Histiocytosis, Langerhans-Cell

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 我们的身体中每天通过红细胞生成（Erythropoiesis）过程产生大约2×1011个红细胞，这也是导致贫血的各种血液系统疾病中受损的关键生理过程。红系祖细胞，尤其是爆式红系集落形成单位（BFU-E）和红系集落形成单位（CFU-E）的供应和功能，对红细胞的生成至关重要。 促红细胞生成素（EPO）支持CFU-E的存活和分化，是治疗贫血，尤其是慢性肾脏疾病的常用治疗方法。然而，在祖细胞缺乏的情况下，包括溶血、脓毒症或遗传性骨髓衰竭疾病（例如先天性纯红细胞再生障碍性贫血）引起的贫血，其效果有限。 靶向BFU-E细胞增强其自我更新已成为治疗EPO抵抗性贫血的一种有前景的方法。糖皮质激素、HIF-PHD抑制剂、TGF-β抑制剂和PPARα激动剂等药物可以调节BFU-E的增殖，但并不能解决所有类型的贫血。因此，进一步了解BFU-E自我更新的分子机制对于开发EPO抵抗性贫血的有效疗法至关重要。 2024年12月2日，北京大学生命科学学院李湘盈研究员、西湖大学生命科学学院高晓飞研究员、浙江省人民医院童向民教授等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：BRAF inhibitors enhance erythropoiesis and treat anemia through paradoxical activation of MAPK signaling 的研究论文。 该研究表明，癌症治疗药物BRAF抑制剂（BRAFi）通过激活MAPK信号通路，增强红细胞生成以及治疗贫血。 细胞外信号调节激酶（ERK）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是哺乳动物细胞增殖、存活和分化不可或缺的，并显著影响红细胞生成。该通路的激活是由细胞因子（例如EPO）和干细胞因子（SCF）介导的，它们与各自的受体（EPOR和KIT）结合，启动下游信号过程。 SCF-KIT相互作用对红系祖细胞的增殖至关重要，而EPO-EPOR信号通路对晚期祖细胞和红系祖细胞的存活和成熟至关重要。SCF和EPO协同激活下游关键信号通路，调控红系发育。红细胞生成从自我更新到分化的转变需要KIT介导的ERK/MAPK信号通路的下降，这与细胞增殖能力下降相吻合，这一观点也得到了最近蛋白质组学和磷酸化信号通路研究的支持。 ERK/MAPK通路的突变发生于约30%的癌症之中，约7%表现为BRAF基因突变，其中90%是BRAFV600E突变，该突变导致ERK/MAPK信号通路的组成型激活，这种情况见于多种癌症类型，包括黑色素瘤、甲状腺癌和结直肠癌。在造血干细胞/祖细胞（HSPC）中，BRAFV600E突变破坏了正常的造血和红细胞生成，导致毛细胞白血病（HCL）和朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）等疾病。 为了发现新的促红细胞生成药物，研究团队设计了一种使用原代人造血干细胞/祖细胞（HSPC）的筛选系统。 结果显示，通常用来治疗BRAFV600E突变的黑色素瘤的BRAF抑制剂（BRAFi）可以通过暂时延迟红系分化而有效促进祖细胞增殖和红细胞生成，值得注意的是，即使在细胞因子限制的条件下和先天性纯红细胞再生障碍性贫血（DBA）患者样本中，BRAFi也显示出显著的疗效。 从机制上来说，BRAFi在BRAFV600E突变细胞中抑制MAPK级联，而在野生型BRAF细胞中，却相反地发挥了放大作用，有效地增强了MAPK级联，促进了MAPK激活。此外，致癌性的BRAFV600E突变通过AP-1的过度激活破坏造血和红细胞生成，而BRAFi对HSPC的自我更新和分化影响很小。 在体外实验中，BRAFi增强了免疫缺陷小鼠模型以及各种贫血小鼠模型（包括Rpl11单倍剂量不足的DBA小鼠模型）的造血和红细胞生成，显示出稳健的效果。在体内实验中，BRAFi可在严重免疫缺陷小鼠模型中增强人类造血和红细胞生成，并在Rpl11单倍剂量不足的DBA小鼠模型以及其他贫血模型中缓解贫血症状。 这一发现强调了MAPK通路在造血中的作用，并将BRAFi作为改善造血重建和治疗贫血（包括DBA）的有前景的治疗选择。该研究强调了BRAFi是一种潜在的治疗候选药物，可促进贫血的恢复或促进体外红细胞生成。 论文链接： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-02033-6 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

