EAAT2

*仅供医学专业人士阅读参考在我们的大脑中，不同类型的脑细胞协同工作，脑细胞主要可分为两大类：神经元和神经胶质细胞，最常见的神经胶质细胞当属星形胶质细胞，它们为神经元提供能量，也是血脑屏障的组成部分，还具有调节突触和支持免疫细胞的能力。有一小部分星形胶质细胞聚居在成年大脑的特殊区域，能够产生神经元和神经胶质细胞，它们就是神经干细胞，神经干细胞和普通星形胶质细胞的基因表达几乎没有差异，但它们的功能却如此不同，这种差异是如何产生的？此前，科学家们对此完全不清楚。然而最近，德国癌症研究中心（DKFZ）和德国海德堡大学的研究团队揭示了这个问题的答案，将最新研究成果发表在顶级期刊《自然》上[1]。他们发现，关键在于表观遗传学的差异，神经干细胞相比星形胶质细胞具有特殊的DNA甲基化模式，干细胞功能是由星形胶质细胞基因的甲基化和后来表达的干细胞基因的去甲基化介导的。他们还发现，大脑缺血会触发星形胶质细胞向神经干细胞的重编程，由DNA甲基转移酶3α（DNMT3A）介导。这为成体神经元再生研究提供了新的希望。在很长的一段时间里，学界都认为哺乳动物成年后，大脑就不会产生新的神经元了，但是后来的研究揭示，新神经元还是可以产生的，只是存在于特定的脑区中，包括齿状回和脑室-脑室下区（vSVZ）。小鼠vSVZ中的神经干细胞在激活后成为转运扩增祖细胞，经历多轮分裂并产生神经母细胞，随后迁移到嗅球，分化为神经元，整合入神经回路，也会有一小部分分化为神经胶质细胞。神经干细胞可以处于静息或激活状态，静息神经干细胞中与星形胶质细胞表型相关的基因，包括参与脂质代谢和糖酵解的基因的表达在过渡到激活状态期间逐渐下降。因此，研究人员使用单细胞核小体、甲基化组和转录组测序（scNMT-seq）同时对成年小鼠的神经干细胞的转录组、染色质可及性和DNA甲基化进行了表征。他们发现，静息与激活的神经干细胞的甲基化特征明显分离，静息状态与其他不同脑区的星形胶质细胞非常相似，但由于表达干细胞标志物TLX和TROY，可以与其他星形胶质细胞区分开来，研究人员将它们称为vSVZ星形胶质细胞。静息与激活的神经干细胞的转录组、DNA甲基化和染色质可及性通过拟合不同时间点的甲基化水平，研究人员揭示了从vSVZ星形胶质细胞到激活的神经干细胞这一转变中的甲基化和去甲基化变化，转变时，星形胶质细胞相关标志物的甲基化急剧增加。在转运扩增祖细胞阶段晚期，研究人员观察到一批主要在神经母细胞中表达的基因的去甲基化，表明这一阶段去甲基化为神经母细胞基因的后期表达提供了铺垫。vSVZ星形胶质细胞和激活的神经干细胞之间的差异化甲基化区域中，vSVZ星形胶质细胞的低甲基化出现在参与氨基酸（Slc1a2和Glul）、离子（Slc41a2）和胆固醇（Lcat）等物质转运和代谢的基因附近，激活的神经干细胞的低甲基化出现在细胞分化（Ascl1和Dlx1）和DNA结合（Nkx2-2和Pax8）调节因子附近，像Slc1a2等一些基因的甲基化水平在激活的神经干细胞中则显著升高。vSVZ星形胶质细胞和激活的神经干细胞之间的差异化甲基化基因和途径先前的研究发现，脑缺血性损伤可以增加神经母细胞的产生，以及vSVZ中的星形胶质细胞在被缺血性损伤激活后会以干扰素依赖性的方式离开静息状态，这种变化是否与甲基化重塑有关？研究人员选择了2月龄的小鼠，让它们经历了22分钟的短暂性整体脑缺血，导致了纹状体中的中等多棘神经元和白质的损伤，但没有对vSVZ造成影响。相比未处理的小鼠，缺血2天后，小鼠的vSVZ和纹状体中，神经球形成都有所增加，这是由于大多数vSVZ星形胶质细胞转化为了激活的神经干细胞，它们表现出与前述激活的神经干细胞相一致的甲基化特征，这表明脑缺血小鼠的神经发生随神经干细胞的甲基化变化增加。21天后，这种变化消失。vSVZ中，缺血后2天（2dpi）小鼠激活的神经干细胞占比显著增加，21天后变化消失第21天时检测的差异化甲基化区域与编码DNA甲基转移酶3α（DNMT3A）的Dnmt3a基因重叠，DNMT3A负责DNA的从头甲基化，研究人员发现，在Dnmt3a缺失的小鼠中，脑缺血几乎无法增加神经发生，表明DNMT3A是这一过程的重要介导因素。综上，这项研究揭示了成年的大脑中，具有干细胞特征的星形胶质细胞与激活的神经干细胞尽管转录组相近，但甲基化组差异明显，通过脑缺血等方式调控甲基化的变化，可以将它们重编程为激活的神经干细胞，促进神经发生，为通过再生医学治疗神经疾病提供了新的可能。参考文献：[1] Kremer L P M, Cerrizuela S, El-Sammak H, et al. DNA methylation controls stemness of astrocytes in health and ischaemia[J]. Nature, 2024: 1-9.本文作者丨应雨妍

2023年似乎是“减肥星人”的狂欢之年，诺和诺德的司美格鲁肽口服片剂连续传来积极消息、礼来的加强版GLP-1替尔泊肽成功获批减肥适应症、多款GLP-1竞品纷纷揭露减肥数据……一时之间，GLP-1赛道已是红海态势。创新药研发的热闹不止于此，有不少其他领域的药物仍在奋力突破，有不少疾病治疗的空白将在2024年被填充。医药魔方依据clinicaltrials.gov网站筛选出656项2024年将要/预计完成的注册性III期临床试验，并筛选出8项最值得期待的研究，供大家参考。注：1.仅统计企业方发起的注册性III期临床试验；2.预计完成时间以clinicaltrials.gov网站登记的时间为依据；3.筛选依据主要为：①治疗突破性；②机制创新性；头对头研究的重要程度；4.序号与重要程度无关。NO.1 “万能”GLP-1的适应症拓展GLP-1是2023年当之无愧的“网红”，不仅司美格鲁肽和替尔泊肽出尽风头，而且其它后来者也激起了不小的水花。说起来，减肥只是GLP-1在降糖之外的其中之一“遗珠”优点，早已有诸多研究证明了其“无所不能”的应用潜力。