迎战他汀类药物，信达、君实、康方…掀起 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂降脂药市场风云

2022-08-05

免疫疗法抗体生物类似药财报并购

在人口老龄化的大背景下，高脂血症、高血压等已成为常见的疾病。巨大的临床需求，既催生了市场前景广阔的「银发经济」，也激发了药企研发降脂药的活力，从传统的他汀类降脂药，转移到当下掀起研发热潮、开辟「新战场」的新型降脂药——PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂。如今，继赛诺菲、安进、诺华等跨国制药巨头实现 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂商业化后，信达生物、君实生物、恒瑞医药等国内实力药企也纷纷加入「新战场」，掀起了降脂药市场风云。他汀类药物：降脂药市场的「最强王者」所谓高脂血症，是一种血液中的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）升高的心血管疾病。值得注意的是，高脂血症是引起冠心病、糖尿病、肾衰竭等其他严重疾病的主要病因。因此，一旦患有高脂血症，就一定要进行降血脂。基于此，能够降低血浆 TC、TG 或 LDL-C 含量水平的降脂药由此诞生。目前，市场已上市多种不同机制的降脂药。例如，他汀类药物（阿托伐他汀、匹伐他汀等）、胆汁酸螯合剂（考来替泊、盐酸考来维仑等）属于降胆固醇的药物；贝特类药物（非诺贝特、吉非贝齐等）、烟酸类（烟酸肌醇酯、阿西莫司等）属于降甘油三酯的药物；PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂是通过抑制 PCSK9 的活性降低血液中的 LDL-C 水平，代表性药物有阿利西尤单抗、Inclisiran 等。虽然降脂药种类繁多，但目前降脂药市场主要由经历过三代技术更迭的他汀类药物占据主导地位。他汀类药物发展历程来源：平安证券研究所简言之，他汀类的发展史，就是一部技术迭代史。1976 年，对于中国人来说，是让人终身难忘的一年，国内发生了许多大事。而就在这一年，日本科学家远藤章在真菌桔青霉中发现了世界上第一个他汀类药物——美伐他汀，被称为「他汀之父」。两年后，美国默克公司从土曲霉素中提取到了洛伐他汀，并开始临床试验，最终于 1987 年获 FDA 批准上市，成为世界上第一个上市的他汀类药物。尽管上市后销量不佳，却极具里程碑意义。此后，辛伐他汀、普伐他汀等第一代他汀类药物陆续上市，特点在于均为天然化合物药物。1994 年，第二代他汀类药物氟伐他汀获批上市，这也是第一个人工合成的他汀类降血脂药物，结构与第一代明显不同，无需代谢转化就具有药物活性。他汀类药物的分类及特点来源：中国知网、平安证券研究所特别是，随着拥有更优异临床效果的第三代他汀类药物上市后，开启了一个属于他汀类降脂药的「王朝」，并奠定了其降脂药市场「最强王者」的地位。1997 年，辉瑞的立普妥（阿托伐他汀）获 FDA 批准上市，此后销量连年暴涨，不仅成为历史上第一个销售额超百亿美元的药物，而且在 2011 年专利到期前，曾连续 8 年销量超过百亿美元，累计销售额达到 1250 亿美元，创造历史。2003 年，瑞舒伐他汀、匹伐他汀分别在美国和日本上市，其中由于匹伐他汀对 HMG-CoA 还原酶抑制作用强，具有较好干细胞选择性，同时作用时间长，耐受性好及安全性高，被称为「超级他汀类药物」。以国内市场为例，据资料显示，2021 年重点省市公立医院终端他汀类药物及复方用药等 10 个品种占据了调血脂市场的 84.58%。其中，阿托伐他汀以占比 36.8% 排名第一，其次瑞舒伐他汀、依折麦布、普伐他汀分别占比 18.06%、17.35%、9.78%。另外，截至 2022 年 6 月 9 日，已有 56 家药企的 8 款降血脂药物，共计 71 个品牌载入中国药品目录集，其中他汀类单方药物占据了 86%。异军突起的新型降脂药，能否扛起大旗？他汀类药物的发展史，可谓生动地诠释了医药研发技术一直在迭代、创新。即便是在降脂药市场占主导地位的他汀类药物，也因存在一定的局限性，导致某些患者群体无法获益。例如，对于很多患有严重血脂异常尤其是家族性高胆固醇血症的患者来说，他汀类药物单用或联合其他药物一起并无法控制好血脂以降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。此外，由于从 2011 年开始多个重磅他汀类降脂药专利陆续到期，全球大量他汀类仿制药上市，导致全球降脂药整体市场规模下滑。最典型的莫过于「药王」阿托伐他汀，据 Insight 数据库显示，截至目前，国家药监局已经批准了 23 个阿托伐他汀仿制药，此外，另有 10 款正处于上市申请中，形成共同「合围」辉瑞原研药阿托伐他汀之势，市场竞争可谓异常激烈。 