环球视野，深度视角 各位亲爱的股东们，大家早上好中午好晚上好。 国庆七天乐，各位玩的开心吗？ 其实这篇早就写完了。。。反正也没人看，就算做个总结吧。 在我脑子里面，Cassava Sciences是绝对已经上榜过的公司。 然而，翻了翻...竟然没有。 马上过节了，也不想过多的去深挖这家公司，就大概就着最近的事件聊一聊。 大家也可以看下美国人民的语言艺术，那可一点都不比咱们差啊。 #01 渡劫 2024年9月26日，美国上市制药公司Cassava Sciences就一项疏忽信息披露的指控与SEC（美国证券交易委员会）达成和解。 该项调查涉及公司就2020年针对该公司AD（ Alzheimer’s disease）的候选药物simufilam的临床二期实验内容（后面会看到），公司卷入其中的两位高级管理员工也一同达成和解。 Cassava既没有承认也没有否认SEC的指控，但是同意支付4000万美元来了结SEC的调查。 公司完全配合SEC的调查，并且公司已经采取了补救措施。 大家可以猜猜，SEC的指控是真是假。 Cassava还一并告知大家别太兴奋，因为还有个DOJ（司法部）的调查在正在进行，DOJ是否起诉还未可知。 渡劫渡了一半？不知道，也许连一半都没有 Cassava由于simuflam的影响，股价从2021年年初的7美元飙升到2021年7月的135美元。 人们迫切希望能看到AD在这家公司手上得到根本性的改善，诞生一款重磅炸弹似的药物。 尤其，simuflam还是一个小分子口服药物。 这一切，直到2021年8月一家名为 Labaton Sucharow向FDA递交请愿书，要求不要批准这款药物的临床试验而陷入舆论漩涡。 当然，这不是我们的重点。 我们首先需要了解下，这两个高级管理员工是谁呢？ #02 炸裂 根据SEC的指控文件显示，分别是以17.5万美元和8.5万美元达成和解的前CEO Remi Barbier和高级副总裁Lindsay H. Burns。 CEO没啥好说的，这位Lindsay Burns是个人才。 她不仅是一位神经科学家还是一位运动员，1996年巴塞罗那奥运会Lindsay拿到了双人赛艇的银牌... 是不是有点炸裂？ 当然还有更炸裂的，这俩人是夫妻.... 如果你觉得这就是尽头了，那就太天真了。 Remi Barbier是一位“成功的”创业者，1998年Remi Barbier创立一家名为Pain Therapeutics的公司。 公司核心产品名为Remoxy ER (oxycodone)，该候选药物被描述为一种具有抗滥用特性的羟考酮。 随便吃，止疼不上瘾，简直天才的想法。 然而，2018年8月6日，美国FDA以14比3的高票...拒绝批准此款候选药物。 呃，第四次拒绝。 随后，公司股价暴跌。 然后在CEO Remi Barbier的带领下，公司决定转型做Alzheimer’s disease药物，他们找了一款候选药物PTI-125。 聪明的小伙伴已经猜到了，Pain Therapeutics就是如今的Cassava Sciences。 而PTI-125就是如今的Simufilam。 就问够不够炸裂...如果觉得还不够炸裂，那么坐稳扶好。 #03 “小分子炸弹” PTI-125（Simufilam）是由Lindsay Burns（Cassava的神经科学高级副总裁）、Hoau-Yan Wang（CUNY教授兼Cassava顾问）和Maya Frankfurt（CUNY）在PLOS One上发表了一篇论文，论文中报告了一种名为filamin A（FLNA）的300-kDa蛋白质与纳洛酮的结合，这种结合可以预防阿片类药物的耐受性和依赖性。 作者们声称这是一项关键的发现，即某些阿片类拮抗剂（纳洛酮和纳曲酮）与FLNA的结合。FLNA是一种细胞骨架蛋白，对于维持细胞的形状和分裂至关重要。 Wang和Burns在阿尔茨海默病研究中的一个发现，他们发现FLNA蛋白质在Abeta42与α7烟碱型乙酰胆碱受体结合时起重要作用，并提出了PTI-125作为一种可能的治疗策略。 这一发现被发表在The Journal of Neuroscience上，具体机制可以看上面的图，咱也不知道真假，毕竟第一篇论文在2022年被PLOS One撤回，第二篇杂志表达了“concern”。 其实也没什么好concern的，这位Wang教授除了拿Cassava的资助以外，还拿了NIH的资助。 Wang教授现年67岁，被控涉嫌提交虚假数据以此获取数以百万计用以研究AD的基金。 2017-2021期间，Wang教授从NIH获得了约1600万美元的资金支持。 