阿尔兹海默病、阻塞性睡眠呼吸暂停、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等皆有可能成为GLP-1的下一个破圈点。今年，司美格鲁肽先后在糖尿病肾病和心血管风险上告捷，进一步为以司美格鲁肽为代表的GLP-1类药物拓宽了应用边界。明年，替尔泊肽治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的III期SURMOUNT-OSA研究也将揭晓结果，GLP-1药物所带来的“溢出效应”将被进一步验证。SURMOUNT-OSA研究（来源：TrialCube数据库）NO.2 首个DPP-1抑制剂有望问世二肽基肽酶（DPP）是一类肽切割酶，可以从多肽的N-末端切割X-脯氨酸二肽。其底物为含脯氨酸的肽，包括生长因子、趋化因子、神经肽和血管活性肽，参与免疫调节、信号传导和凋亡过程。DPP家族包括9位成员，其中DPP-1、DPP-3、DPP-4、DPP-8、DPP-9正在/已被探索其治疗潜力。科学界对DPP-1和DPP-4的研究较为深入，前者具备抗炎能力，后者主要用于开发降糖药物。目前，全球仅3款临床在研DPP-1抑制剂，其中brensocatib是唯一一款处于III期阶段的产品。brensocatib的首发适应症为支气管扩张，该疾病与中性粒细胞过度活跃导致的炎症反应相关。中性粒细胞被激活后会分泌丝氨酸蛋白酶，而这种酶是参与多种炎症反应的关键蛋白，DPP-1便是其开关。因此，DPP-1抑制剂具备治疗支气管扩张的潜力。在II期WILLOW研究中，支气管扩张患者接受brensocatib治疗后，首次出现症状加重的时间显著延后（134 vs. 67天，P=0.03），症状恶化风险也降低了42%（HR=0.58）。为进一步验证brensocatib的有效性和安全性，Insmed启动了III期ASPEN研究，该研究将于2024年3月完成。支气管扩张的治疗手段仍停留在老药上，例如一些抗生素和组胺受体拮抗剂，若brensocatib能够顺利完成III期研究，该疾病的治疗方法也能得到革新。NO.3 艾伯维打造修美乐的继任者乌帕替尼2022年，蝉联多年“药王”的修美乐（Humira，阿达木单抗）年销售额到达顶峰（见：2022年全球药品销售额TOP100）。自今年1月份以来，多款阿达木单抗生物类似药终于得以进入美国市场，结束了修美乐长达20年的“统治”，而修美乐的销售额也因此大幅下跌（前三季度收入111亿美元，同比下降29.1%）。乌帕替尼（Rinvoq/瑞福）是艾伯维为应对王牌产品专利到期带来的冲击而培养的接班者之一，正在逐步渗透修美乐建立的自免宇宙。目前，乌帕替尼已覆盖类风湿性关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、非放射学中轴型脊柱关节炎和克罗恩病7项适应症，其中特应性皮炎是修美乐未涉足的领域。特应性皮炎的“统治者”非度普利尤单抗（Dupixent/达必妥）莫属，仅这一项适应症即可为赛诺菲带来几十亿美元的收入。从乌帕替尼的适应症布局来看，艾伯维尚无开发斑块状银屑病这一庞大市场的打算，那么从度普利尤单抗手中抢占更多的特应性皮炎市场份额便成了乌帕替尼走向自免“王牌”产品的一步必走棋。特应性皮炎领域畅销药物TOP5注：*获批时间特指特应性皮炎这一适应症。由此出发，艾伯维于去年11月启动了III期Level Up研究，旨在对比乌帕替尼与度普利尤单抗治疗特应性皮炎的有效性和安全性，该研究预计将于2024年8月完成。届时可关注一下，乌帕替尼迈出的这关键一步，能否助推其年销售额大幅拉升。Level Up研究（来源：TrialCube数据库）NO.4 BTK抑制剂在自免领域的第二次突破BTK早已成为内卷赛道之一，全球已有6款BTK抑制剂获批上市，另有6款处于III期研究阶段。与EGFR抑制剂赛道类似，BTK抑制剂后来者的竞争空间来源于对不同获得性耐药突变的适应，二代BTK抑制剂Pirtobrutinib（匹妥布替尼）的上市便是一个代表性例子。适应症差异化是BTK抑制剂后来者开辟的另一条突围道路，赛诺菲、诺华和罗氏3家的BTK抑制剂产品均是其中的代表。Remibrutinib（诺华）是首款在自免领域大获成功的BTK抑制剂，明年便会申报慢性自发性荨麻疹适应症，有望成为第一款“破圈”的BTK靶向药物。赛诺菲旗下的Tolebrutinib则瞄准了另一自免市场——多发性硬化症（MS）。2020年，赛诺菲在获得II期研究的积极结果后便迅速启动了多项Tolebrutinib治疗MS的III期临床，其中包括两项头对头临床（GEMINI 1和GEMINI 2）。GEMINI 1/2研究旨在评估Tolebrutinib和特立氟胺治疗复发性MS的有效性和安全性，预计将于2024年4月完成。GEMINI 1研究（来源：TrialCube数据库）GEMINI 2研究（来源：TrialCube数据库）MS是BTK抑制剂从肿瘤领域过渡至自免领域的关键第二站，Tolebrutinib的成败与否也牵连着众多同赛道玩家的心，毕竟前不久默克的BTK抑制剂evobrutinib已因疗效未超越特立氟胺黯然退出MS战场（见：默克BTK抑制剂III期研究失败）。NO.5 首个口服Aβ靶向药物有望问世今年，仑卡奈单抗（lecanemab）的上市冲刷了阿杜卡尼单抗带来的Aβ靶点质疑声，也为Aβ赛道后继者拉升了信心（见：20年来首款！卫材/渤健阿尔茨海默病新药Lecanemab获FDA完全批准）。毋庸置疑，Aβ是延缓阿尔兹海默病（AD）进展的有效靶点。仑卡奈单抗即使已具备不错的疗效，但仍然存在改善空间——提高注射依从性，这也是卫材已着手开发仑卡奈单抗皮下制注射剂的原因（见：淀粉样蛋白清除率更高！卫材拟明年递交lecanemab皮下制剂上市申请）。不过，患者对注射剂的依从性毕竟不如口服制剂，因而开发口服Aβ靶向药物也是争夺AD蓝海市场的一个潜力方向。