2024年值得关注的临床研究TOP8

2024-01-16

临床3期临床2期临床成功临床结果

2023年似乎是“减肥星人”的狂欢之年，诺和诺德的司美格鲁肽口服片剂连续传来积极消息、礼来的加强版GLP-1替尔泊肽成功获批减肥适应症、多款GLP-1竞品纷纷揭露减肥数据……一时之间，GLP-1赛道已是红海态势。创新药研发的热闹不止于此，有不少其他领域的药物仍在奋力突破，有不少疾病治疗的空白将在2024年被填充。医药魔方依据clinicaltrials.gov网站筛选出656项2024年将要/预计完成的注册性III期临床试验，并筛选出8项最值得期待的研究，供大家参考。注：1.仅统计企业方发起的注册性III期临床试验；2.预计完成时间以clinicaltrials.gov网站登记的时间为依据；3.筛选依据主要为：①治疗突破性；②机制创新性；头对头研究的重要程度；4.序号与重要程度无关。NO.1 “万能”GLP-1的适应症拓展GLP-1是2023年当之无愧的“网红”，不仅司美格鲁肽和替尔泊肽出尽风头，而且其它后来者也激起了不小的水花。说起来，减肥只是GLP-1在降糖之外的其中之一“遗珠”优点，早已有诸多研究证明了其“无所不能”的应用潜力。阿尔兹海默病、阻塞性睡眠呼吸暂停、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等皆有可能成为GLP-1的下一个破圈点。今年，司美格鲁肽先后在糖尿病肾病和心血管风险上告捷，进一步为以司美格鲁肽为代表的GLP-1类药物拓宽了应用边界。明年，替尔泊肽治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的III期SURMOUNT-OSA研究也将揭晓结果，GLP-1药物所带来的“溢出效应”将被进一步验证。SURMOUNT-OSA研究（来源：TrialCube数据库）NO.2 首个DPP-1抑制剂有望问世二肽基肽酶（DPP）是一类肽切割酶，可以从多肽的N-末端切割X-脯氨酸二肽。其底物为含脯氨酸的肽，包括生长因子、趋化因子、神经肽和血管活性肽，参与免疫调节、信号传导和凋亡过程。DPP家族包括9位成员，其中DPP-1、DPP-3、DPP-4、DPP-8、DPP-9正在/已被探索其治疗潜力。科学界对DPP-1和DPP-4的研究较为深入，前者具备抗炎能力，后者主要用于开发降糖药物。目前，全球仅3款临床在研DPP-1抑制剂，其中brensocatib是唯一一款处于III期阶段的产品。brensocatib的首发适应症为支气管扩张，该疾病与中性粒细胞过度活跃导致的炎症反应相关。中性粒细胞被激活后会分泌丝氨酸蛋白酶，而这种酶是参与多种炎症反应的关键蛋白，DPP-1便是其开关。因此，DPP-1抑制剂具备治疗支气管扩张的潜力。在II期WILLOW研究中，支气管扩张患者接受brensocatib治疗后，首次出现症状加重的时间显著延后（134 vs. 67天，P=0.03），症状恶化风险也降低了42%（HR=0.58）。为进一步验证brensocatib的有效性和安全性，Insmed启动了III期ASPEN研究，该研究将于2024年3月完成。支气管扩张的治疗手段仍停留在老药上，例如一些抗生素和组胺受体拮抗剂，若brensocatib能够顺利完成III期研究，该疾病的治疗方法也能得到革新。NO.3 艾伯维打造修美乐的继任者乌帕替尼2022年，蝉联多年“药王”的修美乐（Humira，阿达木单抗）年销售额到达顶峰（见：2022年全球药品销售额TOP100）。自今年1月份以来，多款阿达木单抗生物类似药终于得以进入美国市场，结束了修美乐长达20年的“统治”，而修美乐的销售额也因此大幅下跌（前三季度收入111亿美元，同比下降29.1%）。