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更新于：2025-05-16
Dapirolizumab pegol
更新于：2025-05-16
概要
基本信息
非在研机构- |
最高研发阶段临床3期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)临床3期 |
特殊审评- |
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结构/序列
Sequence Code 58046H
来源: *****
Sequence Code 58056L
来源: *****
关联
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项与 Dapirolizumab pegol 相关的临床试验NCT06617325
A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Dapirolizumab Pegol in Study Participants With Moderately to Severely Active Systemic Lupus Erythematosus
The purpose of this study is to evaluate the ability of dapirolizumab pegol (DZP) as an add-on treatment to standard of care (SOC) medication to achieve clinically relevant long term improvement of moderate to severe disease activity.
开始日期2024-11-21 |
申办/合作机构 |
NCT04976322
A Multicenter, Open-Label Extension Study to Assess the Long-Term Safety and Tolerability of Dapirolizumab Pegol Treatment in Study Participants With Systemic Lupus Erythematosus
The purpose of this study is to evaluate long-term safety and tolerability of dapirolizumab pegol treatment.
开始日期2021-07-27 |
申办/合作机构 |
EUCTR2019-001967-58-FR
A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Active-Reference (Ocrelizumab), Parallel-Group, Dose-Ranging Phase 2 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Intravenous Dapirolizumab Pegol (BIIB133) in Relapsing Multiple Sclerosis - Efficacy and Safety Study of Dapirolizumab pegol (BIIB133) in Participants with RMS
开始日期2020-11-20 |
申办/合作机构 |
100 项与 Dapirolizumab pegol 相关的临床结果
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100 项与 Dapirolizumab pegol 相关的转化医学
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100 项与 Dapirolizumab pegol 相关的专利（医药）
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项与 Dapirolizumab pegol 相关的文献（医药）2025-05-01·Brain and Behavior
Assessment of Sedative Activity of Lonicerin: In Vivo Approach With Pharmacokinetics and Molecular Docking
Article
作者: Bhuia, Md. Shimul ; Islam, Muhammad Torequl ; Sheikh, Salehin ; Ahammed, Nowreen Tabassum ; Kamli, Hossam ; Chowdhury, Raihan ; Eity, Tanzila Akter ; Ansari, Siddique Akber
ABSTRACT:
Background::
Lonicerin (LON) has been identified to have different biological properties, such as anticancer, anti‐inflammatory, immunomodulatory, antibacterial, antimicrobial, and neuroprotective. This study aims to assess the sedative effect of LON in Swiss albino mice, which is yet to be discovered.
Materials and Methods::
Mice were treated with two different doses of LON (5 and 10 mg/kg) and 2 mg/kg of diazepam (DZP), which is the referral GABAergic medication, and the latency time and sleeping duration of animals were observed. A computational study was also conducted to evaluate the docking scores and display the binding sites of LON and receptor (GABAA α1 and β2 subunits). The study also investigated the pharmacokinetics and drug‐likeness properties of LON along with toxicological analysis by using SwissADME and Protox‐3 software, respectively.
Results::
Findings revealed that the higher concentration of LON reduced the latency (9.86 ± 1.44 min) and increased the sleep duration (191.29 ± 7.43 min) compared to the lower concentration. Besides, the combination group of LON and DZP showed the lowest latency (6.17 ± 0.82 min) and highest sleeping time (219.00 ± 6.39 min). In the in silico study, LON exhibited a strong docking score (−8.1 kcal/mol) with the macromolecules, which is closer to the binding affinity of DZP (–8.3 kcal/mol), indicating that LON could show strong sedative activity by binding with the GABAA receptor. Computational toxicity analysis revealed that LON is non‐hepatotoxic, non‐neurotoxic, noncarcinogenic, noncytotoxic, non‐ecotoxic, and non‐mutagenic.
Conclusion::
Therefore, LON may be effective for the treatment of insomnia in the near future.
2025-05-01·JOURNAL OF VETERINARY PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS
Residue Behavior and Risk Assessment of Diazepam and Its Metabolites in Crucian Carp (Carassius auratus ) After Oral Administration
Article
作者: Yin, Yi ; Zhou, Hao ; Lin, Jiawei ; Shan, Qi ; Ye, Shucai ; Li, Jianqiang ; Huang, Xiaosheng ; Xu, Feng ; Li, Lichun
ABSTRACT:
Diazepam (DZP), a benzodiazepine medication, is extensively utilized in both human and veterinary medicine and has been frequently detected in fish populations. The use of DZP‐laced bait is identified as a predominant contributor to drug residue contamination in fish. Nonetheless, our understanding of the residue profile of DZP in fish and its potential implications for human health remains constrained. This study investigated the residue behavior and dietary intake risks of DZP and its primary metabolites in crucian carp (Carassius auratus) following oral administration. A rapid and sensitive UHPLC–MS/MS method was developed and validated for the reliable quantification of DZP and its identified metabolites. The findings revealed rapid absorption and extensive distribution of DZP in crucian carp, with peak concentrations in plasma and tissues occurring at 1 h. The distribution pattern of DZP, based on calculated AUC, was kidney > liver > plasma > gill > muscle plus skin. The distribution of DZP in plasma and tested tissues followed the decreasing order of kidney > liver > plasma > gill > muscle plus skin according to the calculated AUC. DZP elimination was notably slow, particularly in muscle plus skin, with an elimination half‐life of 619.31 h, necessitating at least 70 days for concentrations to fall below the limit of quantitation, suggesting a high likelihood of residue formation in fish from oral DZP administration. DZP was metabolized into nordiazepam and temazepam in crucian carp; nordiazepam is the main metabolite of DZP, which is gradually higher than the parent drug in the elimination phase. The dietary risk assessment suggested that a possible health risk (HQ ≥ 0.1) was found within 1 day via ingestion of crucian carp after an oral dose of DZP, suggesting that frequent consumption of high‐residue crucian carp may cause harm to human health.
