本周重磅临床结果、医药交易概览 | Insight 新药周报

2022-12-04

临床申请临床2期申请上市

据 Insight 数据库显示，本周（11 月 28 日 - 12 月 3 日）全球新药注册和临床登记相对偏少。尤其是国内，CDE 的药品受理的最后更新日停留在了上周三（即 11 月 23 日）；CDE 临床试验登记平台也更新寥寥。不过即便如此，本周也是创新药活跃度不低的一周，尤其在临床结果和医药交易方面。临床结果来看，12 月肿瘤领域的 ESMO-IO、ESMO-Asia、ASH、SABCS，代谢领域的 WCIRDC，阿尔茨海默病领域的 CTAD 会议……多个医学会议接踵而至，带来大量新的临床证据。医药交易来看，本周 Insight 数据库新收载 34 项当周新发生的交易事件，以境外交易为主，交易项目所处阶段则以临床前居多。其中 MVP 当属阿斯利康，连续两笔交易潜在总额超过 7 亿美元。本周全球医药交易可视化截图来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）在本期周报中，Insight 将从临床结果和医药交易两方面，为业内读者们概览不容错过的重点信息。临床试验重磅结果在 12 月份上半月，医学会议可谓异彩纷呈。就拿肿瘤领域来说，2 日到 4 日召开于新加坡、汇集亚太地区肿瘤领域成果的 ESMO Asia 会议；6 日到 10日召开于美国，聚焦乳腺癌的SABCS；7 日到 10 日召开于瑞士，专注免疫肿瘤学的 ESMO-IO；10 日到 13 日召开于美国，针对血液瘤的 ASH……Insight数据库临床结果模块目前已对披露摘要的会议结果持续更新，小编将选取部分代表性结果简单做介绍。PS：Insight 数据库免费试用账号持续发放中，欢迎点击文末「阅读原文」领取，登陆数据库查看更多临床结果！ ESMO - ImmunoOncology欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO-IO）大会将在 12 月 7 日 - 10 日举行。12 月 1 日，其摘要已经放出。1、头对头 K 药！GSK 公布 PD-1 单抗一线非鳞状 NSCLC 数据GSK 在 ESMO-IO 大会摘要中首次公布了其 PD-1 单抗 Jemperli（dostarlimab）PD-1 单抗 Jemperli（dostarlimab）头对头默沙东 K 药一线治疗非鳞状 NSCLC 的随机、双盲全球 II 期临床试验 PERLA 研究数据（登记号：NCT04581824）。这项头对头临床试验的成功最早在 10 月 5 日披露。同时 GSK 还表示，这是针对这部分患者群体最大规模的 K 药头对头研究。虽然该公司表示头对头临床试验的成功并不会导向任何监管提交，但其成功仍旧为 Jemperli 这一 PD-1 单抗后来者提供了有力的临床证据。PERLA 研究共纳入了 243 例患者，这些患者无 EGFR、ALK 及其他靶向疗法可治疗的基因突变，且既往未接受过针对转移性 NSCLC 的前线全身疗法。患者按 1:1 随机分配，分别接受 Jemperli 或帕博利珠单抗联用培美曲塞 + 铂类化疗（卡铂/顺铂）。主要终点为 BICR 评估的 ORR，次要终点为安全性数据。PERLA 研究最新结果 / Insight 数据库截图来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）欢迎点击文末「阅读原文」，领取 Insight 数据库免费试用账号疗效方面，Jemperli + 化疗治疗的 ORR 为 46%，包括 2 例完全缓解（CR，2%）和 54 例部分缓解（PR，45%）；而 K 药 + 化疗的 ORR 为 37%，包括 3 例 CR（2%）和 42 例 PR（34%）。次要终点 PFS、针对 PD-L1 不同表达状态的亚组分析以及探索性终点 DOR 则将在会议中披露详细数据。