Rocatinlimab

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 武月仅次于肿瘤的自免市场，正迎来一场无声的“靶点焦虑”。过去几年，最显著的进展发生在靶向TNF-α以外的TNF超家族成员的药物中，目前靶向OX40、TL1A等靶点的药物均推进到III期临床阶段。FIC的诱惑固然巨大，但背后的风险同样不可忽略。尤其是，随着成熟靶点逐步突破，给新靶点的突围设定了更高的标准，包括OX40在内几款大热的自免新靶点，也并未带来超预期的结果。曾发现OX40、TSLP等靶点的免疫学家刘勇军，如今也对“追新”持谨慎态度，面对下一代的自免药物开发，他的建议是聚焦成熟靶点的迭代创新，新机制的靶点仍然存在不确定性。这与大药企的选择也不谋而合。大药企缺药，在未来5年，专利悬崖之后市场缺口比较大，但是在未来5~8年里能补上缺口的产品，往往并非是FIC，而是在经过验证的一些致病机制、通路和靶点的基础上，再去做下一代的更好的产品。在颠覆性突破稀缺的时代，是时候要重新审视这场豪赌了吗？/ 01 /靶点很热，道路阻长过去25年，自免疾病治疗领域经历了从广谱抗炎到靶向精准调控的深刻变革。以TNF抑制剂为代表的细胞因子信号调节药物，奠定了免疫治疗创新的基石。近年来，随着白细胞介素（IL）家族抑制剂、JAK/TYK2激酶抑制剂及新靶点的崛起，行业更是加速向前。根据发布在Nature上的“Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases”文章统计，自2020年以来，已有4种FIC的自免药物获批上市，其中3款为IL-13、IL-31Rα和IL-36R抑制剂，以及治疗银屑病的首个选择性TYK2抑制剂deucravacitinib。皮肤病领域进展不断的同时，首个TSLP靶向药物tezepelumab获批用于治疗严重哮喘，度普利尤单抗也成功突围慢性阻塞性肺病（COPD）。在研管线方面，最显著的进展发生在靶向TNF-α以外的TNF超家族成员的药物中。2020年，还只有CD40/CD40等少数几个新靶点有III期临床，到了2024年，靶向OX40、TL1A等靶点的药物均推进到III期临床阶段。只是，随着成熟靶点逐步突破，给新靶点的突围设定了更高的标准，包括OX40在内几款大热的自免新靶点，也并未带来超预期的结果。3月8日，安进和协和麒麟共同宣布抗OX40单抗Rocatinlimab，治疗特应性皮炎（AD）的两项III期研究达到主要终点，有望成为全球获批上市的首个OX40单抗。只不过，与去年9月公开的首个III期临床（HORIZON）结果相似，最新的临床结果中，疗效也未能撼动IL-4R及IL-13单抗的领先地位。以HORIZON结果为例，Rocatinlimab和安慰剂组的EASI-75（湿疹面积和严重程度指数评分）响应率分别为32.8%和13.7%，Rocatinlimab和安慰剂组的vIGA-AD 0/1（经验证的研究者总体评估0为清除、1为几乎清除）的响应率为19.3%和6.6%。在市场看来，这样的数据不及预期。Rocatinlimab的vIGA-AD 0/1响应率不仅明显低于其在2021年公布的2期临床数据（30.8%），也低于赛诺菲同类抗体 Amlitelimab二期临床的数据（37%~44.4%）。临床II期到III期数据有所下滑是常见现象，但它仍要面对疗效不及度普利尤单抗的问题。作为非头对头对比，度普利尤单抗的三期临床大概响应率是36%-38%，EASI-75缓解率达到50%左右。尽管近年来中至重度特应性皮炎的生物制剂疗法进展颇多，但目前看，包括OX40L、IL-22R、IL-31R、TSLP和IL-22等靶点的新药暂未显示出更佳疗效。被再生元寄予厚望的IL-33单抗Itepekimab也于5月底带来了一个坏消息：两项COPD三期研究中，一项成功一项失败。此前，赛诺菲和再生元希望将Itepekimab打造成度普利尤的继任者，因为前者更能惠及更广泛的COPD患者群体（非2型炎症患者，约占重度COPD患者的60-70%），曾预测前者的销售额将达35亿美元。然而，最新的临床结果，却让Itepekimab的前景变得扑朔迷离。Truist Securities分析师甚至直言，如果不进行进一步的测试，Itepekimab不太可能获得批准。这些挫折背后，既可能是机制复杂性被低估，或许是因为疾病异质性，也可能二者兼而有之。唯一确定的是，靶点很热，但道路阻长。/ 02 /迭代创新明星靶点的光环，正被残酷的现实稀释。尤其是，当“追新”成本飙升，药企开始挖掘迭代创新的机会与价值。新一代自免大分子产品虽然诞生不少商业神话，但是这个领域仍存在着大量未被满足的临床需求。仍以AD为例，度普利尤单抗的吸金力度之大，让后来者们蠢蠢欲动。