2025-04-01·NEUROSCIENCE
Tangeretin enhances sedative activity of diazepam in Swiss mice through GABAA receptor interaction: In vivo and in silico approaches
Article
作者: Mia, Emon ; Ansari, Irfan Aamer ; Islam, Md Amirul ; Al Hasan, Md Sakib ; Saifuzzaman, Md ; Islam, Md Torequl ; Bhuia, Md Shimul ; Ansari, Siddique Akber ; Akbor, Md Showkoth ; Chowdhury, Raihan ; Yana, Noshin Tasnim ; Husain, Zakir
The citrus peel flavonoid tangeretin (TAN) has diverse biological activities, including antioxidant, anti-inflammatory, antitumor, hepatoprotective, and neuroprotective effects. This study investigates the sedative effects of TAN, in Swiss albino mice using in vivo and in silico approaches. TAN (10 and 20 mg/kg, i.p.) was administered alone and in combination with diazepam (DZP, 2 mg/kg, i.p.) and flumazenil (FLU, 0.1 mg/kg, i.p.) to evaluate its impact on thiopental sodium (TS)-induced sleep, locomotor activity, and dark-light behavior. Results demonstrated that TAN at 10 mg/kg significantly (p < 0.05) reduced sleep onset latency and increased sleep duration, with a synergistic effect observed when combined with DZP. In locomotor activity tests, TAN dose-dependently decreased the distance traveled, while the combination with DZP further enhanced this effect. Dark-light tests revealed that TAN increased dark residence time, indicating potential anxiolytic properties. Molecular docking studies showed that TAN binds to the GABAA receptor (α1 and β2 subunits) with a binding affinity of -6.6 kcal/mol, suggesting its interaction with GABAergic pathways. Pharmacokinetic analysis indicated high intestinal absorption and compliance with Lipinski's rule of five, with a favorable safety profile (LD50 = 5000 mg/kg). Overall, TAN enhances the sedative effects of DZP through GABAA receptor modulation, highlighting its potential as a natural sedative agent. Further research should explore the long-term effects, bioavailability, blood-brain barrier permeability, and synergistic interactions of TAN, with comprehensive in vitro studies and clinical trials needed to validate its potential as a natural sedative.
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项与 Dapirolizumab pegol 相关的新闻（医药）2025-04-22
·癌度