Valiltramiprosate是目前唯一一款III期在研口服Aβ靶向药物。II期研究结果显示，早期AD患者接受Valiltramiprosate治疗104周后，血浆磷酸化tau蛋白（p-tau，Aβ聚集的生物标志物）水平相比基线显著降低了31%（P=0.015）。Valiltramiprosate治疗早期AD的验证性III期APOLLOE4研究将于2024年4月完成。该研究若能获得积极结果，AD治疗领域也将迎来新一次突破性进展。NO.6 强迫症的“春天”强迫症是一种精神障碍疾病，多表现为个体有意识地进行重复性动作（如频繁洗手或检查）以及一些强迫性心理行为（如反复祈祷、数数或思考）。多数强迫症患者执着于内心严格的规则，例如会通过打开和关闭十几次电灯来检查开关是否已关闭。目前强迫症的治疗手段有药物治疗、心理治疗以及手术治疗等，但这些方式的治疗效果有限且存在一定副作用。有统计显示，强迫症治疗有效率约40%-60%，但实现临床治愈的比例只有20%。已上市的强迫症治疗药物均为5-羟色胺转运体（SERT）抑制剂，包括帕罗西汀、氟伏沙明、氟西汀、氯米帕明和舍曲林，该领域已多年无突破。Trigriluzole是一款第三代兴奋性氨基酸转运蛋白2（EAAT2）调节剂，可调节谷氨酸（人体主要的兴奋性神经递质）水平。该分子通过上调神经胶质细胞中EAAT的表达并增强其功能来增加神经元突触对谷氨酸的摄取，从而降低神经元突触中的谷氨酸水平。此前，Trigriluzole已完成一项强迫症II期研究，但结果不佳。102例患者接受200mg Trigriluzole治疗12周后，Yale-Brown强迫症量表（Y-BOCS）评分改善情况与安慰剂组无显著性差异（-5.9 vs. -4.9分，P=0.220）。不过，Trigriluzole对重度强迫症患者倒是有不错的治疗效果（-7.0 vs. -4.6分，P=0.084）。III期BHV4157-302研究是Biohaven为Trigriluzole挽尊所做的一次努力。该研究将于2024年6月完成。作为目前唯一一款处于III期阶段的强迫症创新药物，Trigriluzole的III期研究结果将关系着这类疾病的治疗范式。NO.7 系统性红斑狼疮有望迎来创新机制产品前段时间，一位著名女演员的离世让系统性红斑狼疮（SLE）这种自免疾病冲上了热搜。目前，除了糖皮质激素以外，泰它西普（荣昌生物）、贝利尤单抗（GSK）和anifrolumab（阿斯利康）是仅有的3款可治疗SLE的创新药物。SLE非激素类药物销售额Dapirolizumab pegol是渤健、优时比（UCB）和Nektar三家公司合力开发的一款CD40L单抗，也是SLE领域研发进展最快的CD40L靶向药物。不过，Dapirolizumab pegol（6/24/45mg/kg）的SLE II期研究结果不佳，虽能改善患者的临床和免疫学结局，但并未能显著提高患者的基于BILAG（英国狼疮评定组指数）的复合狼疮评估（BICLA）应答率。目前，Dapirolizumab pegol治疗SLE的III期PHOENYCS GO研究正在进行中，预计明年下半年将有结果披露。这项研究的结果可能会决定这款产品的命运。NO.8 替尔泊肽与司美格鲁肽的减重之战在替尔泊肽问世之前，司美格鲁肽一直稳居GLP-1赛道“老大”，没有一家公司敢贸然将其产品推上PK司美格鲁肽的擂台。2019年礼来敢为人先，在2型糖尿病患者中验证了替尔泊肽与司美格鲁肽（Ozempic）作为附加疗法时的降糖效果孰优孰劣。礼来的底气一方面来源于替尔泊肽在双靶点上的潜在优势，另一方面来源于替尔泊肽在早期研究中所展现的优异疗效。后来，替尔泊肽确实成功打败了司美格鲁肽，并因此收获了一波关注度。今年4月，在完成多项减肥III期研究后，礼来也乘胜追击启动了替尔泊肽对比司美格鲁肽的减肥头对头III期临床（SURMOUNT-5）。该临床预计将在明年11月完成。于GLP-1赛道而言，这两大明星产品之间的对决之战自然是看点十足。SURMOUNT-5研究（来源：TrialCube数据库）Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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基于医药魔方NextPharma数据库及公开信息，2023年7-9月的《临床研究月报》共筛选出22项值得关注的未达主要终点的临床研究，以供参考。7月TOP81.Magrolimab治疗骨髓增生异常综合征III期研究2023年7月21日，吉利德宣布，CD47单抗magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险骨髓增生异常综合征（MDS）的III期ENHANCE研究因计划分析结果无效而终止。该研究中的安全性数据与已知的magrolimab概况以及该患者群体中典型的不良事件相符。吉利德建议MDS患者停止使用magrolimab治疗。Magrolimab是一款潜在的first-in-class抗CD47免疫疗法，旨在通过阻断CD47与信号调节蛋白（SIRPα）之间的抑制性相互作用来增强巨噬细胞和其它吞噬细胞识别和消灭外来细胞和恶性细胞的能力，从而达到阻断癌细胞发出“别吃我”信号的目的。Magrolimab原研公司为Forty Seven，2019年7月吉利德以49亿美元的总金额收购了Forty Seven从而将magrolimab收入麾下。Magrolimab研发计划（来源：吉利德官网）ENHANCE是吉利德针对magrolimab开展的首个III期研究，旨在评估magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）患者的疗效与安全性。这项研究共招募了520例患者，随机接受magrolimab联合阿扎胞苷或阿扎胞苷单药治疗。