1600万美元的基金+数千万美元的临床试验花费攒出来的果然是一个“小分子重磅炸弹”，原来Wang教授才是最后的赢家... #04 离得谱中谱 如果，你以为围绕这个公司的奇葩事就这么结束了就太天真了。 在SEC的起诉书中，我们看到了更多奇葩的事。 比如，虽然Cassava的临床试验虽然设盲，但是Lindsay Burns在Wan教授进行试验检测之前“不小心”让Wang教授知道了足够的信息能够部分“揭盲”样本。 哦，对了，尽管Wang教授跟Cassava关系密切，他的实验室仍然被描述为“学术实验室”，潜台词是跟我们不熟悉，都是专业的。 专业不专业咱不知道，据说Cassava自己在2022年对Wang教授实验室做过一次审计，结果是...“unacceptable”... 嚯，这审计员显然是不懂人情世故啊，估计这份报告写完也该下岗了吧。 你说，就这样的实验室出来的结果他能可靠？这“小分子重磅炸弹”在临床上能出好结果？ 别担心，离谱操作还在继续。 Lindsay Burns在报告认知数据中删掉了40%的患者的数据，这些数据还是在她揭盲之后删掉的哦。 这等于明白无误的表示她在操纵数...毕竟如果不删，与安慰剂相比PTI-125根本没有人知改善。 当然，临床二期的记忆结果也一样被篡改，因为不改PTI-125就没有改善。 所以，再看到这样的结果我总是心里打鼓。 这到底是真的没有认知水平下降还是下降的人被移除了... 那么，就这么一家离得谱中谱的公司价值几何呢？ 截至完稿时，其市值仍然有13亿美元之多，股价高达28美元。 你看，最离谱的根本不是这家公司，而是众多甘心奉献的股东啊。 END 啊对对对对，扫描这货 能联系到我 至此，各位股东星标了么？点赞了么？转发了么？在看了么？谢谢！ 所有内容均不作为投资建议，信息均来自公开资料。 近期文章： NGS/NIPT谁能斩获2024诺奖？ Relay Therapeutics的裁员接力赛终于按下了暂停键 Cologuard Plus正式获得FDA批准！肠癌早筛新标杆！ Prime Medicine拿钱、股价暴涨、管线缩减一气呵成 Illumina 要发布个啥 相关资料：注1：https://www.cassavasciences.com/node/17196/pdf注2：https://www.sec.gov/enforcement-litigation/litigation-releases/lr-26132注3：https://en.wikipedia.org/wiki/Lindsay_Burns注4：https://www.biospace.com/cassava-sciences-responds-to-allegations-that-data-is-flawed-and-defies-logic注5：https://en.wikipedia.org/wiki/Simufilam注6：https://www.sec.gov/files/litigation/complaints/2024/comp-pr2024-151.pdf

月度盘点 本月CDE共受理1252受理号 本月CDE共受理145个1类新药 本月CDE共受理33个一致性评价申报受理号 一 月度总结 按药渡数据统计分析，2024年6月份药品审评中心（CDE）共承办1252个药品注册申请（按受理号计算），本月相比上月共减少了27个受理号，中药增加24个，生物药减少35个，化学药减少3个，体外诊断试剂减少2个，药械减少1个。 其中化学药品约占比68.6%，生物药约占比14.4%，中药约占比17.0%。 二 化药审评情况 2024年6月份CDE共承办化药注册申请858个（按受理号计算）。 6月份化药申请临床150个，申请补充330个，申请再注册30个，相比上月申报数量均增加；申请生产322个，申请进口12个，一次性进口14个，与上月申报数量持平。 1 国产化药注册1类申报情况 本月CDE受理国产化药注册1类新药共计72个受理号，涉及34个品种和43家企业。 2024年6月国产化药1类新药申报上市 2024年6月国产化药1类新药申报临床（部分） 复迈替尼片 复迈替尼（FCN-159）是由重庆复创医药研究有限公司研发的一种小分子药物，是一种MEK2抑制剂和MEK1抑制剂。拟主要用于晚期实体瘤、1型神经纤维瘤、树突状细胞和组织细胞肿瘤、低级别脑胶质瘤等的治疗。该药为中国化药一类。目前该药物最高研发阶段为申请上市，用于治疗丛状神经纤维瘤和组织细胞瘤。 