乌帕替尼（Rinvoq/瑞福）是艾伯维为应对王牌产品专利到期带来的冲击而培养的接班者之一，正在逐步渗透修美乐建立的自免宇宙。目前，乌帕替尼已覆盖类风湿性关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、非放射学中轴型脊柱关节炎和克罗恩病7项适应症，其中特应性皮炎是修美乐未涉足的领域。特应性皮炎的“统治者”非度普利尤单抗（Dupixent/达必妥）莫属，仅这一项适应症即可为赛诺菲带来几十亿美元的收入。从乌帕替尼的适应症布局来看，艾伯维尚无开发斑块状银屑病这一庞大市场的打算，那么从度普利尤单抗手中抢占更多的特应性皮炎市场份额便成了乌帕替尼走向自免“王牌”产品的一步必走棋。特应性皮炎领域畅销药物TOP5注：*获批时间特指特应性皮炎这一适应症。由此出发，艾伯维于去年11月启动了III期Level Up研究，旨在对比乌帕替尼与度普利尤单抗治疗特应性皮炎的有效性和安全性，该研究预计将于2024年8月完成。届时可关注一下，乌帕替尼迈出的这关键一步，能否助推其年销售额大幅拉升。Level Up研究（来源：TrialCube数据库）NO.4 BTK抑制剂在自免领域的第二次突破BTK早已成为内卷赛道之一，全球已有6款BTK抑制剂获批上市，另有6款处于III期研究阶段。与EGFR抑制剂赛道类似，BTK抑制剂后来者的竞争空间来源于对不同获得性耐药突变的适应，二代BTK抑制剂Pirtobrutinib（匹妥布替尼）的上市便是一个代表性例子。适应症差异化是BTK抑制剂后来者开辟的另一条突围道路，赛诺菲、诺华和罗氏3家的BTK抑制剂产品均是其中的代表。Remibrutinib（诺华）是首款在自免领域大获成功的BTK抑制剂，明年便会申报慢性自发性荨麻疹适应症，有望成为第一款“破圈”的BTK靶向药物。赛诺菲旗下的Tolebrutinib则瞄准了另一自免市场——多发性硬化症（MS）。2020年，赛诺菲在获得II期研究的积极结果后便迅速启动了多项Tolebrutinib治疗MS的III期临床，其中包括两项头对头临床（GEMINI 1和GEMINI 2）。GEMINI 1/2研究旨在评估Tolebrutinib和特立氟胺治疗复发性MS的有效性和安全性，预计将于2024年4月完成。GEMINI 1研究（来源：TrialCube数据库）GEMINI 2研究（来源：TrialCube数据库）MS是BTK抑制剂从肿瘤领域过渡至自免领域的关键第二站，Tolebrutinib的成败与否也牵连着众多同赛道玩家的心，毕竟前不久默克的BTK抑制剂evobrutinib已因疗效未超越特立氟胺黯然退出MS战场（见：默克 BTK抑制剂III期研究失败）。NO.5 首个口服Aβ靶向药物有望问世今年，仑卡奈单抗（lecanemab）的上市冲刷了阿杜卡尼单抗带来的Aβ靶点质疑声，也为Aβ赛道后继者拉升了信心（见：20年来首款！卫材/渤健阿尔茨海默病新药Lecanemab获FDA完全批准）。毋庸置疑，Aβ是延缓阿尔兹海默病（AD）进展的有效靶点。仑卡奈单抗即使已具备不错的疗效，但仍然存在改善空间——提高注射依从性，这也是卫材已着手开发仑卡奈单抗皮下制注射剂的原因（见：淀粉样蛋白清除率更高！卫材拟明年递交lecanemab皮下制剂上市申请）。不过，患者对注射剂的依从性毕竟不如口服制剂，因而开发口服Aβ靶向药物也是争夺AD蓝海市场的一个潜力方向。Valiltramiprosate是目前唯一一款III期在研口服Aβ靶向药物。II期研究结果显示，早期AD患者接受Valiltramiprosate治疗104周后，血浆磷酸化tau蛋白（p-tau，Aβ聚集的生物标志物）水平相比基线显著降低了31%（P=0.015）。Valiltramiprosate治疗早期AD的验证性III期APOLLOE4研究将于2024年4月完成。该研究若能获得积极结果，AD治疗领域也将迎来新一次突破性进展。