主要终点是完全缓解率（CR）和总生存期（PFS）。吉利德开发magrolimab之路并不平坦。2022年1月，由于研究人员报告的可疑意外严重不良反应（SUSARs）在各研究组间存在明显的不平衡，FDA部分暂停了magrolimab+阿扎胞苷的联合研究。同年4月，FDA在回顾了每个试验的综合安全性数据后，解除了magrolimab+阿扎胞苷的联合研究的部分临床暂停。Magrolimab虽然迈过了安全性门槛，却在III期ENHANCE研究中被证明疗效不足。2.Mobocertinib治疗NSCLC III期研究2023年7月27日，武田在2023财年Q1季度财报中披露，EGFR Exon20抑制剂Exkivity (莫博赛替尼，Mobocertinib) 一线治疗EGFR Exon20插入突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期EXCLAIM-2研究因无效而被终止。2021年9月15日，mobocertinib基于一项小规模的I/II期临床试验（NCT0271611）的数据获得了FDA加速批准，适应症为治疗携带EGFR外显子20（Exon20）插入突变并且接受铂类药物化疗期间或之后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。EXCLAIM-2是一项国际多中心、开放标签、随机对照的III期研究，主要研究终点BRIC评估的无进展生存期（PFS）。不过，EGFR Exon20插入突变NSCLC治疗领域也在近期传来了积极消息。7月17日，强生旗下杨森宣布EGFR/c-Met双抗Rybrevant（Amivantamab-vmjw）一线治疗EGFR Exon20插入突变NSCLC的III期PAPILLON研究取得积极结果。与单纯化疗相比，接受Rybrevant+化疗治疗患者的PFS具有统计学和临床意义上的改善。3.UpRi治疗卵巢癌I/II期研究2023年7月27日，Mersana Therapeutics宣布其首发ADC项目NaPi2b靶向Upifitamab rilsodotin（UpRi）治疗铂类化疗耐药卵巢癌的关键I/II期UPLIFT研究未达到主要终点。UpRi是一款潜在first-in-class靶向钠依赖性磷酸盐转运蛋白（NaPi2b）的ADC药物。UpRi是基于Mersana的Dolaflexin技术平台构建，载荷为MMAF，DAR值为10左右。UPLIFT是一项单臂研究，共招募了268例既往接受过1至4种治疗方案的铂类耐药卵巢癌患者，其中141人被确诊为NaPi2b阳性（定义是肿瘤比例评分（TPS）≥75%）。所有患者既往接受过的系统治疗中位数为3线，其中31%的患者曾接受过4线治疗。该研究的主要终点是NaPi2b阳性人群中研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括研究者评估的所有患者的ORR、缓解持续时间（DoR）以及安全性和耐受性。结果显示，NaPi2b阳性人群中ORR为15.6%，研究未达主要终点。值得注意的是，UPLIFT研究并非是UpRi首次失利。今年6月，因出现5例患者死亡事件，FDA就暂停了UpRi两项卵巢癌临床研究UP-NEXT和UPGRADE-A的新患者招募。4.KSI-301治疗视网膜血管疾病III期研究2023年7月24日，Kodiak Sciences宣布了在研抗体偶联生物聚合物（antibody biopolymer conjugate，ABC）tarcocimab tedromer（KSI-301）用于治疗视网膜血管疾病的3项III期研究的顶线结果。然而，2项研究结果表明接受KSI-301治疗的患者白内障发病率增加，Kodiak决定终止该药物的临床开发计划。KSI-301是基于ABC平台开发的一款超长效抗VEGF药物，旨在延长药物在眼部组织的作用时间，从而改善视网膜血管疾病患者的预后，并为糖尿病眼病患者提供早期治疗和预防视力丧失的方案。ABC平台作用机制（来源：Kodiak官网）本次公布的是III期DAYLIGHT研究、GLEAM研究和GLIMMER研究的顶线结果。DAYLIGHT是一项随机、双盲、阳性对照的III期研究，旨在评估高频次KSI-301给药对比阿柏西普在既往未接受过治疗的湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）患者中的疗效与安全性。DAYLIGHT研究达到了主要终点，在3个月治疗后，与阿柏西普治疗相比，接受KSI-301治疗患者的最佳矫正视力（BCVA）评分改善更明显。此外，KSI-301的安全性及耐受性良好，同时眼内炎症发生率较低。GLEAM和GLIMMER研究是2项设计相同、随机、双盲、阳性对照的III期研究，旨在评估KSI-301对比阿柏西普在既往未接受过治疗的糖尿病性黄斑水肿（DME）患者中的疗效与安全性。结果显示，这2项研究没有达到主要终点，即与接受阿柏西普治疗相比，接受KSI-301治疗的患者没有表现出明显的视力改善。然而，随着时间的推移，研究人员在GLEAM和GLIMMER研究KSI-301治疗组的部分患者中观察到了白内障的发生。不过在为期一年的DAYLIGHT研究期间，接受KSI-301或阿柏西普治疗的湿性AMD患者中均未观察到白内障的发生。尽管KSI-301显示出了治疗潜力，但Kodiak还是决定终止该药物的进一步临床开发计划。Kodiak首席执行官Victor Perlroth博士表示：“目前尚不清楚是什么原因导致DME患者在接受KSI-301治疗后白内障发病率增加。但鉴于这些发现和结果，我们将停止该项目的临床开发。”