一来，这一市场患者规模庞大；二来，由于致病机制尚未完全清晰，因此无法治愈，患者需要长期用药。最重要的是，现有药物普遍都有较大的副作用，或是依从性不高，如度普利尤单抗需要每两周给药一次，许多AD患者会经历“针头疲劳”，尤其是儿科患者经常害怕针头。这使得，市场对特应性皮炎的治疗存在极大的临床未满足需求。强生的一则调研数据显示：约有50-70%适用于最新疗法的银屑病/IBD患者并没有在使用那些最新生物制剂，其中约30%的调查样本给出的理由是注射给药方式问题。另外，约75%正在使用注射类药物的愿意切换到口服药物，当然，前提是安全性和疗效类似。目前看，迭代创新正沿三条路径突进。首先是延长半衰期，这是决定生物制剂给药周期的核心。LS和YTE突变是半衰期延长方面最常见的技术平台，其中YTE技术已经在多个自免项目中得到验证，半衰期均可以达到60天以上。以Apogee为例，其利用YTE突变优化抗体结构，使药物半衰期和给药周期大幅度延长，提高患者的用药依从性。其核心管线主打的都是半衰期延长，且围绕自免领域的热门靶点做了多重布局，进展最快的APG777，意在挑战甚至超越度普利尤单抗，此前公司一期临床数据显示APG777的人类半衰期约为77天，这能够支持其每年给药的潜力。另外，GSK的下一代IL-5抗体Depemokimab已经提交上市申请，作为超长效生物制剂，其给药周期则达到了6个月。根据EvaluatePharma预测，其2023年销售额将突破10亿美元。其次，给药方式也影响着药物的依从性，从静脉注射迭代到皮下注射，迭代到注射笔，目前口服药物则成为新的趋势。3月10日，强生和Protagonist公布了IL-23R口服环肽抑制剂JNJ-2113，治疗溃疡性结肠炎2b期临床数据，研究达到临床缓解主要终点，有望改变溃疡性结肠炎的治疗格局。艾伯维则在乌帕替尼缓释片基础上，新推出了口服液剂型。由于缓释片需要整片吞咽，这对于吞咽困难的儿科患者来说挑战很大，而口服液剂型的更新，无疑给这部分有用药需求的患者，带来了依从性的提升。这或许也会成为其新的卖点。最后则是多靶点协同破局，如同时靶向IL-17和TNF，或开发双激酶抑制剂（JAK1, 2 or 3 with TYK2, SYK or TEC）进一步扩大治疗选择。辉瑞甚至在自免领域已经卷到了三抗，其开发的IL4/IL-13/IL-33三抗药物PF-07264660，已经启动了特应性皮炎的二期临床。而自去年以来，在自免领域按下加速键的TCE，也早已从双抗卷到了三抗。/ 03 /大药企越来越务实事实上，这种迭代浪潮不仅席卷自免领域，肿瘤、CNS同步正在进行；也不只是大分子，小分子领域这种迭代创新，也在如火如荼地展开。本质上，这是因为大药企在变得越来越务实，随着规模越来越大，迫使它们过度聚焦于临床后期项目，然后由于预算平衡压力，过早终止早期项目或降低其优先级。这种战略选择也体现在它们的BD偏好中，进而影响着整个行业的风向。以诺华为例，去年10月，其新型慢性粒细胞白血病治疗药物Scemblix获得FDA批准上市。此前，在III期临床试验中，其表示Scemblix数据优于其第一代重磅药物伊马替尼，而且也优于诺华、BMS和辉瑞的第二代药物。诺华在慢性粒细胞白血病领域已有数十年的积淀，明星产品有第一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼和第二代药物厄洛替尼。诺华肿瘤学全球主管Jeff Legos在接受采访时曾表示：许多慢性粒细胞白血病患者仍没有完全从TKI抑制剂中获益，这种疾病尚有很多未被满足的临床需求。在他看来，尽管从伊马替尼到厄洛替尼时代都有创新，但不幸的是，大约50%的患者未能达到他们的主要分子反应治疗目标。由于安全性和耐受性方面的问题，大约25%的患者实际上在第一年就更换了TKI。因此，在明确的临床需求下，大药企都变得比较实际，比较注重“当下”。在专利悬崖危机面前，大药企普遍缺药，但是在未来几年里能补上缺口的产品，往往并非FIC，而是在经过验证的一些致病机制、通路和靶点的基础上，迭代而来的下一代产品。事实上，从近两年以ASCO为代表的国际顶尖大会的情况也能看出来，并未出现太多惊艳全场的新研究或新数据。无论自免还是肿瘤，大药企更偏向改进经过验证的靶点、通路，通过下一代疗法来寻求突破。某种程度上，这也是现实的桎梏。此前，免疫治疗和ADC等“革命性”药物，把肿瘤治疗水平抬到了一个新高度，而在当前制药工业基础研究的水平之上，很难有新的颠覆性疗法能够突破天花板。那些现存的、被寄予厚望的新技术们，或多或少又因为各种现实的原因，还没迎来自己的高光时刻。当然，平静的水面下也藏有暗涌，孕育着变局。寻找新靶点这条路风险更高，回报更大，总有人愿意去做从零到一的事情。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。