K 药早已成为包括 NSCLC 在内多个癌种的标准疗法，在这些适应症之上无论是单药对撞、还是开发联用方案，都避免不了与其直接 PK。据 Insight 不完全整理，当前除了 GSK 之外，信达的信迪利单抗、乐普的普特利单抗也登记了相应临床试验正面对决 K 药，前者也已经公布了积极临床数据。除此之外，其他正在进行中的 II 期及以上 K 药头对头临床试验还包括基于 PD-(L)1 的双抗/双功能融合蛋白、双免疫疗法、PD-(L)1 + 小分子化药等。头对头 K 药的 II 期及以上临床试验Insight 不完全整理，如有遗漏，欢迎评论区补充在 PD-1 的巨大成功之后，「谁是下一代 PD-1？」这样的讨论也是屡见不鲜，而在全球药企的不懈努力之下，我们也期待着未来能够看到突破性的优秀临床结果。2、国产 TIGIT 单抗新数据：信达生物 IBI939 临床结果首次披露百济神州是国内 TIGIT 靶点上的佼佼者，当前已处于 III 期临床阶段，成为了第一梯队的四位参与者之一。而在百济之后，信达生物成为了第 2 位公布 PD-1+TIGIT 联合疗法初步疗效数据的药企。在即将召开的 ESMO-IO 上，信达生物的TIGIT单抗IBI939联合PD-1信迪利单抗 PD-1信迪利单抗一线治疗局部晚期不可切除或转移性PD-L1阳性NSCLC的I期临床数据初次公布（登记号：NCT04672369）。先来一睹为快：IBI939 最新临床数据 / Insight 数据库截图来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）欢迎点击文末「阅读原文」，领取 Insight 数据库免费试用账号这项研究纳入了 42 例既往未经系统治疗的 PD-L1 阳性（TPS≥50%）、驱动基因阴性晚期或转移性 NSCLC 患者，按 2:1 随机分组接受 IBI939 20mg/kg 联合信迪利单抗 200mg IV Q3W 或信迪利单抗单药 200mg IV Q3W 治疗。主要终点为 ORR，次要终点包括 PFS、OS 以及安全性。截至 2022 年 6 月 30 日，在 40 例可评估 NSCLC 患者中，TIGIT 联合疗法组相较于信迪利单抗单药组，确认的 ORR 分别为 66.7%（95% CI，46.0-83.5）vs 61.5%（95% CI，31.6-86.1）。中位 PFS 未达到（95% CI，6.8-NA）vs 6 个月（95% CI，1.4-NA），HR 为 0.43（95% CI，0.17-1.10）。安全性方面，TRAEs 发生率分别为 85.7% vs 71.4%（各有 2 例和 5 例患者发生 ≥3 级事件），由研究者评估的免疫相关 AEs 分别为 64.3% vs 50.0%。结果显示，IBI939 联合信迪利单抗在一线 PD-L1 阳性 NSCLC 患者中表现出改善的 PFS 获益和可控的安全性。Insight 数据库显示，信达生物拥有两款 TIGIT 抗体药：单抗药物 IBI939 和 PD-1/TIGIT 双抗 IBI321。当前这两款新药均处于 I 期临床阶段。信达生物 TIGIT 靶点新药截图来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）其中，IBI939 在 2019 年度就首次在国内申报临床，并于次年 4 月启动了首项临床试验。IBI939 基本信息截图来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/） ESMO - Asia12 月 2 日到 4 日，2022 年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO Asia）已经在新加坡召开。在这一会议上，中国企业贡献了不少成果。这里我们聚焦三代 EGFR-TKIs，对翰森制药和贝达药业最新公布的临床数据作一介绍。1、翰森制药「阿美替尼」最新研究结果在 2022 ESMO Asia 年会上，翰森是重要参与者之一。