5.Trigriluzole治疗脊髓小脑性共济失调III期研究2023年7月27日，Biohaven宣布，因trigriluzole用于治疗脊髓小脑性共济失调（SCA）的III期BHV4157-206研究未达主要终点，FDA拒绝受理了该药物用于治疗SCA的新药上市申请（NDA）。Trigriluzole是一款第三代兴奋性氨基酸转运蛋白2（EAAT2）调节剂，可调节人体主要的兴奋性神经递质谷氨酸水平。该分子通过增加神经胶质细胞中EAAT的表达并增强其功能来增加神经元突触对谷氨酸的摄取，从而降低神经元突触中的谷氨酸水平。BHV4157-206研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入218例成年SCA患者，旨在评估trigriluzole（200mg）的疗效和安全性。研究的主要终点为修订版共济失调功能评定量表（f-SARA）总分相比于基线的变化。结果显示，在总体SCA人群中，trigriluzole组与安慰剂组患者的f-SARA评分变化均为4.9分，无显著统计学差异。Biohaven表示，造成该结果的原因是研究期间SCA患者疾病进展的情况低于预期。Biohaven根据基因型对疗效数据进行事后分析后发现，在SCA3型患者亚组（占总人群41%），trigriluzole组患者的f-SARA评分变化显示出了治疗获益（P=0.053）。此外，在总体人群中，trigriluzole组可以行走的患者跌倒风险降低了58%（10% vs. 23%；P=0.043）。SCA是一种显性遗传性疾病，其特征是进行性共济失调，影响手、手臂和腿的协调以及平衡和言语能力。SCA通常在成年早期出现症状，并在数年内进展。疾病进展后，患者可能需要依靠轮椅行动，或者因步态不协调而易跌倒、因言语障碍而无法沟通、吞咽困难，甚至过早死亡。症状的范围和疾病进展速度取决于SCA的类型、发病年龄和其他遗传因素。目前，美国尚无SCA疗法获批上市，而全球内仅taltirelin（促甲状腺素释放激素类似物）在日本获批用于治疗SCA。6.MVA-BN RSV预防RSV III期研究2023年7月22日，Bavarian Nordic宣布其呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗产品MVA-BN RSV在III期VANIR研究中未能显著降低下呼吸道疾病（LRTD）的发生率。基于上述结果，Bavarian决定终止该产品的开发计划。MVA-BN RSV是一款以MVA-BN为载体的RSV疫苗，同时编码RSV表面蛋白G蛋白及F蛋白和内部蛋白N蛋白及M2蛋白，旨在刺激广泛的免疫应答。VANIR研究是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入超过20000例60岁及以上的受试者。最终研究结果显示，MVA-BN RSV预防至少2种LRTD症状发生的效力为59%，显著优于安慰剂组。然而，该疫苗预防至少2种LRTD症状发生的效力仅有42.9%，与安慰剂组的数据无显著性差异。值得一提的是，今年3月，强生的病毒载体RSV疫苗JNJ-64400141亦被终止开发。强生给出的解释是“对投资组合进行审查以确定产品开发优先级以及对RSV疫苗的前景评估后，决定终止RSV成人疫苗项目”。7.VIR-2482预防甲型流感II期研究2023年7月20日，Vir Biotechnology宣布甲型流感中和抗体VIR-2482用于预防症状性甲型流感的II期PENINSULA研究未达到主要或次要疗效终点。VIR-2482是一种用于预防甲型流感的广谱中和抗体，能够覆盖自1918年西班牙大流感以来所有甲型流感主要病毒株。VIR-2482通过抗体改造延长了半衰期，一剂即可覆盖5~6个月流感季。PENINSULA研究（NCT05567783）是首个评估单抗预防甲流作用的II期门诊试验。在接受最高剂量（1200mg）VIR-2482治疗的受试者中，观察到方案定义的甲型流感样疾病下降了约16%，但无统计学意义。根据CDC流感样疾病标准定义，接受最高剂量治疗的受试者症状性甲流病症减少了约57%，这是两个次要终点之一。安全性方面VIR-2482的耐受性总体良好，未发现任何安全信号。8.Zynlonta治疗DLBCL II期研究2023年7月11日，ADC Therapeutics自愿暂停了CD19靶向ADC Zynlonta（Loncastuximab tesirine）联合利妥昔单抗用于治疗先前未经治疗、身体健康状况不佳或虚弱的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的II期LOTIS-9研究的患者入组，原因是该研究出现了12例严重安全事件。ADC Therapeutics近期对参与LOTIS-9研究的40名患者的汇总数据进行了审查，发现该研究可能出现过多的呼吸相关事件。该公司在咨询了数据监测委员会（DMC）后主动暂停了临床试验。这些与呼吸相关的TEAE（治疗期间出现的不良事件）包括7例5级致命事件和5例3级或4级事件。根据研究者的评估，12个事件中的11个（包括7个5级致命事件中的6个）被单独评估为不太可能或与研究药物无关。5个3级或4级事件中有4个已经解决，患者已经完成了每个方案的治疗。这些事件的原因仍在进一步调查中。8月TOP81. Axl-Fc融合蛋白治疗卵巢癌的III期研究2023年8月2日，Aravive宣布，Axl-Fc融合蛋白Batiraxcept治疗铂类耐药卵巢癌的III期AXLerate-OC研究未达到无进展生存期（PFS）的主要终点。公司表示将继续评估完整的数据集，并确定Batiraxcept的下一步开发计划。AXLerate-OC研究招募了366例患者，并根据患者既往是否接受过贝伐珠单抗治疗进行了随机分层；50%的患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。统计分析计划要求采用分层方法，首先评估贝伐珠单抗初治人群的 PFS，然后评估整个患者队列的 PFS。