癌度医学临床招募资讯微信群（点击）对于结直肠癌来说，确诊之后的基因检测一般主要是KRAS、BRAF和PIK3CA基因突变，如果是这些基因发生了激活突变，那么结直肠癌的一线标准治疗就放弃了EGFR抗体药物西妥昔单抗或帕尼单抗，而是选择抗血管生成靶向药贝伐单抗联合化疗。这种治疗的安排原理是如果下游基因发生了激活突变，在上游信号通路用药是无意义的。EGFR基因的信号通路上面的图示可以比较清楚地看到了EGFR基因的信号通路了，大家比较常见的一些药物其实就是对信号通路的一个基因进行阻断。这里癌度给大家举一个例子，BRAF基因V600E突变的肺癌患者常用两个靶点的药物：第一个是针对BRAF基因本身的达拉非尼，第二个是针对MEK基因的曲美替尼，这两个靶向药可以联合使用的关键在于MEK基因在BRAF基因下游。其实不管上面的两个靶向药换成是什么，针对的基因都是一样的，那就是针对驱动基因的下游去阻断。今天癌度给大家介绍一个临床试验，与上面的癌症发生信号通路的阻断不一样，选择KRAS基因G12C突变的结直肠癌患者，使用靶向KRAS基因本身Sotorasib（索托拉西布，AMG510），与EGFR靶向药帕尼单抗联合使用，我们对照上面的图片可以看出EGFR基因在KRAS基因上游，既然KRAS基因突变驱动了肿瘤的发生，那么阻断EGFR基因的管用吗？我们一起看看这个研究结果，这个研究发布在最近的国际学术期刊。本文参考文献刊例示意图1、上下起手打击癌细胞基因突变，总生存期差距不大这是一个三期临床试验，索托拉西布的使用剂量分为两组，一组患者使用了960毫克的索托拉西布，另外一组患者使用了240毫克的索托拉西布，这两组使用索托拉西布的患者联合使用EGFR抗体药物帕尼单抗，对照组的患者将会被医生安排使用临床上标准治疗方案：曲氟尿苷/替吡嘧啶或瑞戈非尼。在之前的数据报道里，960毫克的索托拉西布联合帕尼单抗显著延长了KRAS基因G12C突变肠癌的无进展生存期，对照组的中位无进展生存期是2个月，而960毫克索托拉西布联合帕尼单抗的中位无进展生存期是5.6个月。最近刚刚披露的是次要终点总生存期数据。索托拉西布联合帕尼单抗治疗KRAS基因G12C肠癌总生存期这个研究招募了160名患者用药治疗，按照等比例分为了三组。中位随访时间为13.6个月，960毫克索托拉西布、240毫克索托拉西布和对照组的治疗应答率分别是：30.2%、7.5%和1.9%。中位治疗持续时间分别为：6个月、4.6个月和2.2个月。但是中位总生存时间没有显著差异，这个我们可以在上面的图片看出，上面图片的蓝绿色曲线是960毫克索托拉西布和标准治疗对比，红蓝色曲线是960毫克索托拉西布和标准治疗对比，没什么明显的拉开，很多都重合在了一起。也就是说总生存期数据差距是不显著的。2、这个研究失败了吗？如果按照中位无进展生存时间来对比，960毫克索托拉西布和帕尼单抗治疗是显著比临床标准治疗要好，治疗应答率也是差距了几十倍，一个是30.2%的患者客观缓解，对照组只有1.9%的患者客观缓解（缓解是指可评估肿瘤病灶缩小超过30%）。所以如果从这两个疗效数据来说，这个临床试验是成功的，对于KRAS基因G12C突变的肠癌患者来说，960毫克索拖拉西布联合帕尼单抗是一个比标准治疗更好的选择。这个研究的次要终点是中位总生存时间，这个癌度在上面给大家分析了是没有显著差别。最后这个治疗方案提交申请上市估计要看以什么做参考。以中位无进展生存期和治疗应答率做依据是可能被批准的。所以也不能说上面的治疗方案是失败的。这里我们重新回到本文开头的那个图表，如果让作者本人设计临床试验，则不大可能使用将KRAS基因靶向药和上游EGFR药物组合，来治疗KRAS基因突变的恶性肿瘤，但是这个临床试验的研究者可能更有其严谨的逻辑或体外研究数据，还是应了癌度给很多病友介绍的临床试验这么花钱，那么就可以肯定一点制药公司对治疗方案应该有信心，哪怕是我们自己理解不到或感觉有点错误，但是敢于全球开展临床试验招募数百名癌症患者免费使用药物，那么这个临床试验治疗方案应该有一定治疗潜力。最后说一句，不管对于KRAS基因G12C突变肠癌患者，960毫克索托拉西布和帕尼单抗治疗方案能不能获批，这个临床试验仍然不能算是失败的，至少几百名癌症患者参加临床试验而免费用药和免费检查，因此也是值得大家尊敬的。欢迎大家关注联系癌度，申请最近的肿瘤临床试验获取免费用药方案。参考文献：Filippo Pietrantonio, MD, et al., Overall Survival Analysis of the Phase III CodeBreaK 300 Study of Sotorasib Plus Panitumumab Versus Investigator’s Choice in Chemorefractory KRAS G12C Colorectal Cancer, J Clin Oncol 2025. 往期推荐 下一代TIL疗法的标准？CD40L增强型TIL有望提升1倍癌症治疗效率，缩短一半生产时间！厉害了！专治骨转移癌痛的新药SSS40，缓解恼人的癌痛，改善肿瘤患者生活质量！肺癌已经治愈了为何还是会复发？ctDNA检测患者体内微小残留病灶，但采血时机很重要！“里程碑式”乳腺癌药物卡帕塞替尼获批，减缓无法治愈的乳腺癌扩散！
临床3期临床结果临床失败
2025-04-21
·癌度
