或几乎痊愈），以及湿疹面积和严重程度指数 (EASI)-75 评分减少75%或以上。最后结果上，Rocatinlimab组和安慰剂组的EASI-75缓解率分别为32.8%和13.7%。vIGA-AD0/1的响应率为19.3%和6.6%。当然，这个三期临床是被解读成稍稍不及预期的情况，因为II期数据上，300mg剂量组的vIGA-AD 0/1的响应率达到了30.8%。不过对比安慰剂，疗效终归是非常好，临床II期到III期数据有所下滑是常见现象。但它或许面临疗效不及度普利尤单抗的问题，作为非头对头对比，度普利尤单抗的三期临床大概响应率是36%-38%，EASI-75缓解率达到了50%左右。如果一定要用机制去解释疗效的话，那么可以解释为OX40单抗作用位置太过上游，太过间接，要经历T细胞自身内部的传导才能起作用，而不像IL-17作用那么直接。从中也可以看到IL-17这种作用直接，疗效显著靶点的稀缺性。就像减肥药的靶点GLP-1不世出一样，很多疗效显著的靶点可能真的就是突然试错试出来的，而可能其它同适应症的靶点有疗效，但就是没那么显著。有些效果可能在临床I期就能看出来，有些可能一定要到最后三期揭盲才能看出来。当然，OX40作为上游靶点也有它的优势所在。下游单抗不能很好去解决瘙痒越挠越痒的问题，但OX40单抗作为上游抑制剂，可以很好去调控Th1/Th2/Th17/Th22通路，从而一定程度可以解决特应性皮炎的瘙痒问题。这将较好地提升患者依从性，算是OX40的一个差异化优势所在。03Amlitelimab前景几何Amlitelimab也是赛诺菲高价BD的管线。它原研于Kymab，该biotech在2021年1月被赛诺菲高价收购，11亿美元预付款，3.5亿美元里程碑付款。该收购主要就是为了拿到KY1005的全球权益，该管线后来叫Amlitelimab。赛诺菲对它寄予厚望，给出了50亿欧元的销售峰值预测。要达到这么多欧元，自然需要多项适应症做支撑。目前它开的适应症如下图所示：（图片来源：赛诺菲官网）而哮喘只是诸多适应症的一个。其实比较来说，Amlitelimab在特异性皮炎上的临床数据还算不错，最高剂量下，24周时IGA 0/1应答数量百分比达到了45.5%，而24周 EASI-75 应答者数量达到了54.5%，非常惊艳。但还是老问题，这个疗效能否在临床III期上持续，目前还是不要去武断地下结论Amlitelimab就一定是best in class为好，III期临床预期在明年读出数据。而哮喘方面，没有成功确实会损失一部分市场，但如上图适应症布局所示，并不意味着给该药判了死刑。未来大头还是在特异性皮炎市场之上。除了安进和赛诺菲的OX40单抗之外，创响生物（目前已经与IKNA合并）的OX40是最惊艳的。它在数月前公布了临床IIa期试验的顶线结果。这款药物目前辗转来到了英迈生物手中。该单抗Fc段抗体沉默使得ADCC功能消失，可以提高药物的耐受性，例如无发热或者寒颤反应。此外，它的优势主要在于超长的给药间隔，可以实现六个月一次的给药。具体IIa期临床试验数据。今天阐述的这件事情让我们深入思考的或许是一个问题：自免疾病的靶点未来如何发展？如果以癌症为类比的话，癌症抗体这些年的发展趋势就是排列组合，从单抗到双抗，三抗，这是最稳健的路子，即便可能双抗相对于单抗没有明显的差异化优势，但至少一定是有疗效的，而拓展新靶点将面临着疗效小于等于安慰剂，从而多年努力和巨量投入打水漂的风险。这种高风险的事情，美股biotech敢于尝试，但中国biotech尝试不起。从癌症到自免，或许道理是类似的，所以现在信达，康方等大型药企都在发展自免的双抗，以求通过叠加效应产生更好的疗效，这种求稳的管线开发策略无可厚非。结语：OX40能够带给我们的启示，最重要的就是新靶点可能有效，但它真的不一定比老靶点优秀，有些老靶点就是不世出的颠覆性靶点。但是在经济繁荣，融资容易的时代里，这种探索仍然具有重要的意义，而如果再融资不易的寒冬，不确定性高的新靶点或许就显得困难和不合时宜了。当前排列组合式的求稳，或许就是最好的路。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。