在贝伐珠单抗初治人群（n=179）中，Batiraxcept联合紫杉醇治疗组的中位PFS为5.4个月，而紫杉醇组为5.4个月。在总体人群中，Batiraxcept联合紫杉醇治疗组的中位PFS为5.1个月，而紫杉醇组为5.5个月。这些差异均无统计学意义。2. PYY 1875治疗肥胖的II期研究2023年8月10日，诺和诺德在半年报中表示，在2023年5月完成PYY 1875治疗肥胖的II期概念研究后，公司决定终止该款药物的进一步开发。这项为期42周的试验旨在比较不同剂量的PYY 1875联合2.4mg司美格鲁肽在75例肥胖患者中的有效性与安全性。此外，在完成司美格鲁肽和一款SGLT-2抑制剂组成的每日一次口服固定剂量复方的I期研究后，诺和诺德也终止了这一疗法的开发。3. CD47抑制剂Evorpacept的两项研究2023年8月10日，ALX Oncology公布了2023年第二季度业绩并披露了最新临床研发项目。该公司表示，其将终止CD47抑制剂（SIRPα融合蛋白）Evorpacept（ALX-148）两项临床研究，即联合阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的ASPEN-02研究与联合阿扎胞苷+维奈克拉治疗急性髓系白血病（AML）的ASPEN-05研究。Evorpacept是一款靶向CD47的SIRPα融合蛋白，它包含两个与人免疫球蛋白非活性Fc结构域相连接的SIRPα高亲和力CD47结合域，同时它的Fc结构域已经过改造，对Fcγ受体无活性，可极大降低CD47抑制剂对血液的毒性。ALX Oncology已针对evorpacept开展了多项治疗实体瘤和淋巴瘤患者的I/II期研究。ASPEN-02是一项评估evorpacept联合阿扎胞苷治疗MDS患者疗效与安全性的I/II期研究。ALX Oncology表示，虽然耐受性良好，但evorpacept联用阿扎胞苷并未显著优于阿扎胞苷单药的治疗效果。此外，基于ASPEN-02的初步结果结合分析MDS和AML疾病之间的病理学联系，公司还将终止evorpacept联合阿扎胞苷+维奈克拉治疗AML的ASPEN-05项目。基于以上决定，ALX Oncology将重新分配公司临床开发资源，以支持正在进行的评价evorpacept与HER2抗体和PD-（L）1抑制剂联合用药的临床项目。4. 阿替利珠单抗一线治疗非鳞状NSCLC中国III期研究2023年世界肺癌大会（WCLC）官网上披露的摘要显示，罗氏在中国进行的III期临床试验IMpower151没有达到主要研究终点PFS。此前在IMpower150研究中，与贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇相比，阿替利珠单抗（PD- L1）和贝伐珠单抗（VEGF）联合卡铂和紫杉醇显著改善了无EGFR/ALK变异、转移性非鳞状NSCLC（nsqNSCLC）患者的PFS和OS。基于该研究，FDA于2018年12月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗一线治疗转移性nsqNSCLC。此次IMpower151研究是在IMpower150研究的基础上展开的，该研究在中国进行，旨在评估阿替利珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂+紫杉醇或培美曲塞（ABCP）与BCP相比，一线治疗转移性nsqNSCLC的有效性和安全性。未接受过化疗的转移性nsqNSCLC患者按1：1随机分组，接受阿替利珠单抗/安慰剂（1200mg）加贝伐珠单抗（15mg/kg）、卡铂（AUC 6）和紫杉醇（175mg /m2）或培美曲塞（500mg /m2）IV Q3W，持续4个周期，随后接受阿替利珠单抗/安慰剂+贝伐珠单抗和培美曲塞维持治疗，直到不可接受的毒性或缺乏临床获益。分层因素为EGFR/ALK基因型（变异和野生型，野生型比例上限为50%）和PD-L1表达（肿瘤细胞检测SP263＜50% vs ≥50%）。主要终点为研究者（INV）-PFS（ITT人群）。次要终点包括EGFR/ALK+人群的INV-PFS, PD-L1亚组的INV-PFS，独立审查机构（IRF）-PFS, OS, ORR和DOR。截至2023年2月2日，中位随访时间为14个月。305例随机分组患者（ITT人群）中，297例（97.4%）使用了培美曲塞；239人出现PFS事件。IMpower151在转移性nsqNSCLC中未达到INV-PFS的主要终点，ABCP vs BCP的中位INV-PFS为9.5个月 vs 7.1个月（分层HR, 0.84;95% CI: 0.65, 1.09;P=0.1838）。INV-PFS与IRF-PFS一致。EGFR/ALK+亚组的PFS在两组之间相似，而在野生型亚组中显示出数值差异（10.4个月 vs 7.0个月)。无PD-L1依赖性PFS差异。5. 碱性磷酸酶治疗术后急性肾损伤IIb期研究2023年8月23日，专注于开发重症监护药物的临床阶段生物技术公司 Alloksys Life Sciences公布了 RESCAP治疗心胸手术后急性肾损伤的APPIRED-III 研究中期结果。RESCAP是Alloksys公司基于碱性磷酸酶（AP）开发的专利药物。碱性磷酸酶天然存在于人体中，在先天性免疫系统中发挥着 "第一道防线 "的作用。这种药物能靶向中和循环中的炎症触发分子（ITMs），从而减轻体内的整体炎症反应。因此，RESCAP有望成为各种炎症和重症护理的潜在疗法。该IIb期试验主要评估了RESCAP在271例心胸手术患者的疗效与安全性。结果显示，与安慰剂相比，RESCAP未能降低接受心脏手术的患者急性肾损伤的发生率，未达到研究终点。