临床信息 该新药用于治疗成人树突状细胞和组织细胞肿瘤的药品注册申请已获国家药监局受理并被纳入优先审评程序；用于治疗成人1型神经纤维瘤于中国境内（不包括港澳台地区，下同）处于III期临床试验阶段，用于低级别脑胶质瘤、动静脉畸形、儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症的治疗于中国境内分别处于II期临床试验阶段；其中，用于治疗组织细胞肿瘤、成人1型神经纤维瘤两项适应症已分别被国家药监局药品审评中心纳入突破性药物治疗程序。 研发里程碑 2024年06月06日，由凯莱英生命科学技术（天津）有限公司和重庆复创医药研究有限公司向中国国家药品监督管理局NMPA提交上市申请，用于治疗丛状神经纤维瘤。（CXHS2400048; CXHS2400049） 2024年05月23日，由上海复星医药产业发展有限公司和凯莱英生命科学技术（天津）有限公司向中国国家药品监督管理局NMPA提交上市申请，用于治疗组织细胞瘤。（CXHS2400046; CXHS2400047） 2024年03月27日，治疗黑色素瘤的研究终止。（NCT03932253; CTR20190450） 2023年09月28日，由上海复星医药产业发展有限公司在中国大陆开展临床二期试验，用于治疗郎格罕细胞组织细胞增生症。（CTR20232238; NCT05997602） 2023年07月07日，由上海复星医药产业发展有限公司和重庆复创医药研究有限公司在中国大陆开展临床三期试验，用于治疗丛状神经纤维瘤。（CTR20231840） 2023年03月27日，由上海复星医药产业发展有限公司在中国大陆开展临床一期试验，用于治疗郎格罕细胞组织细胞增生症。（CXHL23000812; CXHL2300081） 2 进口化药注册1类申报情况 本月CDE受理进口化药注册1类新药共计14个受理号，涉及9个品种和19家企业。 2024年6月进口化药1类新药（部分） 伊那利塞片 伊那利塞（Inavolisib）是由基因泰克研发的一种小分子药物，是一种口服、高选择性PI3Kα抑制剂。该药为中国化药一类。目前该药物最高研发阶段为申请上市，用于治疗乳腺癌和转移性乳腺癌。 临床信息 2024年5月美国食品药品监督管理局（FDA）授予伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群的突破性疗法认定。 该认定基于III期INAVO120试验 (NCT04191499) 结果，INAVO120是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在研究Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群与哌柏西利联合氟维司群的疗效和安全性，试验对象为治疗完成内分泌辅助治疗后12个月内或之后复发的PIK3CA突变、激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌患者，且之前未接受过转移性疾病全身治疗。共有325名患者被随机分配到研究组 (n=161) 或对照组 (n=164) 。研究者评估的无进展生存期（PFS）是INAVO120的主要终点。次要终点包括总生存期（OS）、总体缓解率（ORR）、最佳总疗效、临床获益率（CBR）、中位缓解时间（DOR）和患者报告的结果。 结果表明，在平均21.3个月的随访中，Inavolisib组的中位PFS 为15.0个月 (95% CI, 11.3-20.5)，而哌柏西利加氟维司群的PFS为7.3个月 (95% CI, 5.6-9.3)，意味着疾病进展或死亡风险降低了57% (HR, 0.43; 95% CI, 0.32-0.59; P < .0001)。 Inavolisib组的6个月、12个月和18个月PFS率分别为82.9%、55.9%和46.2%，而对照组分别为55.9%、32.6%和21.1%。Inavolisib组的6个月、12个月和18个月OS率分别为97.3%、85.9%和73.7%，而对照组分别为89.9%、74.9%和67.5%。inavolisib组的ORR是58.4%，对照组为25.0%。而这两组的CBR分别为75.2%和47.0%，中位DOR分别为18.4个月和9.6个月。表明Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群具有良好的的安全性和耐受性。 除INAVO120外，Inavolisib目前还在另外两项III期临床研究中以不同组合对PIK3CA突变的局部晚期或转移性乳腺癌进行研究：与氟维司群联合治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌（接受细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂和内分泌联合治疗后，疗效与alpelisib加氟维司群相当，INAVO121；NCT05646862），以及与双重HER2阻断联合使用与双重HER2阻断和医生选择的内分泌疗法作为HER2阳性疾病的维持治疗（INAVO122；NCT05894239）。  