癌度医学临床招募资讯微信群（点击）最近，美国FDA批准了首个针对实体瘤的过继细胞疗法（ACT），也就是治疗黑色素瘤的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi (lifileucel)，初步的研究数据表明，这个疗法的总体缓解率大概为50%，持久完全缓解率为20%。最近的研究表明，肿瘤患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后接受TIL疗法，治疗应答率为31.4%，完全缓解率为3.7%。根据目前的治疗指南，Amtagvi疗法应该是在黑色素瘤使用了PD-1治疗失败后使用，但是这个时候肿瘤浸润T细胞的功能可能受损，因此疗效就不一定那么好了。如果能想办法提高免疫治疗后产生TIL的数量和质量，那么就能增强治疗效果。TIL疗法的流程如上面的图示，TIL疗法是一种个性化自体疗法，涉及到穿刺肿瘤患者的病灶，从肿瘤病灶提取已浸润肿瘤的免疫细胞（即肿瘤浸润淋巴细胞，TIL)。然后这些TIL会被大量培养并重新注入患者体内，用于寻找并攻击癌细胞。有研究表明使用CD40激动剂来提升刺激免疫T细胞的效果，下面就是这样的一个研究，至少是在体外试验结果是相当不错。本文内容所引用的参考文献1、改善TIL疗法，提升TIL质量和数量首先说明一下，很多自费输注的NK细胞治疗不是TIL细胞治疗，因为NK免疫细胞从患者血液里分拣，即便是体外扩增数量再多也不能识别患者的癌细胞。而TIL是从患者的肿瘤组织里提取和分拣的，TIL是属于药物的类别，目前只能在临床试验阶段使用，而NK细胞往往打擦边球说是保健。这篇发布在《癌症免疫治疗杂志》的研究是美国领先的莫菲特癌症中心开展的，他们在体外向免疫细胞中添加CD40L，可以明显提升培养的抗癌T细胞的数量和质量。黑色素瘤的免疫细胞组成及其对CD40L的应答上面的这个图表来自本文的参考文献，看起来花花绿绿比较难以看懂。这里咱们只是用来佐证研究者的结论：他们使用一种名为CD40L的东西，可以将肿瘤病灶里提取的TIL培养效率提升，没有使用CD40L则TIL只在33%的样本里成功生长，而使用CD40L则TIL可以在67%的样本里成功生长。而且该方法还能将生产时间缩短一周，也有希望更快地将TIL细胞用于患者。更为重要的是，通过CD40L这种东西增强的TIL细胞更像是“干细胞”，可以有更加持久的抗癌能力。目前美国莫菲特癌症中心正在开展一项临床试验，以检测这个方法在非小细胞肺癌患者的应用，也就是说CD40L增强型TIL有望能成为下一代TIL疗法的标准。2、使用TIL需要注意什么？最近癌度协助一个经过多种治疗的患者参加TIL临床试验，最后审核失败在患者自费用过NK免疫细胞回输，而且我们从上面的内容可以看出，如果患者之前使用过PD-1抑制剂免疫疗法，则TIL疗法的效果可能会大打折扣。所以如果大家以后需要注意，尽量还是通过申请临床试验去使用具有治疗效果的TIL疗法，而不是花大价钱使用没效果的NK免疫细胞，可能影响后续TIL的使用，最起码参加临床试验这条路就给堵死了。此外，TIL疗法还在招募非小细胞肺癌患者，不管基因突变如何，只要是经过了铂类化疗后病情进展（肿瘤病灶增大超过20%或者出现了转移灶），都是可以联系癌度申请TIL疗法，也许还有类似上面的这种增强TIL疗法的临床试验，这些不断出现的治疗措施就是大家战胜癌症的希望！另外一种免疫疗法溶瘤病毒招募多种实体肿瘤，欢迎大家关注联系癌度申请临床试验免费用药（长按下图扫描二维码）！参考文献：Renata Ariza Marques Rossetti et al, CD40L stimulates tumor-infiltrating B-cells and improves ex vivo TIL expansion, Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2025). 往期推荐 还期待什么？免疫双抗药PM8002治疗晚期非小细胞肺癌，54.7%患者病灶缩小超30%以上！厉害了！专治骨转移癌痛的新药SSS40，缓解恼人的癌痛，改善肿瘤患者生活质量！肺癌已经治愈了为何还是会复发？ctDNA检测患者体内微小残留病灶，但采血时机很重要！“里程碑式”乳腺癌药物卡帕塞替尼获批，减缓无法治愈的乳腺癌扩散！
免疫疗法细胞疗法
2025-03-27
·靶点圈
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仁域
CD40/CD40L靶点概述
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CD40的分子结构：CD40是I型膜糖蛋白，基因位于染色体20q11-13，属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的共刺激成员，需形成三聚体来实现最佳信号传导。在人类中，它有62个氨基酸的胞质尾、22个氨基酸的跨膜结构域和173个氨基酸的胞外结构域，胞外结构域含有4个半胱氨酸富集域(CRDs)，可参与寡聚化和配体结合。存在膜结合型(mCD40)和可溶性(sCD40)两种形式。sCD40能够作为CD40的天然拮抗剂，通过干扰CD40/CD40L的相互作用发挥作用。
图1 CD40及其配体CD40L的结构域结构
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CD40L的分子结构：CD40L是II型膜糖蛋白，又名CD154，位于X染色体Xq26.3，属于肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)。在人类中，包含22个氨基酸的胞质尾、24个氨基酸的跨膜结构域和215个氨基酸的胞外结构域，胞外区有保守的TNF同源域，这一结构域使其能实现三聚化并与受体结合。同样存在膜结合型(mCD40L)和可溶性(sCD40L)两种形式，以非共价结合的同源三聚体发挥生物学活性。mCD40L可促进肿瘤消除，sCD40L则抑制免疫反应、阻碍细胞凋亡、促进肿瘤血管生成。此外，CD154还能与αIIbβ3、αMβ2、α5β1等多种整合素家族成员结合。