10 款申报上市的阿托伐他汀仿制药来自：Insight 数据库网页版（点击放大，可查看大图）‍基于以上这些因素，新型降脂药 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂油然而生，不仅拓展了新的热门研发方向，也开辟了降脂药研发新的战场。截至目前，据 Insight 数据库显示，全球共获批了 3 款 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂，其中包括在国外同一年上市的两款 PCSK9 单抗 PCSK9 单抗，分别为赛诺菲/再生元联合研发的 Praluent（阿利西尤单抗注射液）、安进的 Repatha（依洛尤单抗注射液），以及一款诺华于 2019 年耗费 97 亿美金通过收购 The Medicines 获得的 siRNA 基因疗法药物 Inclisiran（商品名：Leqvio，2020 年获批上市）。在国内，当前两款 PCSK9 单抗 PCSK9 单抗均已获批上市，并于 2021 年纳入医保；而诺华的 Inclisiran 尚处于 Ⅲ 期临床阶段。全球共获批 3 款 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂来自：Insight 数据库网页版（点击放大，可查看大图）这三款 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂的共同点在于，都是靶向调节 LDL 受体表达的前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9 型（PCSK9）。2003 年，科学家们首次发现 PCSK9 是第 3 个与高胆固醇血症有关的基因，并通过研究发现该基因功能获得性或丧失性突变可以导致低密度脂蛋白（LDL）水平明显升高或降低。相较于他汀类药物，PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂的优势在于，不仅能显著降低他汀类药物单药治疗 LDL-C 水平不达标或他汀类不耐受的高胆固醇血症患者的 LDL-C 水平，约可降低 40%-60% 的胆固醇，而且具有良好的安全性、减少不良反应，同时还具备降低心血管疾病风险的能力，通过抑制 NF-kB 通道，减少血栓、炎症、血管内皮细胞激活等急性冠状动脉综合征风险。他汀类、依折麦布以及 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂对比内容来源：财富证券；不过，对于 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂能否扛起降脂药市场大旗，市场人士表示存疑。首先，从适应症的范围来看，PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂主要作为他汀类的补充药物，适合使用的患者人群较少，意味着市场空间较为狭窄。其次，他汀类药物为口服形式，给药便捷、可及性强，而且消费场景不局限于公立医疗机构，还包括零售终端、线上直销等；而 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂为皮下注射（2 周/次），且需要去医院注射，这对于治疗周期较长、需终身服药的老年患者而言，频繁打针无疑大大降低了长期依从性。再者，从药物价格看，由于 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂属于生物药，生产成本高、价格较为昂贵（海外 5850 美元/年；国内 300 元/针，按一年 24 针计算，需花 7200 元），而他汀类药物普遍纳入集采后价格优势巨大，国内一年仅需花费几百元。最后，从销售情况看，虽然受益于降脂药市场需求影响，PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂产品销售多年保持稳健增长，但由于长期疗效不够突出，受价格因素影响较大。2021 年，再生元/赛诺菲的阿利西尤单抗实现营收合计 4.21 亿美元，同比增长 17%；而安进的依洛尤单抗不仅实现营收 11.17 亿美元，同比增速更高（26%），而且这几年还实现快速增长，主要原因就在于安进于 2018 年 10 月宣布将产品降价 60% 至 5850 美元/年，大大促进了市场放量。国内方面，2021 年这两款 PCSK9 单抗 PCSK9 单抗在国内重点省市公立医院终端合计实现销售额 6463 万元，同比增长 111.5%。其中依洛尤单抗实现 5448 万元销售额，占比高达 84.3%。