会议中发表的 13 篇 EGFR-TKI 临床研究中，有 8 篇来自于阿美替尼，分别展示其在 NSCLC 高剂量脑转移治疗、高剂量罕见突变治疗、靶向联合放疗等治疗方向上的最新进展。Insight 本期周报中择取其中两项结果：针对 NSCLC 脑转移，截至 2022 年 7 月 4 日，共入组 22 例患者，总体 ORR 为 90.9% (20/22)，CNS ORR 为 86.3% (19/22)，总体 DCR 和 CNS DCR 均达 100%。总体可耐受，未见新的安全性信号。阿美替尼 (165mg) 一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 伴脑转移患者的疗效和安全性研究截图来自：Insight 数据库针对 EGFR 罕见突变，AIM 研究的一项子研究评估了高剂量阿美替尼 (165mg) 治疗在 20Ins 以外的罕见突变 NSCLC 患者中的安全性和疗效，整体 ORR 50%，DCR 100%。EGFR 主要罕见突变 (G719X & L861Q & S768I) 亚组 (n=13) ORR 53%, DCR 100%。整体安全性良好且可控，有一定比例的 CK 升高。未发生 CK 升高、1-2 级 CK 升高、3 级以上 CK 升高 ORR 分别为 40%、50%、57.1%。针对罕见突变的 AIM 研究队列 2 数据截图来自：Insight 数据库值得一提的是，继此前阿美替尼在英国申请上市之后，本周翰森制药又宣布向欧盟 EMA 提交了阿美替尼的新药上市申请，意味着其海外征程又更进一步。2、贝达药业公布「贝福替尼」一线 NSCLC 数据贝达药业的三代 EGFR 抑制剂贝福替尼（D-0316）EGFR 抑制剂贝福替尼（D-0316）在 ESMO-Asia 上以口头报告形式（#LBA6）公布了一线治疗 EGFR 敏感突变 NSCLC 的最新数据，这项研究由上海交通大学医学院附属胸科医院的陆舜教授牵头进行。本次研究评估了贝福替尼对比埃克替尼在既往未经治疗的 EGFR 敏感突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。这是一项多中心、开放、随机、平行对照的 Ⅲ 期临床研究。研究共纳入 362 名患者，按 1:1 随机化分组到贝福替尼组 (n=182) 或埃克替尼组（n=180）。纳入的患者在随机化后接受分配治疗，贝福替尼组患者采用 75-100 mg 剂量调整给药方案，每天 1 次；埃克替尼组患者给予每天 3 次的 125 mg 剂量。给药周期为 21 天，用药直至患者出现疾病进展，满足退出标准或研究终止标准。主要疗效终点为 IRC 评估的 PFS。在 2022 年 7 月 30 日数据截止时，贝福替尼组和埃克替尼组的中位随访时间分别为 20.7 个月和 19.4 个月。IRC 评估的中位 PFS 分别为 22.1 个月（17.9-NE）和 13.8 个月（12.4-15.2）（HR 0.49; 95%CI 0.36-0.68; P＜0.0001）。与埃克替尼相比，贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了 51%。D-0316 用于既往未经治疗的 EGFR 敏感突变局部晚期或转移性 NSCLC 受试者安全耐受性良好，尽管大部分受试者均会发生 ADR，但大多为轻中度，最常见的 ADR 为血小板减少症、头痛、ALT 升高等，反应可耐受可控。结果显示，D-0316 用于既往未经治疗的 EGFR 敏感突变局部晚期或转移性 NSCLC 受试者的疗效优于埃克替尼，安全性可控，可为 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 初治患者提供新的有效的治疗选择。贝福替尼为贝达药业与益方生物合作的产品，目前已经在上市申请审评中。 ASH完胜伊布替尼！