表1 CD40/CD40L的结构及分类
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CD40/CD40L的相互作用：CD40/CD40L的结合位点位于CD40L三聚体的亚基间凹槽，结合界面存在电荷互补，对下游信号传导至关重要。
图2 CD40/CD40L检查点分子加工和相互作用
4
CD40/CD40L的氨基酸序列
Extracellular
Helical
Cytoplasmic
21-193
194-215
216-277
CD40:MVRLPLQCVLWGCLLTAVHPEPPTACREKQYLINSQCCSLCQPGQKLVSDCTEFTETECLPCGESEFLDTWNRETHCHQHKYCDPNLGLRVQQKGTSETDTICTCEEGWHCTSEACESCVLHRSCSPGFGVKQIATGVSDTICEPCPVGFFSNVSSAFEKCHPWTSCETKDLVVQQAGTNKTDVVCGPQDRLRALVVIPIIFGILFAILLVLVFIKKVAKKPTNKAPHPKQEPQEINFPDDLPGSNTAAPVQETLHGCQPVTQEDGKESRISVQERQ
Extracellular
Helical
Cytoplasmic
47-261
23-46
1-22
CD40L:MIETYNQTSPRSAATGLPISMKIFMYLLTVFLITQMIGSALFAVYLHRRLDKIEDERNLHEDFVFMKTIQRCNTGERSLSLLNCEEIKSQFEGFVKDIMLNKEETKKENSFEMQKGDQNPQIAAHVISEASSKTTSVLQWAEKGYYTMSNNLVTLENGKQLTVKRQGLYYIYAQVTFCSNREASSQAPFIASLCLKSPGRFERILLRAANTHSSAKPCGQQSIHLGGVFELQPGASVFVNVTDPSQVSHGTGFTSFGLLKL
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仁域
CD40/CD40L的表达与调控
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CD40的表达与调控：在免疫和非免疫细胞上均有表达，其表达受多种转录因子调控，在不同细胞中的表达各异，在B细胞和髓系细胞中CD40表达相对较高。“危险”信号（如病原体相关分子模式、损伤相关分子模式）及炎症细胞因子（如粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素-3和干扰素-γ等）等可提升mCD40的表达水平。
2
CD40L的表达与调控：CD40L在T细胞和血小板中表达较高。静息CD4⁺T细胞几乎检测不到mCD40L，而激活后的CD4⁺T细胞会高表达mCD40L，且其表达受多种机制严格调控。在血小板中，静息时无mCD40L表达，受到刺激后，mCD40L会快速且短暂地表达。此外，mCD40L在其他免疫细胞（如CD8⁺T细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞等）以及条件先天免疫细胞（如内皮细胞、血管平滑肌细胞等）中也可诱导表达。
图3 原代人细胞中的 CD40 和 CD40L 表达谱
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CD40/CD40L的细胞内信号传导：CD40信号主要经通过招募肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)家族成员以细胞类型和刺激依赖性方式介导，不同TRAF成员与CD40结合，激活不同信号通路。这些信号通路包括NF-κB、MAPK、PI3K/AKT、JAK3/STAT等，进而调节细胞的增殖、分化、凋亡等过程。
图4 CD40/CD40L信号通路
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仁域
CD40/CD40L相互作用的效应功能
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对免疫细胞的作用：CD40在多种免疫细胞上表达，其激活对不同免疫细胞有不同影响。促进B细胞增殖、分化、产生抗体；激活髓系细胞，增强抗菌活性；促进树突细胞(DCs)的激活与成熟；调节T细胞分化、激活和记忆维持；促进血小板激活和聚集；促进巨噬细胞从M2型向M1型转化，分泌细胞因子；促进中性粒细胞的激活和脱颗粒。
图5 CD40刺激对肿瘤微环境中免疫细胞的影响
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CD40/CD40L的病理功能
免疫调节作用：调节免疫反应和炎症，促进T细胞与B细胞相互作用，激活抗原呈递细胞，启动适应性免疫反应，影响肿瘤微环境和癌症进展。
炎症反应中的作用：诱导促炎细胞因子生成，激活内皮细胞，促进白细胞募集和炎症驱动的血管生成，还可激活细胞内信号通路，促进抗肿瘤免疫反应。
与肿瘤细胞的相互作用：激活抗原呈递细胞，增强肿瘤细胞MHC分子表达，促进免疫原性细胞死亡，增加肿瘤细胞对T细胞裂解的敏感性，调节肿瘤相关巨噬细胞表型，在不同癌症中发挥不同作用。此外，二者结合后可激活APC，促进生发中心形成、抗体类别转换等。
图6 CD40/CD40L相互作用的效应功能