历年抗 PCSK9 单抗 PCSK9 单抗产品销售收入（单位：亿美元）来源：AMGN、REGN 公告、国盛证券研究所信达、君实、恒瑞等掀起 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂研发风云不同于 PCSK9 单抗 PCSK9 单抗，诺华的 Inclisiran 虽然同样针对 PCSK9 靶点，但却是 siRNA 基因疗法。Inclisiran 的优势在于，能够直接阻止肝脏生产 PCSK9 蛋白，可实现长效给药（前 3 个月完成 2 次注射后，每半年打一针），比 PCSK9 单抗 PCSK9 单抗的用药频率更低，无疑大大提高了患者的用药便利性以及减轻了患者的用药负担，而且海外价格与 PCSK9 单抗 PCSK9 单抗相差无几（6500 美元/年）。据财报显示，凭借优异的临床优势，2022 年一季度 Inclisiran 全球销售额达到 1400 万美元，超过了 2021 年全年销售收入（1200 万美元），市场增长潜力巨大。由此可见，PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂的长效性和口服形式，将是未来的重点研发方向。这也吸引了国内药企争相入局。从研发管线看，据 Insight 数据库显示，目前国内药企已经布局研发 12 款国产 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂，覆盖长效制剂、口服形式。其中，信达生物的 IBI306 进度最快，已于 2022 年 6 月递交上市申请，有望拿下国产首款 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂。另外，恒瑞医药的 SHR-1209、君实生物的 JS002、康方生物的 AK102 均处于 Ⅲ 期临床，未来几年将迎来商业化收获期；天广实、信立泰、天士力、西威埃医药等药企紧随其后。12 款在研国产 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂来自：Insight 数据库网页版（点击放大，可查看大图）信达生物自研的 IBI306（Tafolecimab，托莱西单抗），适应症包括用于治疗非家族性高胆固醇血症及杂合子家族性高胆固醇血症等，是国内首个申请上市的国产 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂。根据信达披露的托莱希单抗 3 项 Ⅲ 期临床注册试验（CREDIT-1、CREDIT-2 和 CREDIT-4）的优异结果：与安慰剂相比，托莱希单抗可降低 LDL-C 水平约 57%-65%，并可长期维持疗效。托莱西单抗还可明显降低总胆固醇，非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白 B 及脂蛋白 a 水平。托莱西单抗可长间隔给药，并且安全性良好，降脂达成率高，可长间隔给药（每六周一次），整体安全性良好。IBI306 临床试验结果（部分）来自：Insight 数据库网页版（点击放大，可查看大图）君实生物自研的 JS002（昂戈瑞西单抗），适应症包括用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症等，用法用量为 150 mg/次，2 周/次或 30 mg/次，4 周/次。据介绍，在已完成的 I 期和 II 期临床研究中，昂戈瑞西单抗表现出良好的安全性和耐受性，且降脂疗效显著，可使 LDL-C 较基线降低 55-70%（与进口同类产品相当）。另外，康方生物的 AK102 用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，也可实现 6 周/次给药，依从性优势显著。口服 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂方面，西威埃医药（海特生物持股 13.64%）的 CVI-LM001 针对高胆固醇血症处于 Ⅱ 期临床。尾声总结来看，当前降脂药市场仍由他汀类药物占主导地位，而异军突起的新型降脂药 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂，正试图通过扩展更多适应症、降价、纳入医保等方式解决商业化问题。可以预见，随着信达、恒瑞、君实、康方等纷纷加入 PCSK9 抑制剂 PCSK9 抑制剂研发「新战场」，并逐步迎来商业化收获期，一场激烈的降脂药市场竞争正在打响。点击以下卡片进入 Insight 小程序查看「PCSK9」抑制剂开发进展免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击阅读原文免费试用 Insight 数据库

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