不过，亚组分析可知，RESCAP相较于安慰剂使术前肾滤过率正常（CKD ≤ 2）的患者达到稳定血流或血流动力学稳定所需的时间大幅缩短了约 30%（p < 0.001）。此外，RESCAP还使这些患者术后急性肾损伤的发生概率降低了 70%（P < 0.05）。根据这些结果，Alloksys将于2023年第三季度开始对400例患者进行后续的III期试验。6. “可乐组合”一线治疗头颈部鳞状细胞癌III期研究2023年8月25日，默沙东和卫材提供了III期LEAP-010试验的最新进展，该试验旨在评估PD-1疗法帕博利珠单抗和口服多受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仑伐替尼的“可乐组合”一线治疗肿瘤表达PD-L1、复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的效果。研究的主要终点是总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。独立的数据监测委员会在为期11个月的时间内进行了两次预先计划的中期分析。在第一次分析中，与帕博利珠单抗+安慰剂相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼在PFS和ORR方面显示出统计学上显著的改善。在第二次分析中，与帕博利珠单抗+安慰剂相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼没有显示出OS的改善，默沙东和卫材评估了达到协议规定的OS统计显著性阈值的可能性，并认为达到OS终点的可能性较低，因此决定终止研究。7. 肿瘤电场治疗用于卵巢癌III期研究2023年8月28日，Novocure宣布，肿瘤电场治疗（TTFields）与紫杉醇联合用于铂类耐药性卵巢癌患者的III期ENGOT-ov50/GOG-3029/INNOVATE-3临床试验在最终分析中没有达到总体生存期（OS）的主要终点。随机接受TTFields加紫杉醇治疗患者（n=280）的中位 OS 为12.2个月，单用紫杉醇治疗患者的中位生存期为11.9个月（n=278）（HR：1.008）。与先前报道的研究一致，TTFields治疗耐受性良好，未增加全身毒性。肿瘤电场治疗是Novocure开发的一种通过抑制肿瘤细胞有丝分裂进而抑制其生长的设备。ENGOT-ov50试验入组的患者既往最多接受过5线全身治疗。一项探索性亚组分析表明，仅接受过一种先前治疗的患者有潜在的生存益处。考虑到约有20%对一线铂类药物治疗反应有限的卵巢癌患者的需求尚未得到满足，这一信号值得进一步探索。Novocure正在进行中ENGOT-ov50试验数据的全面评估，包括亚组分析。8. 首创CTGF单抗治疗杜氏肌营养不良症III期研究2023年8月29日，FibroGen宣布，pamrevlumab治疗非卧床杜氏肌营养不良症（DMD）患者的III期LELANTOS-2研究未达到主要终点，即NSAA评分从基线到第52周的变化，安慰剂校正后的平均差为-0.528分（95% CI为-2.308至1.251；P=0.5553）。以第52周时4梯爬行速度、10米步行/跑步测试、站立时间、丧失行动能力时间和10米步行/跑步测试中超过10秒的患者比例等次要终点也未达到。Pamrevlumab是FibroGen开发的一款first-in-class结缔组织生长因子（CTGF）抑制剂。CTGF是纤维化和增生性疾病中重要的生物介质，研究表明，它可调控多种信号通路，造成细胞粘附和迁移、血管生成、肌成纤维细胞激活、细胞外基质沉积和重塑，共同导致组织重塑和纤维化。Pamrevlumab可通过抑制CTGF，逆转纤维化和肿瘤的增殖。值得注意的是，FibroGen曾于6月7日宣布另一项治疗杜氏肌营养不良症的III期LELANTOS-1研究失利的消息。与基线相比，在背景疗法糖皮质激素基础上接受pamrevlumab治疗并未在第52周达到患者上肢功能2.0（PUL 2.0）评分改善的主要终点。6月26日，Pamrevlumab再遭重创，治疗特发性肺纤维化的III期ZEPHYRUS-1研究没有达到用力肺活量（FVC）主要终点，同时也与次要终点疾病进展的时间擦肩而过。基于此，FibroGen将终止该药物的另一项III期ZEPHYRUS-2研究。9月TOP61. Izokibep治疗中重度化脓性汗腺炎IIb/III期研究2023年9月11日，Acelyrin宣布IL-17融合蛋白拮抗剂Izokibep治疗中重度化脓性汗腺炎（HS）的IIb/III期研究B部分没有达到HiSCR75（脓肿和炎性结节减少至少75%）的主要终点。Izokibep为一种小分子量的IL-17A抑制剂（分子量仅为传统单抗的十分之一），其可以通过皮下注射，达到传统单抗静脉给药的吸收水平。这项随机双盲、安慰剂对照、多中心试验旨在175例中重度HS患者中评估Izokibep（160mg/QW和160mg/Q2W）相较于安慰剂的疗效与安全性。该试验采用非应答者归因（NRI）分析方法评估各种疗效终点，包括治疗16周时的主要终点HiSCR75。研究结果显示，Izokibep 160mg/QW治疗组中，39%的患者在第16周达到HiSCR75；Izokibep 160mg/Q2W治疗组中这一比例为34%，而安慰剂组为29%，没有实现统计学意义上的改善。尽管如此，Acelyrin还是认为Izokibep显示出了早期的HiSCR100应答，药代动力学暴露和HiSCR应答都支持明确的剂量效应，即每周用药160mg，没有证据表明安全性或耐受性受到限制。Acelyrin还在探索Izokibep治疗银屑病关节炎等适应症，预计2024年一季度获得银屑病关节炎IIb/III期研究的顶线数据。