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对肿瘤细胞的两面性：CD40/CD40L相互作用在肿瘤细胞中的作用具有两面性。一方面，在B细胞恶性肿瘤（如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤）中，它可促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡，上调促炎细胞因子和共刺激分子，增强T细胞启动；另一方面，它也能诱导某些肿瘤细胞（如恶性B细胞、乳腺癌、肾细胞癌等）生长停滞和凋亡，这主要取决于肿瘤细胞类型和免疫微环境。
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仁域
CD40/CD40L靶向治疗
图7 CD40/CD40L靶向治疗的策略和机制
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激动剂疗法：主要用于肿瘤免疫治疗和疫苗佐剂。通过增强CD40/CD40L信号激活免疫细胞、诱导肿瘤细胞凋亡，已在多种恶性肿瘤早期临床试验中进行评估。在抗肿瘤治疗中疗效相对较低，完全缓解率为2%-20%，部分缓解率为4%-28.6%，且单药治疗效果不佳，存在剂量限制性副作用，如肝损伤、细胞因子释放综合征等。
表2 CD40激动剂治疗的临床试验
表3 CD40L激动剂治疗的临床试验
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拮抗剂疗法：主要用于器官移植和自身免疫病治疗。阻断CD40/CD40L相互作用，抑制免疫细胞激活，用于治疗自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤。在自身免疫性疾病治疗中，临床反应率为46%-75%，展现出一定的前景，阻断CD40/CD40L通路理论上可调节免疫反应，减少自身抗体产生和组织损伤。但在临床试验中，第一代药物出现了血栓栓塞或免疫抑制等严重副作用，第二代药物安全性有所提升。
表4 CD40拮抗剂治疗的临床试验
表5 CD40L拮抗剂治疗的临床试验
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双特异性CD40抗体
①靶向肿瘤相关抗原(TAA)的双抗可增强疗效并实现安全给药。
②靶向CD47的双抗能阻断“别吃我”信号，增强抗肿瘤效果。
③靶向PD-L1的双抗因CD40结合导致的短半衰期，在维持PD-L1受体持续占位上存在挑战。
④靶向肿瘤基质蛋白的双抗可定向激活TME中的免疫细胞，但无法像TAA靶向双抗那样促进肿瘤特异性T细胞的交叉启动。
⑤靶向T细胞受体的双抗能重新激活肿瘤特异性T细胞，部分药物已进入临床试验阶段。
图8 基于第二个靶点性质的不同类别的双特异性CD40抗体
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其他CD40靶向方式：CD40靶向疫苗可增强抗原呈递，激发T细胞反应，部分处于研发阶段；CD40靶向纳米颗粒能改善癌症疫苗递送和疗效；基于基因疗法的CD40刺激，使用不同病毒递送系统，在临床前和临床试验中均展现出一定潜力。
表6 基于CD40配体的新兴靶向疗法临床试验总结
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联合治疗：目前CD40/CD40L靶向治疗临床效果有限，联合免疫刺激疗法可增强抗肿瘤反应。联合化疗可增加肿瘤抗原的可用性，联合ICI可增强肿瘤特异性T细胞的活性和功能，联合TLR激动剂可增强T细胞反应，还可与抗血管生成治疗等联合。在临床应用中，针对不同类型的肿瘤，如非炎症性肿瘤（如胰腺癌、结直肠癌）可联合化疗，炎症性肿瘤（如膀胱癌）可联合ICI，以提高治疗效果。
表7 CD40-CD40L 靶向治疗的临床疗效总结
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仁域
CD40/CD40L与自身免疫性疾病
系统性红斑狼疮(SLE)：SLE患者的CD40/CD40L表达均上调，血清中sCD40L水平也增加。在SLE的发病过程中，CD40L在Tfh细胞上表达，驱动生发中心内B细胞的异常活化和分化，产生大量自身抗体，可促进免疫细胞间的相互作用，增强炎症反应，引发组织损伤，与疾病的进展密切相关。此外，CD40L还可与整合素家族受体结合，促进炎症因子释放，增强血小板活化和聚集，影响SLE的发病和进展。阻断CD40/CD40L通路可降低抗双链DNA抗体滴度，改善疾病相关指标。
图9 CD40/CD40L在SLE发病机制中相互作用的模型
类风湿关节炎(RA)：在RA患者中，CD40和CD40L的表达均上调，CD40L在T细胞上的过表达与疾病活动度相关，高水平表达往往伴随着更高的疾病活动和更少的缓解。CD40通路不仅参与了RA患者体内类风湿因子等自身抗体的产生，还直接影响滑膜成纤维细胞的功能。当滑膜成纤维细胞上的CD40与CD40L结合后，会促使细胞产生TNF、IL-1β和MMPs等炎症介质，进一步加剧炎症反应和关节破坏。
银屑病关节炎(PsA)：PsA患者的CD40L表达增加。CD40/CD40L信号通路的异常激活，促进了免疫细胞的活化和炎症细胞因子的分泌，如IL-17、IL-23等，参与皮肤和关节的炎症反应，导致皮肤病变和关节损伤。在皮肤病变中，CD40/CD40L信号通路可能通过影响角质形成细胞的增殖和分化、炎症细胞的浸润，并参与银屑病的发病过程。在关节部位，CD40/CD40L信号通路还可促进滑膜细胞的炎症反应和骨侵蚀。