研发里程碑 2024年06月03日，由Roche Pharma (Schweiz) Ag、F. Hoffmann-La Roche Ag和罗氏（中国）投资有限公司向中国国家药品监督管理局NMPA提交上市申请，用于与哌柏西利和内分泌疗法联合用药适用于治疗PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。（JXHS2400037; JXHS2400038） 2024年05月29日，由罗氏向美国食品药品管理局FDA提交上市申请，用于治疗乳腺癌。 （https://www.globenewswire.com/news-release/2024/05/29/2889533/0/en/FDA-grants-Priority-Review-to-Roche-s-inavolisib-for-advanced-hormone-receptor-positive-HER2-negative-breast-cancer-with-a-PIK3CA-mutation.html） 2024年04月01日，由Medsir Medica Scientia Innovation Research在西班牙开展临床二期试验，用于治疗乳腺癌。（NCT05708235） 2023年07月28日，由F. Hoffmann-La Roche Ag在芬兰、印度和哥伦比亚等国家和地区开展临床三期试验，用于治疗乳腺癌。（NCT05894239） 2023年06月07日，由F. Hoffmann-La Roche Ag在南非和墨西哥开展临床三期试验，用于治疗乳腺癌。（NCT05894239; NCT05646862） 3 化药注册2类申报情况 本月CDE受理化药注册2类改良型新药共计38个受理号，涉及23个品种和29家企业。 2024年6月化药注册2类新药（部分） 三 生物制品审评情况 2024年6月份CDE共承办生物制品注册申请180个（按受理号计算）。 6月份生物药申请临床66个、申请补充8个、申请再注册84个，申请再注册5个，与5月份申报数量相比减少；一次性进口和申请进口的申报数量则比5月份要多。 1 国产生物制品注册1类申报情况 本月CDE受理国产生物制品注册1类新药共计47个受理号，涉及39个品种和35家企业。 2024年6月国产生物制品1类新药申请生产 2024年6月国产生物制品1类新药申请临床（部分） 艾米迈托赛注射液 艾米迈托赛是由铂生卓越生物科技（北京）有限公司研发的一种间充质干细胞疗法，该药为中国生物药一类。目前该药物最高研发阶段为申请上市，用于治疗激素失败的急性移植物抗宿主病（aGVHD）。 研发里程碑 2024年06月25日，由铂生卓越生物科技（北京）有限公司向中国国家药品监督管理局NMPA提交上市申请，用于治疗激素失败的急性移植物抗宿主病（aGVHD）。（CXSS2400062） 2023年03月23日，由铂生卓越生物科技（北京）有限公司在中国大陆开展临床三期试验，用于治疗移植物抗宿主病。（CTR20223467） 2020年09月16日，由铂生卓越生物科技（北京）有限公司在中国大陆开展临床二期试验，用于治疗移植物抗宿主病。（CTR20200887） 2 进口生物制品注册1类申报情况 本月CDE受理进口生物制品注册1类新药共计7个受理号。涉及5个品种和8家企业。 2024年6月进口生物制品1类新药（部分） 3 生物制品注册2类申报情况 本月CDE受理生物制品注册2类改良型新药共计9个受理号，涉及7个品种和12家企业。 2024年6月生物制品2类新药（部分） 4 生物类似药申报情况 本月CDE受理生物类似药共计9个受理号，涉及6个品种和7家企业。 2024年6月生物类似药（部分） 四 中药审评情况 2024年6月份CDE共承办中药注册申请212个（按受理号计算）。 中药注册药申报情况 本月CDE受理中药注册新药共计10个受理号，涉及10个品种和11家企业。 2024年6月中药新药（部分） 五 按一致性评价申报品种情况 本月新增33个按一致性评价要求进行申报的受理号。 2024年6月CDE一致性评价受理情况（部分） 咨询、合作请联系作者 小D有话说 为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在“药渡Daily”公众号后台回复“CDE六月月报”，即可下载。