百济神州公布 ALPINE 研究完整数据ALPINE 是一项全球 3 期临床试验，旨在评估百悦泽®（泽布替尼）对比亿珂®（伊布替尼）用于治疗复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的效果。这项研究将在 ASH 年会上以 LBA 形式展示。截图来自：Insight 数据库在该试验最终 PFS 分析中，经独立评审委员会（IRC）和研究者评估，百悦泽®对比亿珂®取得了优效性结果（HR: 0.65 [95% CI，0.49-0.86]，P=0.0024）。根据 IRC 和研究者的评估结果，在主要的预定义亚组中，包括在不同 IGHV 状态和携带 del(17p)/TP53 突变的患者亚组中，百悦泽®均显示出一致的 PFS 优效性。中位随访 29.6 个月时的预设的结果分析显示，百悦泽®总体耐受性良好，其安全性特征与既往报告一致。与伊布替尼（41.2%）相比，百悦泽®组的终止治疗总发生率（26.3%），以及因不良事件（16.2 vs. 22.8%）或疾病进展（7.3 vs.1 2.9%）而终止治疗的发生率均更低。与伊布替尼相比，百悦泽®在本分析中的心脏功能相关的安全性指标也展现了优势：与伊布替尼组（13.3%）相比，百悦泽®组（5.2%）的房颤/房扑发生率较低。伊布替尼组报告了 6 例因心脏疾病引起的 5 级不良事件，而百悦泽®组未有此类不良事件的报告。阿尔茨海默病最新临床结果1、卫材公布 Lecanemab 完整 III 期数据，能否成为 Aβ 抗体新希望？11 月 30 日，卫材和渤健宣布，在加州旧金山举行的 2022 年阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上，卫材将公布 Aβ 单抗仑卡奈单抗（Lecanemab/BAN2401）大型全球 III 期验证性 Clarity AD 临床研究的结果。Clarity AD 是一项全球验证性 III 期安慰剂对照、双盲、平行组、随机试验，在北美、欧洲和亚洲的 235 个研究中心纳入了 1,795 例早期 AD 患者 (仑卡奈单抗组:898 例；安慰剂组:897 例)。仑卡奈单抗组和安慰剂组治疗 18 个月后，主要终点 CDR-SB 较基线的平均变化分别为 1.21 和 1.66 分。仑卡奈单抗治疗 18 个月较安慰剂显著改降低体认知与功能量表评分 0.45 分（95% 置信区间 (CI)：-0.67～ -0.23；P = 0.00005），降幅达 27%。从治疗 6 个月开始的所有时间点，治疗组较安慰剂组的绝对差每 3 个月增加 1 次，治疗组的 CDR-SB 较基线有高度统计学显著差异（所有 p 值均＜0.01，如下图）。主要终点 CDR-SB 变化值（18 个月）相比安慰剂组，治疗组所有关键次要终点也显示出高度统计学显著差异（p＜0.001）。在淀粉样 PET 亚组试验中，仑卡奈单抗治疗组自治疗 3 个月开始就显著减轻淀粉样斑块负担。治疗组和安慰剂组的 Centiloids 平均变化值分别为-55.5 和 3.6（平均差: -59.1 [95%CI: -62.6, -55.6]；P<0.00001）。基于 ADAS-Cog14 评分，仑卡奈单抗治疗 18 个月后延缓了 26% 的认知功能减退（平均差: -1.44 [95%CI: -2.27, -0.61]; P = 0.00065）。基于 ADCCOMS 评估，仑卡奈单抗治疗 18 个月后延缓了 24% 的疾病进展（平均差：-0.050 [95% CI: -0.074,-0.027；P = 0.00002]）。基于 ADCS MCI-ADL 评分，仑卡奈单抗治疗 18 个月后延缓了 37% 的日常生活能力减退（平均差: 2.016 [95%CI：1.208, 2.823]；P<0.00001）。此外，主要分层分析显示，在所有疾病分期亚组中（AD 所致 MCI 或轻度 AD）、ApoE4 携带（未携带或携带）、是否联用已获批的 AD 对症治疗药物以及所属地理区域（北美洲、亚洲或欧洲），仑卡奈单抗治疗 18 个月的 CDR-SB、ADAS-Cog14 和 ADCS MCI-ADL 改善结果均一致。