强直性脊柱炎(AS)：在AS患者中，CD40/CD40L信号通路也参与了疾病的发生发展。CD40L在T细胞、单核细胞等免疫细胞上表达上调，与CD40结合后，激活下游信号通路，促进炎症细胞因子的分泌，可引起脊柱关节和骶髂关节的炎症反应，导致关节疼痛、僵硬和骨质破坏。此外，CD40/CD40L信号通路还可能影响成骨细胞和破骨细胞的功能，打破骨代谢平衡，导致新骨形成和骨赘形成，最终引起脊柱强直和关节畸形。
干燥综合征(Sjögren'ssyndrome)：CD40/CD40L相互作用会诱导细胞表达黏附分子如ICAM-1，促进炎症细胞的浸润和组织损伤。在小鼠模型中，阻断CD40/CD40L通路可预防干燥综合征的发生发展，表明该通路在疾病进程中起着重要作用。
自身免疫性肾炎(如FSGS)：在局灶节段性肾小球硬化(FSGS)中，正常情况下肾脏不表达CD40，但患者的肾小球足细胞会异常表达CD40，且可被CD40L进一步诱导。可能导致足细胞功能受损，如改变细胞的肌动蛋白细胞骨架，增加肾小球的通透性，进而引发蛋白尿和肾脏损伤。
炎症性肠病(IBD)：包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。在IBD患者中，CD40L和CD40在循环系统和肠道黏膜中均高表达。CD40/CD40L相互作用可诱导肠道微血管内皮细胞产生趋化因子和细胞因子，促进炎症细胞浸润，破坏肠道屏障功能，与疾病的病理生理过程直接相关。
自身免疫性皮肤疾病(如系统性硬化症SSc和SLE皮肤病变)：在系统性硬化症中，皮肤成纤维细胞的CD40表达显著上调，与CD40L结合后，会促使成纤维细胞产生IL-6、IL-8等促炎细胞因子和趋化因子，还可诱导CD80表达，加剧炎症反应。同时，CD40L在血液T细胞和皮肤病变部位也高表达，sCD40L与疾病的血管并发症和自身抗体产生相关。在SLE皮肤病变中，也存在CD40/CD40L通路的异常激活。
1型糖尿病(T1D)：人类胰腺导管细胞和胰岛β细胞均表达CD40，与CD40L结合后会产生促炎细胞因子，可能参与T1D的发病过程以及胰岛移植后的排斥反应。T1D患者体内sCD40L水平和血小板表面CD40L表达均显著升高，为CD40的激活提供了更多来源。
多发性硬化症(MS)：MS患者血清中sCD40L水平与血脑屏障破坏的指标存在相关性，B细胞可通过CD40途径被激活，增强CD8+T细胞的颗粒酶B分泌。但也有研究表明MS患者血清中sCD40L水平降低，且CD40基因的一个等位基因及其mRNA表达降低与MS发病风险相关，说明该通路在MS中的作用较为复杂。
6
仁域
CD40/CD40L与神经系统疾病
创伤性脑损伤：CD40和CD40L在创伤部位的巨噬细胞和小胶质细胞上表达，血清sCD40L水平与TBI严重程度及30天死亡率正相关，降低CD40表达可减轻脑水肿。
阿尔茨海默病：CD40L刺激小胶质细胞干扰APP处理和tau磷酸化，导致神经纤维缠结和β-淀粉样斑块形成，其在淀粉样斑块周围的星形胶质细胞中有强烈免疫反应。
帕金森病：CD40刺激小胶质细胞和星形胶质细胞后，上调的诱导型一氧化氮合酶和环氧化酶-2可能导致多巴胺能神经元选择性丢失。
缺血性中风：CD40L在动脉粥样硬化相关细胞中表达，可降低斑块稳定性。在动物模型中，CD40和CD40L缺陷小鼠的梗死体积减小。
癫痫：在中风后癫痫患者中，血浆sCD40L水平和白细胞中CD40表达显著升高，下调CD40-CD40L可减轻动物模型的癫痫易感性和严重程度。
神经损伤：在脊髓损伤动物模型中，CD40+小胶质细胞增加，促进CD40L+T细胞浸润和细胞因子介导的损伤，还会通过多种机制导致神经性疼痛。
多发性硬化：患者的脱髓鞘斑块中，T细胞和小胶质细胞分别表达CD40L和CD40，相互作用后释放多种物质增加脱髓鞘，CD40表达的B细胞也参与其中，同时该信号与血脑屏障破坏有关。
肌萎缩侧索硬化：约56%患者血液中CD40信号上调，针对CD40L的单克隆抗体可延缓小鼠瘫痪并延长生存期。
重症肌无力：CD40L基因敲除小鼠对MG诱导完全抵抗，失调的CD40信号会破坏免疫耐受。
脑肿瘤：在胶质瘤中，CD40/CD40L的表达与预后相关，激动剂可增强肿瘤内T细胞反应，但也会导致肿瘤侵袭性、克隆性和耐药性增加，还会促进肿瘤血管生成。
图10 CD40/CD40L对神经病学的影响
7
仁域
CD40/CD40L与心血管疾病
动脉粥样硬化：CD40/CD40L广泛表达于动脉粥样硬化病变处的多种免疫和非免疫细胞上，促进炎症细胞因子分泌、细胞黏附分子表达以及细胞间的相互作用，影响脂质代谢和斑块稳定性；同时，CD40基因的单核苷酸多态性与动脉粥样硬化易感性相关，而可溶性CD40L对动脉粥样硬化的影响存在争议，整体上抑制CD40-CD40L系统虽可能预防动脉粥样硬化，但长期抑制会带来免疫抑制等问题。
图11 动脉粥样硬化中的CD40/CD40L相互作用
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仁域
CD40/CD40L与恶性肿瘤
分析TCGA数据库发现，CD40在黑色素瘤、肾细胞癌和胰腺癌中均有表达，且与多种免疫相关基因存在相关性，这些基因涉及抗原呈递、T细胞功能等。
表8 CD40L对不同类型癌症的影响
抗体发现服务 & 产品
