Befotertinib Mesylate

总会听到有投资者说在A股科创板找不到创新含量高、潜力大、弹性大的Biotech公司。 恰恰有这么一家Biotech，看似创新含量不那么惊艳，但是其通过稳健扎实的立项、临床执行将自家数个管线推进到国内前三的局面，同时通过稳定输出BD来证明自身的技术水平，且后续有在研的管线读出惊艳的数据证明了自身的研发实力，有望实现短、中、长的体系催化（不仅确保未来短期有现金回流，而且保持了中长期的弹性催化和远期大概率的BD可能性）。 这家Biotech便是益方生物，本文将对其体内的管线进行全面的介绍和分析。之前，我们在《下一个国产小分子的超级大单》、《国产BIC横空出世》详细讲述了益方生物潜在BIC的TYK2抑制剂的蕴含的巨大潜力与价值，这次将其他管线也一并呈现在大家眼前。 01 首战成名的BD，第三代EGFR抑制剂 益方生物首次闻名，是在未上市之时的2018年，向贝达药业BD三代EGFR-TKI贝福替尼（D-0316）的中国大陆权益，一家biotech新锐向一家在EGFR TKI深耕多年的老牌创新药企BD当时新一代炙手可热的靶点相关管线，是益方生物自身非常好的证明。 奥希替尼在国内的获批时间为2017年，获批用于EGFR TKI耐药的后线治疗，此前已经在美国市场商业化得到了很好的验证：奥希替尼2015年获批（2015年销售额仅为0.19亿美元），而2016年的销售额就迅速爬坡到了4.23亿美元。而BD对手方贝达药业方面，其第一代国产EGFR TKI吉非替尼在2016年已经突破了10亿元，但已经隐约嗅到了危机感。该BD大致是在这样的背景下发生的。2018年12月，该项BD达成：授予贝达药业在中国大陆对D-0316开发及商业化权益，益方生物获得首付款及后续研发里程碑付款2.3亿元，并且获得后续的销售里程碑商业化销售分成。这笔交易总额今天看来并不算多，两个原因，其一是权益只包括中国大陆；其二是当时时代不比现在，以今天的视角去看，当时的BD会把大部分诱人的cash flow都放在后续商业化分成上；典型是传奇生物和强生的BD：海外五五开，大陆三七开。 不过后视镜来看，这笔授权回到当前来看不仅让益方避开了国内EGFR的内卷，同时交给贝达药业商业化还能把贝福替尼的价值最大化。 结构对比方面如图所示，D-0316的结构修饰绕过奥希替尼的方式是在吲哚N原子的甲基方面进行修饰：连接一个三氟甲基。 （图源：白沙君） 贝福替尼一线治疗的III期临床试验详见文献《Befotertinib (D-0316) versus icotinib as first-line therapy for patients with EGFR mutated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancera multicentre,open-label, randomised phase 3 study》，对照组为贝达的发家单品埃克替尼，篇幅所限，这里对临床结果进行简述。 根据III期临床结果，一线治疗方面，贝福替尼和埃克替尼的IRC评估的中位PFS分别为22.1个月和13.8个月，HR达到了0.49，在基线脑转移的患者中，HR达到了0.48。 该药的一线和二线治疗NSCLC都在2023年被批准。2023年上半年，益方生物2024年上半年的营收为1487万元，大概能够很大程度代表贝福替尼初期的放量情况，当然，其中还受到其它BD里程碑金额的干扰，具体的营收情况还是等年报更为详细的披露。 不过根据益方生物招股书，和贝达药业的本次deal，关于研发的里程碑付款还有1.8亿尚未达到，关于销售的里程碑付款还有2.5亿未达到；这是销售百分比之外将来的BD潜在收入，也是该管线对益方价值的重要组成部分。国内机构保守估计贝福替尼的销售峰值有望达到10-15亿，结合益方生物15%的销售分成对应1.5-2.25亿利润，这将成为益方生物未来持续不断的现金流收入。 02 D-1553——出海是未来 D-1553（格索雷塞）是益方生物的另一起前瞻性和重磅的BD。是2023年8月和正大天晴关于一款KRAS G12C靶点抑制剂的deal，BD金额方面，正大天晴将向公司支付最高不超过人民币5.5 亿元的首付款及里程碑款；并按年净销售额向公司分层支付特许权使用费。 在这其中，首付款及研发里程碑款最高不超过人民币2.6亿元，在达到协议约定的销售里程碑事件后，正大天晴将向公司支付最高不超过人民币2.9 亿元的销售里程碑款项。 同年，益方生物2023年下半年营收达到了1.08亿元。 KRAS G12C是近年来比较火热的基因突变靶点，它目前确定性最强的适应症是NSCLC。但这个靶点突变本身总体市场并不算大，并且国内和国外市场有重大差异，从这里可以窥探益方生物的BD目的。 这个靶点首款获批药物为安进的Sotorasib（AMG-510），2021年获得FDA批准上市，获批二线及以上治疗相关基因突变的NSCLC患者。该药目前遇到的放量瓶颈很严重，2022年其销售额为2.85亿美元，2023年降至2.80亿美元。这里面与该基因在NSCLC中占比较少是有关系的：根据文献，NSCLC患者而言，KRAS G12C流行病学测算的突变率有不同结果，可以认为在9%-11%之间。 （图源：KRAS G12C in advanced NSCLC: Prevalence, co-mutations, and testing） 然而这是美国，这个占比相对中国而言算很高了。中国这边，根据相关文献的数据，NSCLC患者的KRAS G12C突变率在2.8%-3.6%之间。从这个角度而言，该药对于国内而言，市场相对来说并不算大，自身花费太多精力去做商业化，对于biotech而言或许并不是明智的选择。把它大陆的权益打包卖给一个更大的药企去做后期的商业化推广，这个选择无疑是明智且正确的。 这个靶点的药物，除了国内交给大药企去商业化推广之外，出海才是正确的出路。而对于益方生物目前的情况，自主出海显然不太现实，最好的结果是在FDA那里拿到优先审评甚至孤儿药的资格，然后被大药企看中，BD。 这一方面，加科思的同靶点格来雷塞已经获得了FDA的孤儿药认定。 而益方生物的D-1553也在加速海外的临床推进。 NSCLC方面，它搭上了K药的快车，与默沙东合作推进国际多中心临床，这大概与创始人在默沙东的工作经历（担任主任科学家）有关。另一方面，其联用西妥昔单抗推进结直肠癌的多中心临床，该研究结果登上了2023年的ESMO：ORR达到了45%，mPFS达到了7.6个月。 另一方面，该药的另一重想象力在于癌王胰腺癌的攻克上，加科思同靶点药物的FDA孤儿药认定适应症就是胰腺癌，而D-1553也在后线治疗胰腺癌适应症上获得了国内的突破性药物程序资格。 该药在益方生物手中，未来最值得关注的看点向海外的BD，目前同靶点药物还没有发生中国与海外的BD。劲方医药的氟泽雷塞已经把全球权益BD给了信达，算是退出赛道，目前的悬念就在加科思和益方生物之间，谁会发生这个靶点的海外BD了。 底线思维，仅在国内有着正大天晴强商业化能力，D-1553未来也能够获得不错的现金流收益。方正证券测算，2030年D-1553以15%的市占率达到销售额11.58亿，结合与正大天晴合作的潜在里程碑，以及假设15-20%的销售分成，亦能获得每年稳定的利润分成。 03 其它在研潜力管线 益方生物除了有两款商业化阶段创新药作为营收基石现金流之外，数条在研管线潜在空间价值巨大。 D-0502是新一代雌激素受体降解剂（SERD），算是刺激素受体阳性（ER＋）乳腺癌的经典疗法。该靶点的经典药物是阿斯利康的氟维司群，上市时间也很早：FDA在2002年批准其上市。该药2018年的销售额突破了10亿美元。该药确切来说是竞争性抑制剂，而不是降解剂。 近年来，MNC都在竞相布局更新技术，布局降解雌激素受体降解剂，例如卫材制药的艾拉司群——2023年FDA获批上市，也是20年来批准的第二款SERD靶点药物。此外，阿斯利康也在开发同靶点降解剂——AZD9533。 而D-0502是国内第一款进入III期临床的同靶点药物。并且从一家Biotech和该管线的进度衡量而言，该管线大概率会成为益方生物第一款进行自主商业化的管线，其上市商业化预估要到2026-2027年。 国外方面，首先是与辉瑞的合作，搭上CDK4/6抑制剂哌柏西利放量的便车。D-0502在此基础上进行国际多中心临床的推进——辉瑞提供提供CDK4/6抑制剂哌柏西利，以供益方生物进行D-0502和哌柏西利的联合用药试验。 D-0120是治疗痛风及高尿酸血症的药物，靶向URAT1。痛风的市场自不必说：根据Frost&Sulivan预测，2030年全球高尿酸血症及痛风患病人数将达到14.2亿人，中国的高尿酸血症及痛风患病人数将达到2.4亿人。恒瑞的SHR4640在国内极其领先，在2024欧洲风湿病学大会(EULAR年会)上，恒瑞披露了相关的II期数据（双盲安慰剂对照试验），目前该药处于三期临床阶段。 国外方面，同样值得关注BD的机会。D-0120的初期临床，美国也在同步推进，这肯定是有意为之。当然，阿斯利康此前的license out方面，司诺雷达的销售并不算成功，因此美国权益引进方Ironwood后来终止了交易。目前国内市场倒是有中成药企业重视该靶点：一品红药业license in了相关管线AR882，今年启动了相关的临床II/III期试验。 关于URAT1这个靶点，过去URAT1抑制剂实际已经得到了苯溴马隆、雷西纳德等药物的疗效验证，但真正重头戏在于安全性层面。从D-0120国内IIa期临床看到，其治疗用量不仅剂量极大低于雷西纳德的上市剂量，在4mg的剂量下即可达到200mg雷西纳德的降尿酸效果，安全性和耐受性良好（一二期均未出现肝毒性），而且在每日给药4mg剂量下患者的血尿酸达标率达80%。（当初AZ对雷西纳德寄予厚望，认为其能够超过10亿美元销售额，后因雷西纳德展现肾毒性而落下帷幕）可以说D-0120的成药有一定难度，需要通过大三期验证，但一旦成药，市场非常广阔。 还有一开头提到的TYK2抑制剂D-2570，前面已经分析过了，其未来巨大潜力也毋庸赘婿，近日BMS的TYK2抑制剂Sotyktu银屑病关节炎2项III期大获成功，也进一步为其加速放量和赛道升温加了一把火。 结语：益方生物现有的市值，仅仅计价了公司商业化阶段成熟管线的价值，而并未将公司在研潜力管线的价值反馈在内，未计价的包括D-2570、D-0502和D-0120等，随着公司这些潜力管线兑现BD或者进一步公布临床数据，届时公司的市值或将会有一个极大的飞跃，我们不妨拭目以待。