NO.6 强迫症的“春天”强迫症是一种精神障碍疾病，多表现为个体有意识地进行重复性动作（如频繁洗手或检查）以及一些强迫性心理行为（如反复祈祷、数数或思考）。多数强迫症患者执着于内心严格的规则，例如会通过打开和关闭十几次电灯来检查开关是否已关闭。目前强迫症的治疗手段有药物治疗、心理治疗以及手术治疗等，但这些方式的治疗效果有限且存在一定副作用。有统计显示，强迫症治疗有效率约40%-60%，但实现临床治愈的比例只有20%。已上市的强迫症治疗药物均为5-羟色胺转运体（SERT）抑制剂，包括帕罗西汀、氟伏沙明、氟西汀、氯米帕明和舍曲林，该领域已多年无突破。Trigriluzole是一款第三代兴奋性氨基酸转运蛋白2（EAAT2）调节剂，可调节谷氨酸（人体主要的兴奋性神经递质）水平。该分子通过上调神经胶质细胞中EAAT的表达并增强其功能来增加神经元突触对谷氨酸的摄取，从而降低神经元突触中的谷氨酸水平。此前，Trigriluzole已完成一项强迫症II期研究，但结果不佳。102例患者接受200mg Trigriluzole治疗12周后，Yale-Brown强迫症量表（Y-BOCS）评分改善情况与安慰剂组无显著性差异（-5.9 vs. -4.9分，P=0.220）。不过，Trigriluzole对重度强迫症患者倒是有不错的治疗效果（-7.0 vs. -4.6分，P=0.084）。III期BHV4157-302研究是Biohaven为Trigriluzole挽尊所做的一次努力。该研究将于2024年6月完成。作为目前唯一一款处于III期阶段的强迫症创新药物，Trigriluzole的III期研究结果将关系着这类疾病的治疗范式。NO.7 系统性红斑狼疮有望迎来创新机制产品前段时间，一位著名女演员的离世让系统性红斑狼疮（SLE）这种自免疾病冲上了热搜。目前，除了糖皮质激素以外，泰它西普（荣昌生物）、贝利尤单抗（GSK）和anifrolumab（阿斯利康）是仅有的3款可治疗SLE的创新药物。SLE非激素类药物销售额Dapirolizumab pegol是渤健、优时比（UCB）和Nektar三家公司合力开发的一款CD40L单抗，也是SLE领域研发进展最快的CD40L靶向药物。不过，Dapirolizumab pegol（6/24/45mg/kg）的SLE II期研究结果不佳，虽能改善患者的临床和免疫学结局，但并未能显著提高患者的基于BILAG（英国狼疮评定组指数）的复合狼疮评估（BICLA）应答率。目前，Dapirolizumab pegol治疗SLE的III期PHOENYCS GO研究正在进行中，预计明年下半年将有结果披露。这项研究的结果可能会决定这款产品的命运。NO.8 替尔泊肽与司美格鲁肽的减重之战在替尔泊肽问世之前，司美格鲁肽一直稳居GLP-1赛道“老大”，没有一家公司敢贸然将其产品推上PK司美格鲁肽的擂台。2019年礼来敢为人先，在2型糖尿病患者中验证了替尔泊肽与司美格鲁肽（Ozempic）作为附加疗法时的降糖效果孰优孰劣。礼来的底气一方面来源于替尔泊肽在双靶点上的潜在优势，另一方面来源于替尔泊肽在早期研究中所展现的优异疗效。后来，替尔泊肽确实成功打败了司美格鲁肽，并因此收获了一波关注度。今年4月，在完成多项减肥III期研究后，礼来也乘胜追击启动了替尔泊肽对比司美格鲁肽的减肥头对头III期临床（SURMOUNT-5）。该临床预计将在明年11月完成。于GLP-1赛道而言，这两大明星产品之间的对决之战自然是看点十足。SURMOUNT-5研究（来源：TrialCube数据库）Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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