2、头对头 Aducanumab，礼来释放 III 期临床数据11 月 30 日，礼来在 CTAD 会议上首次释放了其 Aβ 单抗 Donanemab 头对头渤健已获批药物 Aducanumab 的 III 期临床 TRAILBLAZER-ALZ 4 研究数据。结果显示，Donanemab 实现了更佳的淀粉样蛋白斑块清除率，而并未带来更高的不良反应 ARIA 发生率。具体而言，在第 6 个月时，Donanemab 组有 37.5%（25/66）的患者实现了脑蛋白斑块清除（定义为脑淀粉样蛋白斑块水平＜ 24.1 Centiloids），而 Aducanumab 组则仅有 1.6%（1/64）。关键次要终点上，经过 6 个月的治疗，Donanemab 相较于基线减少了 65.2% 的脑淀粉样蛋白水平，而 Aducanumab 则为 17.0%。至于安全性方面，两者的 ARIA 发生率为 25.4% vs. 26.1%，其中包括 2.8% vs. 4.3% 有症状。TRAILBLAZER-ALZ 4 研究数据截图来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）目前，TRAILBLAZER-ALZ 4 还在进行中，将在 12 个月和 18 个月进行二次分析。Aducanumab 作为首款获批的 Aβ 单抗，其获批不久，礼来就迅速跟上，启动了头对头研究正面 PK。不过 Aducanumab 获批之后却迅速急转直下陷入困境，疗效饱受质疑。在美国医疗保险拒付、公司削减营销之下，该药几乎处于半撤市的状态，销售额也相对惨淡。头对头试验向来被认为是检验新药相较于标准疗法是否能带来更高获益的金标准，但头对头 Aducanumab 能够为 Donanemab 带来多少说服力？多家外媒纷纷对此打上了一个问号。此外 TRAILBLAZER-ALZ 4 研究还是一项样本量仅 148 人的小型 3 期临床，且采取生物标志物而非症状改善作为终点。不过，值得一提的是，这项研究也仅仅是礼来针对 Donanemab 开展的 5 项证明疗效和安全性的研究之一，期待后续结果的持续披露能够带来更多积极信号。医药交易本周交易领域最受瞩目的或许是阿斯利康，三笔交易涉及到新药项目引进、企业收购、资产出售。此外，礼来和信达生物的 PD-1 交易变动也值得关注，在美国上市受挫后，礼来最终决定退回信迪利单抗的海外权益。阿斯利康本周内医药交易情况截图来自：Insight 数据库阿斯利康11 月 28 日，阿斯利康与 C4XD 公司达成合作，共同开发一款核因子相关因子 2（NRF2）激活剂口服疗法，针对炎症和呼吸系统疾病。其开发和商业化重点适应症为慢性阻塞性肺疾病（COPD）。这项合作金额最高可达 4.02 亿美元，包括在首次获批临床后的 1600 万美元临床前里程碑款，以及最高 3.858 亿美元的临床开发和商业化里程碑款项。11 月 29 日，阿斯利康又宣布将以总额 3.2 亿美元收购 Neogene Therapeutics 公司（包含 2 亿美元首付款 + 最高 1.2 亿美元里程碑付款）。这是一家临床阶段 biotech，专注于开发下一代具有实体瘤治疗潜力的 T 细胞受体疗法（TCR-Ts）。在阿斯利康既往临床阶段管线中，并未出现细胞疗法的身影。但根据近期交易和文献信息的活跃，AZ 对这一领域也开始了早期布局。今年 4 月，来自 AZ 的研究人员就在 AACR 上公布了针对肝细胞癌的临床前项目：TGFβRIIDN 表达 GPC3 靶向 CAR-T 疗法。阿斯利康细胞疗法管线截图来自：Insight 数据库企业分析模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）从交易角度看，Insight 数据库显示 AZ 在细胞治疗领域早在 2018 年度就已有相关交易，当时该公司与 Procella Therapeutics 达成了合作，共同开发针对心力衰竭的干细胞疗法。