2. SLS-002治疗重度抑郁症II期研究2023年9月20日，Seelos Therapeutics宣布SLS-002（鼻内消旋氯胺酮）在一项治疗具有自杀倾向的重度抑郁症（MDD）患者的II期研究中未能达到主要终点。本项II期研究原计划招募220例患者，但由于该公司资金紧张，实际只入组了147例因自杀风险明显而被诊断为重度抑郁症且需要接受精神病院治疗的患者。研究结果显示，在治疗后24小时后，与安慰剂组相比，SLS-002治疗组未能达到蒙哥马利-阿斯伯格抑郁症等级量表协方差分析（MADRS ANCOVA）显著改善的主要终点（P=0.069）。Seelos表示研究结果是由于样本量有限，如果顺利入组220例患者，主要终点将具有统计学意义。与此同时，其还强调SLS-002治疗组在4小时（p<0.001）和16天（p=0.012）时的MADRS有显著改善。3. Sparsentan治疗IgA肾病III期研究2023年9月21日，Travere Therapeutics公布了双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂Filspari（sparsentan）头对头厄贝沙坦治疗IgA肾病的III期PROTECT研究的两年验证性次要终点结果。Sparsentan是一种双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂 (DEARA)，只需每日口服一次。Sparsentan可靶向阻断内皮素A受体和血管紧张素II亚型1受体通路，有利于保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生以减少蛋白尿。结果显示，sparsentan表现出了长期的肾功能保留获益。相较于厄贝沙坦，sparsentan在估算肾小球滤过率（eGFR）总斜率和慢性斜率方面具有临床意义的差异，但eGFR总斜率没有统计学意义差异，eGFR慢性斜率取得了统计学意义差异。今年2月17日，sparsentan用于治疗IgA肾病的上市许可申请已获得FDA加速批准，sparsentan也成为了该疾病领域的首个非免疫抑制疗法。Travere表示预计在2024年上半年向FDA提交补充新药申请（sNDA），以便在美国获得全面批准。4. 可乐组合治疗非小细胞肺癌两项III期研究2023年9月22日，默沙东/卫材联合公布了PD-1疗法Keytruda（帕博利珠单抗）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Lenvima（仑伐替尼）组合“可乐组合”治疗非小细胞肺癌（NSCLC）两项III期LEAP-006和LEAP-008研究的最新进展。遗憾的是，这两项研究均没有达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双主要终点。LEAP-006研究旨在评价Keytruda+仑伐替尼+化疗 vs. Keytruda+化疗（标准疗法）一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的疗效与安全性。结果显示，研究没有达到OS和PFS双主要终点。LEAP-008研究旨在评价Keytruda+仑伐替尼+化疗 vs. Keytruda+化疗（标准疗法）在PD-(L)1+化疗治疗后进展的转移性非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性。结果显示，研究没有达到OS和PFS双主要终点。安全性方面，两项研究中Keytruda+仑伐替尼的安全性与之前研究中报道的一致，没有发现新的安全性信号。这也是继今年8月“可乐组合”一线治疗肿瘤表达PD-L1、复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的III期LEAP-010研究的再次折戟。5. Magrolimab治疗急性髓性白血病III期研究2023年9月26日，吉利德发布公告，根据临床数据分析结合独立数据监测委员会给出的意见，其得出结论：与当前的标准治疗相比，CD47抗体magroliumab联合阿扎胞苷治疗TP53突变的急性髓性白血病（AML）患者不太可能显示出生存获益。基于此，吉利德停止了magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗TP53突变的AML患者的III期ENHANCE-2研究。Magrolimab是一款潜在的first-in-class抗CD47免疫疗法，旨在通过阻断CD47与信号调节蛋白（SIRPα）之间的抑制性相互作用来增强巨噬细胞和其它吞噬细胞识别和消灭外来细胞和恶性细胞的能力，从而达到阻断癌细胞发出“别吃我”信号的目的。Magrolimab研发计划（来源：吉利德官网）吉利德针对magrolimab共开展了3项三期临床，分别是：①magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）患者的ENHANCE研究；②magroliumab联合阿扎胞苷一线治疗TP53突变的AML患者的ENHANCE-2研究；③magroliumab联合Venetoclax（维奈克拉）+阿扎胞苷一线治疗不适合强化化疗（Unfit）AML患者的ENHANCE-3研究。目前，ENHANCE研究和ENHANCE-2研究均因为疗效不足而终止。推荐阅读：2023Q1 | 失败临床研究TOP282023Q2 | 失败临床研究TOP28医药魔方Pro新靶点 新技术 新疗法商务合作：13502093012媒体合作：15895423126Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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