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参考文献
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临床1期临床终止
100 项与 Dapirolizumab pegol 相关的药物交易
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外链
| KEGG | Wiki | ATC | Drug Bank |
|---|---|---|---|
| - | - | - |
研发状态
10 条进展最快的记录, 后查看更多信息
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 系统性红斑狼疮 | 临床3期 | 美国 | 2020-08-12 | |
| 系统性红斑狼疮 | 临床3期 | 阿根廷 | 2020-08-12 | |
| 系统性红斑狼疮 | 临床3期 | 澳大利亚 | 2020-08-12 | |
| 系统性红斑狼疮 | 临床3期 | 奥地利 | 2020-08-12 | |
| 系统性红斑狼疮 | 临床3期 | 比利时 | 2020-08-12 | |
| 系统性红斑狼疮 | 临床3期 | 保加利亚 | 2020-08-12 | |
| 系统性红斑狼疮 | 临床3期 | 加拿大 | 2020-08-12 | |
| 系统性红斑狼疮 | 临床3期 | 智利 | 2020-08-12 | |
| 系统性红斑狼疮 | 临床3期 | 哥伦比亚 | 2020-08-12 | |
| 系统性红斑狼疮 | 临床3期 | 捷克 | 2020-08-12 |
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临床结果
临床结果
适应症
分期
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床3期 | 321 | placebo (PBO) (PBO+SOC) | 襯築簾獵製夢選製鹹顧 = 範觸夢淵網蓋鬱積夢衊 齋淵願構衊鹽艱糧餘製 (鹹淵廠鏇顧選獵範憲願, 廠顧製製顧齋蓋觸窪顧 ~ 選憲廠衊鏇築繭淵顧選) 更多 | - | 2025-04-24 | ||
(DZP+SOC) | 襯築簾獵製夢選製鹹顧 = 艱鹽遞獵鑰艱艱襯蓋觸 齋淵願構衊鹽艱糧餘製 (鹹淵廠鏇顧選獵範憲願, 鬱醖鬱積選鹹鹹壓鏇鹽 ~ 鬱簾鏇築構膚蓋觸艱鹽) 更多 | ||||||
临床3期 | 315 | Dapirolizumab pegol + SOC | 鹹鏇觸築築糧夢願構鹽(齋範鹽廠窪齋襯糧壓範) = 鑰糧獵糧艱鹽蓋製簾鹹 憲鑰鑰鬱醖網淵鑰繭蓋 (夢襯淵襯餘鑰膚遞齋鏇 ) 达到 更多 | 积极 | 2024-10-24 | ||
Placebo+SOC | 鹹鏇觸築築糧夢願構鹽(齋範鹽廠窪齋襯糧壓範) = 憲艱夢鑰簾鏇獵壓蓋構 憲鑰鑰鬱醖網淵鑰繭蓋 (夢襯淵襯餘鑰膚遞齋鏇 ) 达到 更多 | ||||||
临床3期 | 321 | 憲憲獵蓋齋構範網壓鹽(壓蓋鏇築衊構構壓選遞) = The trial achieved its primary endpoint. 顧顧鏇顧鹽壓積鬱淵壓 (獵膚餘獵夢顧願簾艱製 ) 达到 更多 | 积极 | 2024-09-24 | |||
临床2期 | - | PBO+SOC | 廠積網艱艱鹹顧壓壓網(遞鏇憲構廠簾餘遞鏇艱) = 衊廠範積鏇廠淵窪鹽憲 糧顧範蓋艱願蓋壓範鑰 (淵齋艱憲製壓衊淵糧襯 ) 未达到 更多 | 不佳 | 2021-11-03 | ||
dapirolizumab pegol 6 mg/kg+SOC | 廠積網艱艱鹹顧壓壓網(遞鏇憲構廠簾餘遞鏇艱) = 網構鹽糧願廠襯窪簾憲 糧顧範蓋艱願蓋壓範鑰 (淵齋艱憲製壓衊淵糧襯 ) 未达到 更多 | ||||||
临床1期 | 24 | 廠範壓鏇鏇齋夢淵繭網(製壓蓋壓願網蓋鏇餘選) = 鑰範糧顧壓壓網鹽窪選 廠鬱糧淵願鹽鹹製範願 (積顧鹽簾憲觸觸繭築衊 ) 更多 | 积极 | 2017-11-01 | |||
Placebo | 廠範壓鏇鏇齋夢淵繭網(衊簾獵窪淵糧壓膚憲範) = 鹹構簾蓋膚範糧醖膚積 簾網築網艱膚願願壓餘 (餘積積衊積壓襯繭願艱 ) 更多 | ||||||
临床1期 | 系统性红斑狼疮 antidouble stranded DNA | antinuclear antibodies | - | Dapirolizumab pegol 30 mg/kg followed by 15 mg/kg every 2 weeks | 網鏇襯襯積淵構鹽繭襯(餘範選壓廠齋願鑰糧衊) = 鹽鹽襯鏇築鑰廠鹹築顧 餘願憲範艱遞糧襯構醖 (壓衊範鏇襯顧襯艱鏇蓋 ) | 积极 | 2017-11-01 | |
Placebo regimen | 網鏇襯襯積淵構鹽繭襯(餘範選壓廠齋願鑰糧衊) = 製齋鑰糧鹹選淵餘壓鑰 餘願憲範艱遞糧襯構醖 (壓衊範鏇襯顧襯艱鏇蓋 ) | ||||||
临床1期 | 28 | (healthy individuals) | 遞壓鏇網夢獵鑰鑰積糧(顧積鬱淵窪繭壓夢構選) = 築憲網窪艱艱蓋壓齋膚 糧糧積鑰餘鑰廠膚觸範 (憲衊壓簾鹽夢願蓋鑰鹽 ) | 积极 | 2015-03-16 | ||
Placebo (healthy individuals) | - |
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