如今 AZ 又宣布达成了针对 TCR-T 的收购交易，无疑展现出 MNC 对实体瘤细胞疗法的正式切入。而关于这次交易，AZ 肿瘤研发执行副总裁 Susan Galbraith 也表示，Neogene 领先的 TCR 发现和开发经验可以成为该公司在过去三年中建立的细胞治疗能力的强有力的补充，加速其细胞疗法的开发。而阿斯利康既往细胞疗法潜在布局，在官网上也可有所感知：https://www.astrazeneca.com/r-d/next-generation-therapeutics/cell-therapies.htmlNeogene 由首席执行官 Carsten Linnemann 博士和荷兰癌症研究所首席研究员 Ton Schumacher 博士在 2018 年 9 月创立，2019 年 5 月获得 Bellco Capital、TPG、Two River 和 Vida Ventures 的种子轮投资，次年 9 月完成了 1.1 亿美元 A 轮投资。该公司正在推进一系列个性化 TCR 疗法以及针对新抗原的 TCR 疗法，包括 KRAS 突变（mKRAS）和 TP53 突变（mTP53），已有 1 个新药项目在美国获批临床。目前大多数针对肿瘤的细胞疗法都集中在修饰免疫系统的 T 细胞，以识别肿瘤细胞表面表达的蛋白质。然而，TCR-T 可识别胞内靶标，包括癌症特异性突变，因而有望针对此前细胞疗法无法靶向的肿瘤靶标进行开发，实现突破。这项收购预计在 2023 年第一季度完成，完成之后，Neogene 将作为阿斯利康的全资子公司运营，在荷兰阿姆斯特丹和美国加利福尼亚开展业务。礼来退回信迪利单抗海外权益12 月 1 日，据外媒 FiercePharma 报道，礼来已正式放弃信达 PD-1 抑制剂 Tyvyt（信迪利单抗）在中国以外的权益。该公司在其第三季度提交的证券文件中表示终止了涉及中国以外地区的 Tyvyt 交易，并于 10 月将该药退还给信达。今年 3 月，FDA 拒绝了信达 PD-1 抑制剂 Tyvyt 用于治疗新诊断的非鳞状非小细胞肺癌的上市申请。遭到拒绝之后，Tyvyt 在美国的命运几乎已成定局。礼来在 8 月份提交的上一份季度报告中表示，不打算向 FDA 提交申请。当时，尚不清楚礼来的声明是适用于所有潜在适应症还是仅适用于 NSCLC。2015 年，礼来首次与信达生物在中国合作开发癌症药物。作为战略合作伙伴关系的一部分，2018 年 12 月，Tyvyt 在经典霍奇金淋巴瘤方面获得了中国的首个批准。随后于 2020 年 8 月，礼来支付了 2 亿美元的预付款，并承诺了高达 8.25 亿美元的潜在里程碑，以获得 Tyvyt 的独家中国专利权。「信迪利单抗」医药交易来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）礼来本次退回的决定也是在缩小了最初的中国协议一年后作出的——从 2022 年开始，礼来在中国为 Tyvyt 提供分销服务和开发建议，同时将一些销售细节交给信达生物。此举正值中国 PD-1/L1 市场开始变得过度竞争之际。2022 年前 9 个月，礼来在中国的 Tyvyt 销售额为 2.36 亿美元，低于去年同期的 3.4 亿美元。在礼来宣布退出 Tyvyt 后不久，EQRx 于 11 月决定不寻求美国批准基石药业 PD-L1 抑制剂 Sugemalimab（舒格利单抗）在转移性非小细胞肺癌的上市申请，因为「没有商业上可行的途径」。与 Tyvyt 类似，舒格利单抗在中国也只有关键数据，将其与化疗联合抗化疗单独进行比较，而 FDA 现在希望对美国批准的 PD-1 药物进行全球试验。礼来和 EQRx 都公开表示，他们将以低于现有 PD-1 抑制剂的标价提供药物。而此前礼来就曾承诺为 Tyvyt 提供 40% 的折扣。免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！